互动科普

人类基因组计划正在产生过多的信息,它将揭示人类隐秘的疾病易感性。该计划有可能改变医疗科学，而新的危险也在出现。

今年晚些时候，如果米里亚德遗传技术公司(Myriad Genetics)能够自主行事，那么成千上万的美国健康妇女将听到双重坏消息。首先，一位近亲(或许是一个姐妹)将宣告，自己患有乳腺癌。其次，这位患者的医生认为，这种特殊的癌症可能是由一种突变引起的，而患者的健康近亲带有这种突变的概率和患者本人是相同的。医生们一再对这位患者进行劝说，要她提醒她的所有女性亲属去检查有无这种突变，由于带有这种突变的妇女也可能患乳腺癌，因此人们有可能反复催促她们去做预防性双倒乳房切除术。而这些女性亲属患乳腺癌的概率究竟有多大呢? 这就很难说了，因为人类至今尚未对这类突变做过充分彻底的研究。但这类近亲罹患癌症的概率却有可能高达85%。

大多数人尚未面临与严重疾病有关的基因检查所带来的窘境。然而，米里亚德遗传技术公司提议在今年开始大规模检查的乳腺癌基因 “BRCA1”却只是有可能成为不久以后医生规定作常规突变检查的数十种基因之中的一种。基因突变检查在不同程度上全都是美国联邦政府雄心勃勃的历时15年、耗资30亿美元的人类基因组计划的副产物，这一计划的目的是要从根本的分子细节上分析研究人类的遗传构成。

尽管人类基因组计划是在5年半以前才正式展开的．但其进展已经超出了人们的预料；设在国立卫生研究所的美国全国人类基因组研究中心 (NCHGR)主任弗朗西斯·S．柯林斯认为，这项工作 “或许还能提前两年即在2003年以前完成。”据全国人类基因组研究中心估计，为响应人类基因组计划而开发的多种技术已使人类致病基因的发现率提高了3倍。现在几乎每个星期都要鉴别出在医学上具有重要意义的一个DNA片段，并且随着对人类基因组的最后冲击的开始，这一速率不久还会再次提高。最后，每个小时将会有一种新的基因被定序(即被确定出其化学亚单位的顺序。)

人类基因组计划之所以展开，是因为它似乎能够带来最大的希望，使人类最终不仅能治愈长期已知的遗传性疾病，而且能够治愈与基因有着更为神秘的联系的其它疾病包括癌症)。 然而，通向这一遗传学佳境的道路依然是漫长的。人们梦寐以求的基因技术之一基因疗法的初步应用结果一直是令人失望的。并且至少有一位美国能源部的基因组生物学家丹尼尔·W．德雷尔(Daniel W．Drell)预见到，随着各家公司狂乱地设法封锁具有商业价值的DNA顺序，以基因为基础的专利申请会带来一场“邪恶的法律演变” 。人类共同的财富的商品化已激起了视之为对自然尊严的公然侵犯的活动分子的强烈抗议 与此同时，一位著名的遗传学家警告说，基因疗法耗资不菲，无法广泛应用。

从另一方面来说，现已出现滥用新的基因组科学的现象。强有力的证据表明，遗传学顾问都认为不宜于作某些特性检查的少年儿童事实上正在受到大量的检查，而这对于他们却很可能是有害的。相反，由于患遗传病的危险较大的人时常在健康保险、人寿保险或就业受聘上受阻，遗传病患者如今正在拒绝接受针对其自身或其子女的遗传学检查，即使这种检查在医疗上具有重要价值。其他一些人则试图以假名进行检查。

人类基因组计划的领导者已开始承认，人类遗传学既可以用来造福于人类，也可以用来加害于人类。事实上．他们认为有必要花费数百万美元去研究与之有关的伦理学问题、法律问题和社会问题。尽管专业协会和政府官员在控制人类基因组技术的应用上作了不少努力，但技术上的收益很容易使他们的努力付诸东流。

定序工作的全速推进

1990年，人类基因组计划的规划工作者估计，整个人类基因组化学亚单位即碱基的定序需要花费数万技术人员年 (若是用一个字母代表一个碱基，那么要记录下这整个顺序，就要用39万个不带插图的《科学美国人》杂志的页面。)此外，将揭示染色体上的估计达10万个的人类基因的可能的机能和位置的定序工作不能马上展开。要描述遗传景观的全貌，初步的探查是必不可少的。

研究人员需要一张遗传图，它实质上是一张能够描述染色体上的成千上万已知的标志顺序是如何在一代又一代的人之间分离和复合的图表。此外，他们还知道，若没有能够显示可识别的顺序的标记位点在染色体上的顺序的物理图(physical map)，他们就不可能取得多大进展。 利用一张遗传图，研究人员就能将一种特定的遗传病的遗传模式同标记顺序的遗传模式进行比较。这样就有可能迅速确定引起该遗传病的基因的位置。然后，计算机就能将从定序机上得出的数据固定在物理图上的标记位点所提供的骨架上。把遗传图和物理图结合在一起，就有可能迅速发现与疾病有联系的基因。

虽然美国国会所提供的经费少于人类基因组计划所需要的一年2亿美元，但卓有成效的国际台作已加快了该计划的进展。1994年底，一张可靠的能够覆盖整个基因组的遗传图已经完成，而高质量的物理图现已能覆盖整个基因组的95%。每10万个碱基(理想情况下)配置一个标记位点的一张物理图预计将在今年完成。因此，开始大规模定序的时机已经成熟。

给其它生物的基因组定序的工作已证明，基因组定序这一过程可以加快。并且其费用也可以降低，现在正在开发几种创新的定序技术。然而，柯林斯坚持说，要在2005年这一最后期限以前完成准确率达99.9% 的人类基因组定序，没有必要开发全新的技术。在过去两年时间里取得的工作效率的提高使他确信，目前的技术基本上能够满足这项工作的需要。

对美国的人类基因组计划提供大部分支持的美国能源部正在进行几项试验性的定序工作。由韦尔科姆托拉斯(the Wellcome Trust)提供经费的第一项大规模的定序计划已于去年底在英国的桑格中心开始施行。在美国进行的大规模人类基因组定序预计将从今春开始。进行这项工作的一个可能的地点是由罗伯特·H·沃特斯顿领导的华盛顿大学人类基因组定序中心。

滚滚而来的遗传数据浪潮目前尚未触及大多数人。但这一局面将会改变，研究人员目前正在例行地分离与诸如癌症、早老性痴呆症和某些类型的心血管病等普遍存在的疾病有关的遗传突变。设计对已知的一个基因的突变的检验已成为一个比较简单的问题。1995年秋天，一家设在马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Genzyme宣布，该公司已推出一项诊断技术，它能同时分析500位患者的DNA，以确定7个基因上是否存在106种不同的突变。

  在对突变的后果已有足够的认识了解的情况下，检查结果有可能成为一种医学上的福利。它能显示一个人有多大患病的可能性，并且或许还能提供延长寿命的医疗监视或疗法。然而，了解突变的后果需要进行漫长的研究。而遗传数据能够导致直接的有损于寿命的损害，特别是它能加剧有害的心理改变，并且还能为歧视推涛作浪。

  过去，遗传歧视基本上仅限于受到有明显遗传模式的罕见疾病困扰的家庭成员。例如，患有一种在中年时期病发病的家庭成员的早就发现，自己要么很难要么根本无法获得健康保险，柯林斯指出，迄今为止，已知道有“数百个”由于遗传构成而有可能将来患遗传病的人失去了工作或健康保险。其中大多数人之所以遭此厄运，是因为以为家庭成员被诊断为患有一种久已知道具有一种遗传基础的疾病，然而，柯林斯预言，随着遗传检验数量的增多，“我们会看到这种事情以更大规模发生，因为我们都有患病的可能。”

你是哪种基因类型？

  例如,与癌症有关的突变检查目前只是在大型医疗中心的科学研究中进行，这是因为对检查结果的解释受多种不确定因素的影响。然而，一些严酷的现实是显而易见的。在患有遗传性乳腺癌(占所有乳腺癌病例的10%以下)的家庭中，BRCA1基因的突变使家庭成员一生中有85%的患该病危险，同时还有45%的患卵巢癌危险 这类家庭的一些妇女在获悉自己带有已突变的BRCA1这一消息之后．选择了预防性乳房切除术和卵巢切除术，然而这种作法只能减少而并不能消除患癌症的危险。

  然而，对于那些BRCA1基因已突变，但并不存在乳腺癌家族史的妇女解释的不确定性就更大了。对于我们来说，患癌症的危险程度是不确定的，但可能较小，现在还不清楚，不同种族集团的成员是否患癌症的危险也有所不同(尽管阿什肯纳齐犹太人(Ashkenazi Jews)比其他人更有可能带有BRCA1的一种突变，并且会导致神经纤维瘤病的一种基因对白种人的影响比对黑种人要更为严重)。上述的以及其它一些不定性带来了一种令人苦恼的治疗上的困境。根治的外科手术与严密的监视(以频繁的乳房X线照片为形式)之间的选择或许是至关紧要的。最近发现的第二种乳腺癌基因BRCA2使问题进一步复杂化了。

这种小心谨慎的态度正在同商业计划发生重冲突。总部没在盐湖城的米卫亚德遗传技术公司计划在1996年年底之前向所有诊断患有乳腺癌或卵巢癌的妇女及其近亲提供BRCA1检查。即使只是经诊断患有上述癌症的患者接受检查，每年的检查仍然超过20万例。米里亚德公司总裁彼得D·梅尔德伦说，他的公司目前正在研究不同种群患癌症的危险率。然而，柯林斯认为“米里亚德公司的计划”可能是不成熟的，因为他说他不能保证在今年年底之前，能对突变和治疗选择有足够的了解，从而证明大规模的检查是合理可行的。

设在马里兰州盖瑟斯堡的昂科梅德公司(OncorMed)已在出售供用于研究草案中高危妇女的BRCA1检验服务。这些草案中应包含哪些限制这一点，是全国乳腺癌联盟目前正在紧急研究的一个问题．该公司还在检测与一种类型的结肠癌有关的突变。

美国食品与药物管理局在历史上并未对遗传检查进行控制。然而，今年1月份，一个针别人类基因组计划所创造的遗传检查方法的特别工作组一直在权衡是否应催促美国食品与药物管理局将与癌症有关的突变检测局限于研究应用，直到对各种可能的治疗方法的价值有了充分的数据为止。

美国全国人类基因组研究中心的巴巴拉·B·比塞克(Barbara B．Biesecker)说,一些知道自己带有已突变的BRCA1基因的妇女(到目前为止，仅有数十人)竭尽全力地不让其保险公司知道这一点。她们担心的一点是，保险公司会把这类基因突变当作先有的疾病，因而拒绝为与该“疾病”有关的治疗支付保险赔偿金。这种担忧不是没有道理对于那些有显著癌症家族史的人，健康保险公司时常拒绝承保，或者抬高保险费。全国乳腺癌联盟在华盛顿的8位工作人员去年就曾数次被拒绝提供健康保险，因为他们当中包含着几位乳腺癌幸存者。为了获得承保，该联盟只得加人一家更大的保险公司。

对遗传检查进行保密的趋势看来正在受到人们的欢迎。在美国人类遗传学会去年秋季的一次会议上．凯斯西部保留地大学(Case Western Reserve University)的托马斯·H·默里问其听众是否知道有患者要求匿名或以假名字作遗传特征检查，结果，整间会议室里到处都举起了手。在许多临床研究中，如今患者都被正式告知，若是遗传检查结果被记人患者的病历，就有可能引起保险上的纠纷。研究人员有时能获得称为“机密证书”（certificates 0f Confidentiality)的特殊的法律文件，它们能防止法庭接触为研究而收集的数据。

保守秘密?

  其他一些患者则干脆拒绝接受遗传检查，从而放弃了这种检查可能给医疗上带来的好处；冯希珀氏林道氏综合症(von Hippel-Lindau disease)(一种罕见的能引起脑部肿瘤和肾部肿瘤的遗传病)患者时常发现，由于这种病所需要的外科治疗耗费高昂，他们很难办到健康保险。尽管没有任何一种预防性疗法能够阻止肿瘤的发生，但冯希珀氏林道氏综合症患者在作了定期磁共振成像检查并用外科手术切除了肿瘤之后，寿命都能有所延长。冯希珀氏林道氏综合症家庭联盟(the VHL Family Alliance)研究管理部主任威廉·C·迪克森说，许多患有冯希珀氏林道氏综合症的父母都不让自己的子女作最近发现的该病基因的突变检查，因为他们担心遗传诊断结果会使自己的孩子办不到健康保险。

  约翰斯·霍普金斯大学医学院的一位研究人员格雷戈里·G·杰明诺(Gregory G．Germino)报道说，患有多囊肾病(可能是最常见的致死性遗传病)的父母也时常出于与保险有关的理由不让子女作遗传检查。约有60万名美国人患有多囊肾病，其中许多人并不知道自己患有这种病。1994年，研究人员利用人类基因组计划开发的技术，发现了一种引起多个病例的基因PKD1。据杰明诺说，PKD1检查有时能改善对儿童的治疗。

这类报道引起了卫生官员的惊恐。(柯林斯承认，自己在这一问题上“容易动感情。”)一个研究人类基因组计划的伦理学意义、法律意义和社会意义的工作小组最近和全国乳腺癌行动计划(系一项总统计划一起，建议禁止保险公司利用遗传数据或个人对遗传检查的申请作为限制或拒绝健康保险的根据。

目前，保险公司通常并不直接要求投保人提供遗传检查的结果，但对被保险人父母健康状况或死因的调查足以揭示许多人患遗传病的高度危险。然而，保险公司有可能针对个人的保险申请考察其遗传数据，他们目前并不要求提供遗传检查结果，但这种状况将会改变。”遗传病基金会会长南希·S·韦克斯勒如此说道，她本人就有50%患亨廷顿舞蹈病的危险。

由于遗传病患者时常不愿透露自己的患者身份，对遗传病患者歧视的程度很难估量。然而，新的数据加强了早些时候关于这种现象广泛存在的轶闻。在计划于元月份发表在《工程技术与科技伦理学》(Engineering and Scientific ethics)上的首批广泛调查之一的报告中，哈佛医学院的利萨·N·盖勒及其合著者描述了他们对虽无任何症状但有患遗传病危险的人进行问卷调查的情况。在作了回答的917人中，总共有455人断言，他们在暴露了遗传诊断结果之后，一直受到人们的歧视。

由研究人员对上述遗传病可能的患者进行的后续访谈提供了进一步的细节，揭示了健康人寿保险公司拒绝或取消承保、收养机构要求未来的父母“接受”一次遗传检查(然而有一次曲解了检查结果)以及雇主以可治疗的遗传病或仅为患遗传病的可能为由，解雇或拒绝雇用等方面的情况。据该研究报告的作者之一、设在加利福尼亚州帕洛阿尔托的退伍军人医疗中心(the Veterans Affairs Medical Center)的保罗·R·比林斯声称，“公众出于对遗传病人歧视的担忧，将抵制遗传检查 ”在乔治敦大学的E·弗吉尼亚·拉帕姆和其他一些人进行的一项独立的研究中，其家属患有一种遗传病的382人的一组人中，有22％的人反映曾被保险公司拒承健康保险。

有几个欧洲国家已采取措施，防止对遗传数据的滥用。基本的医疗保险在欧洲并不是一个人们所关切的主要问题，因为各国政府为之提供了保证。此外，法国、比利时和挪威都有法律来防止人寿和医疗保险公司以及大多数雇主利用遗传数据。荷兰为基本的人寿保险提供了保证，而德国则有一些保护措施。

在美国，有好几个州已颁行了限制以遗传数据为由的歧视的法规：美国联邦的法律禁止在雇用问题上的歧视，并且目前已提交美国国会审议的法案想必会在全国范围内阻止或防止以基因为由的保险上的歧视。然而，这些法案的前景尚不确定。

DNA检查可能引起心理创伤这一点目前正在得到越来越多的关注：由于一项遗传检查有可能对扩大的家庭的所有成员都有影响，强烈的负罪感和悲伤感有可能破坏亲属关系。对这类后果的担忧可以解释为何一种遗传检查的利用率意想不到的低，这种检查在几年以前就可以利用了，它可以发现大多数囊性纤维变性基因的携带者，而这些携带者本人并没有患囊性纤维变性的危险。

遗传事务顾问们已达成高度统一的一致意见，认为由于遗传检查有可能造成损害，不应对儿童作能够预示成年以后才会患的疾病的突变基因检查，除非存在可能的疗法。这一原则排除了对儿童作亨廷顿舞蹈病突变基因检查。因为根本就不存在能够防止出现本病特有的摇摆动作和心理损害的预防疗法。然而，父母们确实在试图使其子女得到遗传检查，在一种情况下，是为了在孩子很有可能毁于该遗传病的情况下，避免为大学教育付费。

美国首要的遗传检查实验室网络是所谓的希里克斯(Helix)。据设在马萨诸塞州沃尔塞姆的施赖弗智力发育迟钝中心(the Shriver Center for Mental Retardation)的多萝西·C·沃茨和菲利普·R·赖利所作的一项调查。该网络在技术上有能力作亨廷顿舞蹈病突变基因检查的实验室中，有23%已对12岁以下的儿童作过这种检查。40%以上的希里克斯实验室都已对父母进行过遗传检查。没有一位医生涉及此种检查。然而，沃茨指出，公众很容易误解遗传诊断的含义。此外，她说，许多医生都不具备充分的遗传学知识，因而不宜提供遗传学上的意见。

从人们对遗传学检查的信任一面来看，显然一些受遗传性结肠癌(可能还包括乳腺癌)困扰的家庭的患者都已由于人类基因组计划带来的发现而作出了明智的医疗选择。例如，一些由于基因突变而易结肠癌的人在癌症的先兆症状刚开始出现时就接受了结肠切除术，从而或许使自己的生命得到了拯救。可是，人们急切期待着的新型疗法还有待于在更为遥远的未来去发现。

柯林斯指出，1989年，他和其他人共同领导的一个研究小组发现与囊性纤维变性有联系的一个基因。仅仅6年之后 用来对抗该突变基因的新药就已在患者中进行试验。然而，有决定性的疗法将同时出现，则对任何人来说都还是个谜。

最能抓住公众的想象力的可能的疗法是所谓的基因疗法。实际上，把这种疗法称为基因移植更为恰当。然而，在过去的一年里，治疗家族性高胆固醇血症、囊性纤维变性和假肥大性肌营养障碍的基因法均告失败。这显然是因为患者的细胞没有吸收足够的移植基因。在本刊上得到W．French Anderson描述的对腺苷脱氨酶缺失症的早期治疗[参见本刊1996年1期“基因疗法”一文]充其量只显示了有限的效果。去年12月，美国国立卫生研究所的一份评论所得出的结论是，“到目前为止，这种疗法的临床效力未在任何基因疗法试验中得到确切的证明。”

现实与未来

尽管存在着这些问题．但日益发展的遗传学革命正在产业界引起强烈的震动和反响。制药公司纷纷投入数亿美元 以发现与疾病有牵连的基因，因为它们可以为分子指路，而这些分子则可以成为药物或诊断试剂的好靶子。

设在马黑兰州盖瑟斯堡的基因组研究所(the Institute for Genomic：Research)的J·克雷格·文特尔首创了一种便捷的方法来分析基因在细胞内被激活时产生的中间产物一一信使RNA。这种方法所产生的化学标记能够显示与之有联系的基因的一些基本信息，所需投入的力量则比较小。

文特尔不采用传统方法的作法最初未引起一些科学家的注意，他的方法不能提供大规模定序所能提供的全面的信息。然而，事实已证明了它的价值。有两家公司已开始利用文特尔的方法寻找可获利的基因，一家是人类基因组科技公司(Human Genome Sciences，系文特尔的组织的母公司) 另一家是设在加利福尼亚州帕洛阿尔托的英塞特制药公司(Incyte Pharmaceuticals) 两家公司目前在忙于取得遗传顺序的专利权。

人类基因组科技公司总裁威廉·A·哈兹尔廷说，他的公司已鉴别出90%以上的人类基因 并已利用其中的几十种来制造可能具有治疗效能的蛋白质。哈兹尔廷声称，人类基因组科技公司还对其首要商业伙伴Smithkline Beecham的药物开发计划产生了“显著影响。”至于英塞特公司则声称自己已鉴别出“大部分”人类基因，并已为其数据库找到了用户。

人类基因组的商品化开发利用的前景正在某些地区激起强烈抗议。大部分激烈的政治批评是由所谓的“人类基因组多样性计划”引起的。人类基因组多样性计划与人类基因组计划并无正式联系，其目的在于研究全世界不同种族的遗传顺序的差异。

人类基因组多样性计划是由美国斯坦福大学的卢吉·卢卡·卡瓦利—斯福查(Luigi Luca Cavalli—Sforza)设想出来的。该计划的支持者指出，人类基因组计划本身所产生的遗传顺序将主要来源于欧洲和北美血统的DNA捐赠者。卡瓦利—斯福查断定，研究全世界各种族0.1%的遗传顺序差异有可能得出关于适应的宝贵信息。

斯坦福大学的法律教授、人类基因组多样性计划的合作组织者事利·T·格里利承认，有关遗传差异的数据有可能被种族主义者利用。成为他们随意编造证明种族歧视合情合理的理论的依据。然而，他又说，人类基因组多样性计划将负起同这类滥用数据的行为作斗争的职责，并且他指出，现有的数据能够证明，种族间的遗传差异是多么肤浅而不值一提——人类0.1%的遗传差异中的大部分属于同一种族的不同成员之间的差异，而非种族间的差异。

此外，人类基因组多样性计划还在作政治上的斗争。该计划的一个眼中钉是“农村发展国际基金会”(the Rural Advancement Foundation Interational)，这是一个总部设在渥太华的小竞选组织，该组织反对生物专利。该基金会的琼·克里斯蒂说，自己的组织之所以要同人类基因组多样性计划进行斗争，是因为它将产生会被富国的基因猎取公司取得专利的细胞株。

格里利坚持说，人类基因组多样性计划的草案消除了遗传取样在未取得捐赠者许可的情况下用于营利的可能性。尽管有这样的把握，但联合国教科文组织的一个委员会已对人类基因组多样性计划提出了批评，认为它在其计划阶段缺乏同土著集团的接触。美国国立卫生研究所已取得对来自一位巴布亚新几内亚男子的细胞株的专利权，而此事引起的争议则进一步加深了人们对遗传取样的商品化利用的担忧。这种担忧可以解释为何人类基因组多样性计划至今未能获得大规模资助。

至今尚不清楚，围绕人类基因组的专利竞争将如何进行下去。柯林斯说，仓促地给每一个己定序的基因授予专利会“导致不稳定”，因为这样做会危害研究人员之间的合作。在传统上，科技研究人员可以自由地进行研究，不受专利权的妨碍。密执安大学的一位专利专家丽贝卡·艾森伯格说，不能认为这种自由是不成问题的。随着更多的科技研究人员涉足商业圈，人们可能会更加强烈地坚持对人类基因组的专有权利。

在一个基因取得专利权以前，其“发现者”必须对其机能有所了解，以满足法律对其实用性的要求。然而，工业界控制着大部分研究力量，它能高效率地发现有用的性能。因此，遗传数据的商品化似乎是人类基因组科学探索的必然结果，就像它是其它探索的必然结果一样。尽管美国专利局最近为研究基因专利化所带来的问题举行了意见听取会，但要像某些批评者所极力主张的那样，使时钟倒转而拒绝授予这类专利权，则似乎是不大可能的。并且只要公司的金钱未能毁掉科技人员的相互合作，富国的人或许就会得益于狂乱的专利化。

不过，世界的其余地区将获益多少，还是一个实实在在的问题。现在正在评估的一些基因疗法理应进行改进，以适应患者个人的要求。然而．密执安大学人类遗传学方面的一位先驱詹姆斯·V·尼尔最近告诫研究人员，“针对个人的基因疗法会因耗费过高，而不能广泛应用。他指出，顺应的干预(如改进的饮食和体育锻炼)会以比遗传医学更高的成本效益改善成年后才发作的糖尿病。尼尔极力主张遗传学家不仅关注人们的DNA，而且要关注许多人所居住的恶化的环境。

基因竞争仍在持续，人们将发现更好的医疗手段，一些人将因此而发财致富，一些人将因此而受苦受难。尽管所有的人都享有DNA，但并非所有的人都能得益于享有的DNA，如此断言不会有什么问题。据世界卫生组织报告，1993年，第三世界有1220万名5岁以下的儿童死于非命。而据该组织估计，上述死亡中的95%以上本来是可以避免的，若是这些儿童能像其它国家的儿童一样，得到营养和医疗保健上的基本保障的话。对于世界上的许多不幸者来说，遗传医学可能始终是一个遥远的梦。