互动科普

当细菌、病毒和其他病原生物入侵人体时，它们隐藏于不同的地方。免疫系统的每一组分会最熟练地从一个位置驱赶入侵者。

各种传染病一直是世界各地人类死亡的主要原因。特别是在发展中国家，疟疾、结核病、传染性腹泻和许多别的疾病仍在迫使患者付出痛苦和死亡的可怕代价。一个时期以来，人们普遍估计至少在工业化国家中传染病已得到控制。然而，艾滋病的出现和最近结核病的再次猖獗，包括抗许多药物的菌株进化在内都生动地说明传染病这个恶魔并未被消灭而只是沉睡而已。

虽然存在着这些严酷的事实，但免疫系统应付传染病的能力是明显的，而现代疫苗技术则更增强了这种能力。由于集中了全球的接种力量，天花已被完全根除——最后的病例是1977年发生于索马里的天然传染。在控制流行性脊髓灰质炎方面可望得到类似的成功。世界卫生组织已制订出到2000年根绝流行性脊髓灰质炎的目标，这种疾病在西半球可能早已被消灭。这些辉煌成就强调说明有必要充分利用我们现在拥有的疫苗，并开发新的疫苗以对付那些仍然是严重的公众健康问题的疾病。

进一步获得成功的关键也许在于更确切地评价免疫系统是怎样应答传染因子的。在人类和其他高等生物中所看到的高度精巧的免疫防御系统，是通过种类繁多的、极为多变的微生物与其宿主之间长期不断的斗争进化而形成的。这种斗争重复出现于每个个体内：一个人的免疫系统在一生中要面对无数的挑战，击败难以估计的对手，而致命的传染往往代表着在通常凯旋的作战中仅有的彻底的损失。

个体的免疫应答能随机地对付个人面临的各种挑战，因其机制类似于它的敌人，所以也是多样性的、特异性的。淋巴细胞因具备有表面受体分子，故能发现出入侵的微生物，这些受体的基因可以重组并变成与几乎任何外来物质都相似的结构。此外，构成免疫系统的各种细胞在其功能方面各有专长。这些专长赋与脊椎动物以识别和消灭(至少是控制住)定居于人体内不同小环境中的微生物之能力。免疫应答的此种复杂性——正是这种特性给它以特别的可塑性和每击必中的能力——对试图搞清楚它的人们提出了一些令人望而生畏的问题。

有鉴于此，对与各类传染病有关的免疫应答的现有知识作一番叙述是有益的。广义来说，免疫系统的每一组成部分显然是直接抗击侵染人体内一个部位的病原因子的。例如，称为抗体的各种免疫蛋白在破坏活跃于人体细胞(譬如说，血液中或肺细胞周围的体液里的细胞)外部的细菌方面是特别有效的。叫做CD4T淋巴细胞的自细胞，在抵御居留在细胞里的细菌或其他寄生物，尤其是在细菌进入细胞的通道——细胞器里发现的那些细菌和其他寄生物方面，起着最重要的作用。另一类白细胞——cD8T淋巴细胞则能击退像能与寄主的细胞机构直接结合的病毒之类的病原体。

当然，这样来看待免疫系统是一种非常过于简单化的看法，大多数保护性的免疫应答都涉及免疫系统中协调一致起作用的全部组成部分。实际上，每一部分都可能直接或间接地参与排除几乎任何类型的传染。例如，CD4T细胞因分泌能增强和控制整个免疫力的物质，而常常被统称为辅助丁细胞。尽管如此，这样简略地概述确实可以使我们了解免疫系统在与病原体战斗中的各种基本反应。

观察一下引起肺炎的肺炎球菌的感染情况，就可以看到抗体的保护作用。肺炎链球菌(亦称肺炎球菌)进入肺部后都群集于肺泡里的空间内，肺泡是一些微小的囊，在这些囊内把氧气输送给血液并带走二氧化碳。肺炎球菌在肺泡内增殖，引起组织损伤和能够损害呼吸的炎症。如果这种细菌的侵染得不到制止，并发症就可能出现，这种情况持续下去，病人就会死亡。

由于肺炎球菌定居于细胞外部且非常接近血流，因此会把它视为容易能清除人体内的细菌和其他有机废物的巨噬细胞、嗜中性白细胞和免疫系统的其他吞噬细胞捕食的对象，可是肺炎球菌这种细菌，因其有由复杂的糖分子即多糖组成的夹膜所围绕而躲过寻杏吞噬细胞下能结台这多糖，因而不能吞下肺炎链球菌。

可是，对于产生抗体的叫做B淋巴细胞的白细胞来说，这种荚膜多糖提供了极富吸引力的靶子。B细胞的表膜林立着无数针对某些外来物即抗原的决定簇的受体。每个B细胞携带着只针对一种决定簇的受体。但由于人体能产生数以10亿计的B细胞，而且绝大多数都载有结构的特异性不同的受体，所以至少有一些B细胞极可能载有的受体能够结合由微生物入侵者所呈现的抗原。

因此，一定有些B细胞会拥有能结合肺炎链球菌多糖荚膜的决定簇的受体。由于这种多糖的分子结构是重复的，所以同样荚膜的抗原次出现。因此，一个B细胞上的街多受体将同步地拴住荚膜，而把它们带到更接近于B细胞的表面。对于激活B细胞以应答多糖抗原来说，这类受体的聚集作用是必须的，并从而诱发出有效的B细胞应答。

一旦B细胞以此种方式被激活，细胞内就会发生迅速的生化反应。被称为酪氨酸激酶的酶类催化胞内的一些简单分子(如与受体有关的一些蛋白)发生变化。这一连串的反应终于促使B细胞分裂并分泌出抗荚膜多糖的抗体。(由辅助T细胞提供的一些化学信号或细胞激素看来也是全面动员B细胞防御所必不可少的。)

由激活的B细胞释放的抗体结合到肺炎球菌外围的荚膜上，从而增强吞噬细胞吞噬肺炎球菌的能力，赖以获得这一结果的精确方式取决于抗体分子的结构和化学特征。属于免疫球蛋白G(IgG)类蛋白的抗体含有定名为Fc-伽马的小区。巨噬细胞和其他吞噬细胞含有能特异地结合到Fc-伽马区上的受体分子和在接触病原体后能发送信号使巨噬细胞吞噬已附着的粒子的受体分子。因此，这些抗体使吞噬细胞有“把握”攻击肺炎球菌并终止其感染。

结合了多糖的抗体通过激活一系列被视为补体系统的循环酶类还能够使肺炎球菌更易受攻击。被称为C3的一种酶的片段能够牢固地结合到细菌的表面上。然后，吞噬细胞上的受体就能够识别C3片段——差不多就像Fc-伽马受体结合到IgG抗体上那样——并增强其抗击肺炎球菌的作用。由于结合到肺炎球菌荚膜上的即使是一个抗体也能激发补体反应，所以抗体可以作为诱发吞噬作用的强有力的增强信号。此外，研究人员最近已指出，存在于抗原上的补体片段还明显地增加由此种抗原所刺激的B细胞的效率，这意味着补体系统地增加了抗体的生产。由于这种正的反馈为这一排列所特有，所以由抗体提供的防御系统是极为迅速而有效的。

从许多方面来看，抗体反应在免疫系统的全部作用中是简单的。在“生”与“死”的斗争中，抗体产生和病原体复制之间直接在竞争。这种反应是十分适合于与肺炎球菌引起的肺炎进行的斗争和由细胞外细菌引起的其他传染病的斗争。B细胞和抗体特长于捕捉明显的入侵者。在已接过种或以前已曾患过传染病的人中，其所产生的对传染病的效果也主要取决于抗体的反应。

然而许多微生物是在细胞之内实现其感染的，在那里抗体和补体不能接近它们。抗体可能也有机会去控制这类入侵者，这就是在微生物去细胞内目的地的途中，但此种反应可能不足以敏捷或有力的去阻止病原体进入细胞——特别是在宿主以前从未接触过该病原体的情况下。对于这种状况要争取另一类保护战略，人们可以叫做隐蔽攻击。

这类细胞内的传染可以采取两种形式。一种形式是在以膜为界的细胞器(核内体和溶酶体)内出现传染性微生物。微生物是穿过细胞器而进入细胞的。这是引起结核病和麻风病的细菌的典型行为。另一种方式是微生物进入细胞的液体部分(胞液)和胞核。在这类胞内病原体中，病毒是最常见的。丁细胞对这两种方式的入侵提供了最重要的防御，尽管它们控制或根除每一种传染病病原体的方法是十分不同的。

对寄生的原生动物门利什曼原虫进行的研究，也许可以最简单和最清楚的说明T细胞是怎样和细胞内传染进行战斗的。由利什曼原虫属引发的主要病症内脏的和皮肤的利什曼原虫病，远不如结核病那样为西方读者所熟知，但它们在许多发展中国家里却是常见病。患有内脏利什曼病(通常叫做黑热病)的病人出现肝脾肿大和白细胞数减少的现象，这些病人食欲减退、消瘦。若放任不予治疗，此病能够致人于死地。皮肤利什曼病的症状是溃疡性的皮肤损伤，伤口一般可以治愈但可能需要费时一年多。在有些病例中，皮肤溃疡面可扩展及鼻腔和咽喉的粘膜，从而造成毁容的后果。

利什曼原虫属寄生物的首要目标是巨噬细胞。巨噬细胞在血流内进行例行的清扫过程中，吞噬利什曼原虫属微生物并将其围固于液泡内。这些液泡和其他含有蛋白水解酶这些酶能杀死和消化大多数微生物)融合在一起。可是，利什曼原虫属可分化成新的类型，此新类型不仅能够耐受这种化学攻击，而且在此过程中实际上还能繁殖。这些寄生物在液泡内增殖直到受感染的巨噬细胞宿主不能再自我支撑并死亡为止。

幸运的是，人体有一种方法可消除以此种方式隐藏下来的细胞内寄生物。脊椎动物具有一群可结合细胞内产生的肽的分子，并把它们带至细胞表面，在这里由免疫系统来鉴别它们。这些主要的组织相容性复合物(MHC)分子在其结构上有一个沟，此沟就能结合一系列抗原肽或蛋白质片段。有两类MHC分子：在利什曼原虫属侵染巨噬细胞的例子中，能识别来自此种微生物的肽的就是MHCⅡ分子。

MHCⅡ分子进入含有利什曼原虫属原生动物和由巨噬细胞吞噬的其他细胞内抗原的液泡内。这些MHC分子就载有由寄生物脱落的肽或由蛋自水解酶裂解而产生的肽。这些肽并非全部都能与MHCⅡ分子结合，但是来自利什曼原虫属复合物的抗原，至少有一些会与型MHCⅡ分子结合。接着MHC分子和这些肽的复合物就移动至巨噬细胞的外膜。

这些复合物一旦呈现于表面，就能发出警报告知路过的cD4T细胞出现了细胞内的传染。这些T细胞具有能识别一种特有的肽——MHCⅡ组合的受体分子。和B细胞一样，T细胞上的所有受体都是相同的，但由T细胞群体形成的受体极其多样性保证了受体能够与发现的几乎任何一种肽-MHC组合相匹配。因此，在MHC分子的帮助下，T细胞能够识别隐藏在细胞内的病原体的抗原。

只要巨噬细胞也能提供一种附加信号到T细胞上，那么此种识别过程就会发展成为一种免疫应答。能够提供这种“附属功能”的一种表面分子是B7，当巨噬细胞和相似的细胞受到侵染时，B7则得到表达。B7是由T细胞表面上的一种分离蛋白CD28所识别的。T细胞受体和肽型Ⅱ复合体之间的相互作用以及B7和CD28之间的相互作用对CD4T细胞调动最佳反应来说是必须的。

的确，当缺少附加的B7信号时，CD4T细胞即使接触抗原肽也可能变得无细胞免疫反应或失活，因而，CD4T细胞可能无力应答抗原。对于诱发CD4T细胞对细胞内病原体的保护性免疫应答来说，在显示外来抗原的巨噬细胞上诱导B7的表达看来是非常重要的。

当CD4T细胞接到二重信号时，它释放细胞激动素以增加巨噬细胞消灭内部敌人的能力。这些细胞激动素中最重要的是。干扰素，它促使巨噬细胞产生像肿瘤坏死因子这样的别的细胞激动素，以及如一氧化氮和其他的氧的有毒类型之化学物质，从而导致微生物的分解。

可是，多项研究结果已经表明，由于CD4T细胞的反应类型可能有异。因此保护反应的效果也有明显的变化。大量的对利什曼原虫属传染的详细研究，已用易感染利什曼大原虫(Leishmaniamaj0r)的小鼠进行了。在大多数小鼠品系中，用利什曼大原虫进行的实验性传染是短暂的；小鼠的免疫系统能够清除它们。当受利什曼大原虫的抗原激活时，小鼠的CD4T细胞就产生出——干扰素。然而一些近交的小鼠，如属于BALB／c品系的那些小鼠，就不能够控制利什曼原虫属的传染：而利什曼原虫属的原虫逐渐生成病灶并最终造成死亡。发生此种死亡的原因看来是这样的。当受刺激时，小鼠(BALB／c品系)的CD4T细胞主要分泌的细胞激动素是白细胞介素-4和白细胞介素-10，而不是γ-干扰素。这两种白细胞介素的组合是．干扰素产生的杀死利什曼原虫属原虫的活性的强力阻滞剂。

很明显，此种T细胞在对细胞内传染起反应所“挑选”的细胞激动素是利什曼原虫病进程中的关键。后来的研究已阐明了关于CD4T细胞是怎样作出此决定的详情。一般，当培养的丁细胞接触显示于巨噬细胞上或其他出现在细胞上的抗原肽时，它们受到刺激而形成的细胞能够分泌大量的γ-干扰素和白细胞介素-2(能促增T细胞增殖的一种细胞激动素)，而很少或根本不分泌白细胞介素-4。可是，假若当T细胞最早识别所显示的抗原时而白细胞介素-4就存在于生长的基质中，那么T细胞产生的就是白细胞介素-4，而不是γ-干扰素。是产生白细胞介素-4还是产生γ-干扰素之间的此种选择，似乎涉及此淋巴细胞的作用。一旦所培养的T细胞已对某一抗原作出反应而产生这些细胞激动素之一，那么此种T细胞和它的后代就不会产生别的细胞激动素。

这些发现可以部分地说明为什么有些传染病从一个人传给下一个人时就会出现不同的情况。人类的利什曼原虫属传染就出现了这种趋异的情况。大多数人是能够控制利什曼原虫这种寄生物丽不会得病的，但少数人会传染上利什曼原虫病。现在所收集的证据证明病人T细胞产生的细胞激动素型式的不同可以影响利什曼原虫传染的严重程度。

在麻风病的研究中看来也存在类似的趋异。在结核状麻风病中，若是此病的两种主要类型中之温和型，则皮肤侵蚀斑只含很少的任何种类的杆菌。患有结核状麻风的人的T细胞旺盛地产生γ-干扰素。反之，患有严重麻风病类型的人其皮肤侵蚀斑含有大量的胞内杆菌；其免疫应答主要是产生白细胞介素-4。

对结核病病人的这类反应的详细研究尚未完成。由于病人的极为有效的免疫应答阻止此种结核病杆菌超越由白血细胞所圈住的小病斑的扩散，所以我们仍然知道大多数个体能够阻止此病传染。只有少数病人中此病才得以加重，如果不予治疗就会死亡。引人注目的是，这些传染的结果可以部分地通过它们的CD4T细胞的反应而测出，如CD4T细胞释放的是以保护性γ-干扰索占优势还是释放的是不适合于巨噬细胞的白细胞介素-4和白细胞介素-10为优势。

由这一研究所得到的见识总有一天可能会给疫苗研究人员带来好处。实验人员在接种时用阻止白细胞介素-4起作用的方法就可以巧妙地诱使与抗原挑战的T细胞产生保护性干扰素。实验结果已表明，如果在利什曼原虫属传染开始时给小鼠注射一针抗白细胞介素-4的单克隆抗体，那这些小鼠就能控制利什曼原虫属寄生物的蔓延。这些单克隆抗体看来中和了白细胞介素，并让T细胞分化成7干扰素的生产者。

反之，当抗利什曼原虫病的小鼠品系同步地注入利什曼原虫属寄生物和白细胞介素-4之后，这些小鼠出现更为严重的传染。因此，好的疫苗预防战略应该有助于在免疫接种期间大量的产生7-干扰素，并阻止或消除白细胞介素-4的作用。新近才阐述的细胞激动素白细胞介数-12已经证明可以显著地增加CD4T细胞发育成γ-干扰素生产者的能力。因此，在疫苗中使用白细胞介素-4值得去研究。

像许多细菌和寄生物(如利什曼原虫属)一样，病毒也是在人体细胞内产生传染，使抗体难以到达。可是，病毒与利什曼原虫属不同，它居留于细胞的液体内而不是液泡内。病毒与许多细胞成分自由地相互作用。例如，病毒使用人体细胞的合成蛋白质的细胞器以制造它自己的蛋白质。所以，病毒的蛋白质与正常的细胞蛋白质混淆而不是滞留于纯净的液泡束内，因而对免疫系统的分子来说，这就成了难以分开的靶。

尽管这种排列如此亲密，但所有的人体细胞的MHC分子仍然能够找出和显示出病毒的肽片段。这一过程基本上相似于已阐明的利什曼原虫属的传染过程，但也有一些重要的差别。首先，能够与来自胞液的肽相结合的MHC分子是型I蛋白质，它在结构上与型Ⅱ分子有差别。当病毒蛋白和细胞蛋白在胞液内被分裂后，运载它们的运输分子进入叫做粗内质网的细胞器内，在这里这些肽被装在MHC1分子上。在进一步加工后，这种肽一型MHC1分子复合体被运送到分泌有粘滞物的细胞的表面。这种复合体一旦插入到外膜，它们就能被T细胞检查出来。不过，在这种情况下，此种淋巴细胞是携带有对型I复合体专化的受体的CDST细胞。

当CD8T淋巴细胞探查出抗原肽后，它们往往会直接或间接地去杀死这些侵染的细胞。这些T细胞用分泌佩佛灵(perforin)或其他蛋白以扰乱细胞膜的完整性的方法，就能够摧毁其传染的目标。最近的研究指出，毒杀T细胞通过产生诱发一种叫做apoptosls(程序性细胞自灭)的细胞死亡形式也可以起作用。实际上，这些信号告诉传染细胞应该自杀。此外，被激活的D8细胞有敷的释放出含有7-干扰素和肿瘤坏死因子的细胞激动这些CD8细胞分子既限制细胞内病毒的增殖，也攻击能够破坏它的巨噬细胞和其他吞噬细胞。

经过破坏人体自己的细胞来控制病毒的传染有一些突出的优点。如果由型IMHC分子补充抗原肽和随之而来的T细胞反应都相当快，那么甚至在被侵染细胞内的病毒粒子尚未完全组装成之前，这些被侵染的细胞就能被破坏。当这些细胞被毒杀时可能被释放出的任何病毒粒子都将不可能传染其他细胞，因此在病毒能够繁殖之前，这种传染将终止。

另一方面，由CD8T细胞介导的免疫应答也带有大量伤害宿主的能力。假若病毒迅速地增殖和扩散，那么免疫系统为控制它们而所做的努力只能追随在病毒后而去摧毁它们，但总也不能完全赶上病毒。因此，这种与传染有关连的组织伤害就可能是由于病毒和免疫反应两者的影响所致。一般，由这类传染引起的组织伤害量很大程度上将由与病毒流行速率相关的免疫应答出现有多快来确定。

当病毒本身传染量小或未损伤细胞时，抗病毒的免疫应答变得更成问题——而且许多病毒的确在侵染细胞但没有严重地伤害细胞的功能。这类非细胞致病的传染仍然能够激起CD8细胞的强烈反应。如果这种无伤害的病毒传播得比较快，那T细胞可能停止攻击极为大量的宿主细胞。在这种情况下，其病因全然不是来自病毒，而是来自免疫应答。

利用能侵染神经系统的组织、但固有的致病性较少的淋巴球性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)进行的实验，证实了这类免疫应答可能引起的不良影响。如果新生的小鼠用LCMV接种，尽管传染通过小鼠组织迅速地蔓延，但不明显的致病。其原因是小鼠的未成熟的免疫系统已学会容忍病毒抗原而把它们看成是体内的无害成分。因此，小鼠的T淋巴细胞不理睬LCMV侵害的细胞。可是，如果把对LCMV抗原起反应的细胞毒性。T细胞注入这些小鼠体内，那免疫应答则是急剧的并往往杀死这些小鼠。

各种非细胞致病的人类传染均表现出相似的组织伤害模式。例如，肝炎B病毒的长期携带者，即使通过肝的是十分无害的病原体，但普遍的都会使肝受到伤害。受传染的肝细胞的此种破坏几乎肯定是由细胞中毒的T细胞起作用的结果，而此种细胞中毒的T细胞在病人的血液和肝内均可发现。

有迹象表明，如果免疫系统应答给予宿主的伤害超过其病原体，那么该系统有时就可能破坏自己对病毒传染的反应。研究人员已揭示，如果用数量占绝对优势的LCMV注入小鼠体内，那么调动去与传染作战的CDST细胞被激活但随即死亡。事实上，这些细胞的死亡看来似乎是高度活跃的T细胞对抗原刺激起反应的普通结果。

这些抗原专化的T细胞被消除后，给免疫防御造成了一个战略性的空缺。如对抗非细胞致病的病毒，这种空缺对宿主可能是有益的，因为能使藏有病毒的细胞继续生存。人们可以推测，接触到大量病毒的T细胞被消除是免疫系统对这一类传染的适应，这类免疫是免疫系统不可能在不给宿主造成无法挽回的伤害的情况加以控制的。只要病毒的继续存在不会导致宿主细胞的死亡或有害的畸变，那响应免疫应答的缺失就会抗御疾病。

这些例子说明这种精美但又不完整的防御系统的不可靠性：正是提供抗御某些种类疾病的这些机制有时会助长其他的疾病。也许这一原理的最残酷的证明来自利用细胞和免疫系统的相互作用以便自我繁殖的病毒传染。在这类传染中，免疫应答实际上帮助病毒复制而不是限制它。

在受人体免疫缺损病毒(HIV)传染而得了艾滋病的人身上所发生的正是此类事情。这些HIV优先地居住在CD4T淋巴细胞和免疫系统的其他细胞内。原来，被激活的T细胞对逐渐增多的病毒比正处于静止状态的T细胞要宽容得多。结果，这种逐渐被激发的免疫系统变成病毒复制的最佳条件外，由T细胞产生的如肿瘤坏死因子这类细胞激动素，当其探查出病原抗原时，它们实际上能够刺激CD4T细胞内病毒的复制。因此，HIV利用这种最复杂的免疫系统防御以帮助自身的生存。

像艾滋病这类疾病仍然是病原体对人类免疫力提出挑战的令人头痛的提示者。传染因子的可怕的多样性和变异性保证这些挑战不会中止。然而，细胞反应的分子基础的知识正在迅速发展，并可望阐明减少组织伤害和控制传染的新路子。要努力去征服目前和未来微生物对人类的威胁，利用我们的知识增强免疫应答将是最重要的。