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有关免疫系统分子结构的新技术、新观点，为疫苗和其它治疗的新途径奠定了基础。

免疫系统是炼丹术士的梦想。这种系统具有多种遏制侵入机体的细菌或病毒的手段，给研究人员提供大量的化合物和分子技术，使之能扩宽医学干预的视野。利用免疫系统方面的知识，就能够强化其对所给抗原的应答，使之直接抵御人们不在意的那种危害因素，或者避免对器官的排斥以及阻止错误导向的攻击。倘若取得成功，这些设想在预防和医治疾病方面就会出现金光大道。

目前对改进现有疫苗所作的努力，将使其更有效并消除一切副反应，这样就可能产生免疫作用。这些进展及对某些疾病的更加透彻的了解都提出要革新限制免疫系统应答的各种方法。尤其是对过敏症，自体免疫力以及通过局部阻碍特异性分子活动的器官排斥等。而与此相对应的是其它治疗手段正在完善，以提高抗癌和艾滋病的能力。也许最令人振奋的是创造性地利用免疫系统各组分作为生物制品或酶制剂而帮助医治疾病。

总的说来，在治疗上有两种途径可以驾驭免疫系统。而这些方法反应免疫功能的两个方面也就并不奇怪了。免疫系统的某些反应具有抗原特异性，即入选的T细胞或抗体对精确的目标作出应答：外来有机体或自体。T细胞的活动形式为细胞媒介型，而抗体的应答称为体液型。

免疫系统应答的第二种形式不是抗原特异性。这种应答类型赋予化合物(如细胞激动素)以类似生物激素或抗菌肽的作用。这种分子可以破坏细菌的细胞壁，预防病毒复制或者以各种各样的方式干扰病原体的生化过程。

都熟悉抗原特异性在治疗方面的应用，因为它包含一种医学上最有潜力的防御方法，即用疫苗防止传染病。疫苗的实质使我们自然就联想到免疫系统。它不仅能辨识而且几乎能破坏所有的侵入机体的病菌，也能长期记住其所经历过的大多数抵御病菌侵袭的详细过程。因此当一个人感染上微量的诸如能引起小儿麻痹症的病毒时，他(或她)的机体就通过制造能最终消除病毒的抗体或T细胞来作出应答。一旦有害微生物被消灭，有关的抗体和T细胞仍处于警觉状态，保护得到免疫的人，防止以后接触到类似的也许是更强的病毒。

各种疫苗的使用已有数百年的历史。老普林里认为疯狗的肝可治愈狂犬病。还有，亚洲的医生们几个世纪以来，都是取天花患者的干痴，碾碎后植入孩子们的皮肤或是通过孩子们的鼻孔吸入，许多孩子因之而具有免疫力，但也有一些染上了天花。直到1796年英国医生Edward Jenner才利用有关病毒——牛痘。使人产生免疫力，安全有效地防止了天花。

十八世纪末制作疫苗的技术在一定程度上变得更加精细。研究人员在实验室培养微生物并将已杀死或已稀释的微生物的小剂量作为疫苗。然而，这种改进不能一直保持疫苗的纯度，因此有时会染上疾病，而且对疫苗的反应也不一致。在这之后，疫苗的研究工作进展十分艰难缓慢。

经过10年的发展，又重新开始了这类研究工作。科学家们现在利用分子技术能够迅速地测定导致疾病的微生物遗传成分。他们还能够将这类基因中所产生的蛋白质或蛋白质系列分离出来，大剂量高品质的提纯，然后将特定的成分而不是整个微生物给人们接种。此外，如果发现在潜在疫苗中的某蛋白质是有害的，那么现在科学家们能够不费力的将其排除或是予以改变。

特异性能增强疫苗的效果。单克隆抗体可用来发现细菌或病毒的中性排列或薄弱的部分。人体所产生用以抵御有害微生物(如流感病毒)的绝大多数抗体都是无效的，因为这些抗体要瞄准的蛋白质，不会根除病毒。但是有少量抗体可削弱病毒的防卫能力。因此，如果一个人接种了含有这种蛋白质或形成中性位点的蛋白质的疫苗，那么他(她)为这部分病毒所产生的抗体就会增加，使疾病得到控制。

随着疫苗开发的这些进步，出现了控制免疫的更为有效的方法。例如，杀伤细胞(或称毒杀细胞)的T细胞不能攻击抗原，除非在细胞内有一种主要组织相容性复合体(MHC)的化台物呈现在表面。以往要保证这种吸收作用继而又能准确出现应有的情况，则要求疫苗要用存活的病菌或病毒制成，这是一种不安全的作法。

目前，疫苗新佐剂(配制疫苗时所用的材料)可以避免上述问题的发生，因为这种佐剂能保证让正确的免疫细胞“发现”抗原。研究人员可以将抗原插入脂体内或是插入构成脂肪分子的小囊内。一旦脂体进入人体，巨噬细胞即将其吞没，就好比侍者给狼吞虎咽的就餐者端去了餐食一样。巨噬细胞以及吞没充满抗原脂肪体的其它免疫系统细胞自身为T细胞所包围。

另一种要得到杀伤T细胞应答的奇妙方法是需要注射DNA，以编码外来蛋白进入骨骼肌内。尽管这一偶然发现还不全部理解．但是似乎是比大多数人体其它细胞要大得多的肌肉细胞可以成为制造抗原的工厂，并使之得到处理和呈现在MHC分子上。肌肉细胞从注射DNA中制成外来蛋白，然后作为T细胞可以识别的抗原予以提供。

尽管存在有对肌肉细胞的自体免疫应答，但前述现象的出现不容忽视。尽管疫苗方面有上述种种的改进，但是许多微生物仍保持自己的抗免疫系统的能力。疟疾寄生物传染的缘由至今不明，这种寄生物在其遗传系统遭受破坏的情况下不断地改变它的外观。事实向我们提出了警戒。虽然对这类有害病菌或寄生物结构的进一步全面了解将有助于改进疫苗的设计，但是病原体将始终存在并且能够对抗免疫。

笔者前面所叙述的疫苗均为预防性的，在接触引起某种疾病的病菌之前接种。现在正在开发作为治疗用的疫苗，像是前面的兄弟一样，其出现得益于分子生物学的最新进展。例如，对于花粉或动物蛋白过敏的患者施行免疫治疗正在得到纠正。这类病症的传统治疗方法，其中有反复使用过敏药物，如猫毛(cat hair)先稀释很淡再逐渐提高浓度。这类经典的治疗方法能够降低人对过敏物的敏感程度，但是这只在某些患者身上起作用，而且此方法也一直有争论。

有一种较为复杂的代替疫苗的疗法，力图使反应中的抗体失去功效。前述直接过敏症的形成往往是因抗体或IgE(一种免疫球蛋白)产生过量而引起。因此，合乎逻辑的治疗应该是遏制IgE以及与IgE有关的反应。

都知道由T细胞产生的两种化学信使——白细胞介素4和白细胞介素5——均可增加IgE的产量。由于许多引起过敏症的病菌都具有诱导这些化合物形成的非凡能力，所以疫苗的构成应能够阻止白细胞介素4和白细胞介素5的产生。这种方法在实验室用老鼠进行试验已有成功的可能，因为不能产生白细胞介素4的鼠类也不能制造IgE。另一种化学信使——γ-干扰素，能产生遏制白细胞介素4和白细胞介素5形成的分子。所以开发医治IgE依赖性过敏症的疫苗，可以含有能生成干扰素的药物。

控制免疫应答也是防止器官移植中的排斥作用和医治自体免疫疾病的好方法。移植手术的目的就是要在接受移植器官者身上对提供器官者的抗原产生有效的耐受力，或者在移植骨髓时能在提供的骨髓中防止产生淋巴细胞，以免接受移植者受攻击。我们都知道这是在人力范围内可办到的事，因为双卵双生胎在母体内共同血液循环，可以互相接受组织。

提高移植耐受力的重要手段应是驾驭自体免疫应答。接受者的免疫系统总要先辨别然后排除携带有移植抗原受体的T细胞。这样实际上就有可能诱发自体免疫能力，去抗御与特异性抗原结合的T细胞。笔者参与了好几次试验，将品系B大鼠体内使组织产生抗原的T细胞注射给品系A大鼠。

我们发现有少数大鼠接种，能产生终生对B抗原的特异性耐受力，而不会发生并发症。不过这些令人兴奋的试验已遭到失败。因为已证实不能使自体免疫系统不断产生特异性耐受力。可是事实是尽管数量不多但有特定数量的试验动物能够产生耐受力功能。这也说明以上设想在生物学上是有效的。

对于器官移植大多数成功的免疫干扰都是让单克隆抗体直接对免疫系统中细胞介导的部分。事实上，有记载的最早作为药物的单克隆抗体主要是瞄准T淋巴细胞上结合的受体的不变部分。这种T淋巴细胞正在排斥肾脏移植体。(这种不变部分在所有细胞中都是相同的；可变基因部分发生变化，容纳抗原的特异性。)不幸的是，虽然这种药物减弱肾脏的排斥作用，但是仍存在一个重要的缺陷，因为它妨碍了全部T细胞功能的发挥。

正在研制的具可更多可选择免疫遏制活性的单克隆抗体。有些是直接抗御能与抗原结合的T细胞的CD4或CD8分子，另一些是防止T细胞表面的附着分子，还有一些预防白细胞介素的受体。据报道，有些抗体正在患者身上作初步试验已显示良性反应。

除了阻止免疫系统攻击外来抗原以外，疫苗还具有避免攻击自身的潜力。许多自体免疫疾病的原因总的说来还不清楚，如：T细胞攻击关节所引起的风湿性关节炎；T细胞阻碍胰岛细胞制造胰岛素所造成的胰岛素依赖型糖尿病，以及T细胞攻击神经细胞周围脂肪鞘所造成的多发性硬化症等。动物模型指出，自体成份的免疫会导致自体疾病。例如，注射大鼠胶原会造成该动物类似风湿关节炎病症。但是到目前为止，还不明白是不是这类试验就反映了人身上所发生的情况(参阅本期Lawrence Steinman著的“自体免疫疾病”一文)。

撇开病原学而论，完全可以弄清楚能使用疫苗研究的自体免疫疾病。自体免疫疾病的特异性抗原治疗只有两个可能的目标：一是制止疾病诱因或抗原，另一是制止特异性抗原淋巴细胞或攻击机体组织的T细胞。在发生人体自体免疫疾病的情况下，前一目标尚不明了，所以一个主要的策略就是在已感染的机体组织内有选择地消灭T淋巴细胞。(大多数自体免疫疾病都是细胞介导的。)

最为重要的策略是利用自体免疫力对抗自体免疫力。当免疫学家检查染有疾病的局部T细胞群体时，他们常常发现许多许多的T细胞都能在染病部位识别一定的抗原。例如，笔者与同事们都观察到，自体免疫肺病(结节病)，凡具有类似遗传背景的患者百分之百地在肺上有相当数量的带有特征性受体的T细胞。

在动物试验中，有几组已经对产生相同受体的可变基因产物产生免疫作用。在这种情况下，人们能够阻止具有特定结合抗原的受体的T细胞的活性。经过此类免疫处理之后，研究人员看到有关可变基因标记的T细胞数减少。除此之外。还降低了可表达这种标记的细胞之免疫功能。在预防以带有同一受体的T细胞为特征的其它自体免疫疾病的过程中也会产生免疫作用。有几个研究小组目前已为带有人类可变基因产物的患者进行了接种。将很快弄明白这种自体免疫对有关T淋巴细胞的攻击是否有免疫效果，如果是如此，那么这种发现就有临床应用的价值。

如果是自体免疫、移植排斥以及过敏症，那么免疫系统的应答应按比例减少并改换方向。而对艾滋病和癌症则恰恰相反，即免疫系统的攻击应按比例提高。引起艾滋病的HIV所造成的危险局势加速人们除了正在努力开发预防疫苗外，更期望发展治疗疫苗。虽然这类试验工作还未产生任何临床效果，但是不啻为可行的研究途径。

一种设想是从HIV中分离出gpl20或gpl60(gpl20和gp41的结合)外壳蛋白，把此种蛋白给予受HIV感染但未显现病症的患者。正如Walter Reed军事研究所的初步研究揭示，并为我们在卡拉林斯卡研究所的同仁所证实的那样，这—处理能够提高对HIV的免疫应答能力，其反应是增加能中和外壳蛋白和其它HIV菌株的抗体的滴定度。正常标准是受感染患者体内与HIV结合的CIMT细胞水平下降。虽然这一观察结果还有待证实，但目前至少有两份报告说接种gpl60蛋白即可阻止CD4T细胞下降。

治疗HIV疫苗的另一个重要基础就是自体免疫能力。通过一系列的试验，哈佛大学的Norman L．Lewin及其领导的小组，给短尾猴注射了重组的CD4分子，防止感染。他们发现猴子身上产生了CD4抗体。这些抗体对正常的CD4T细胞功能并无影响，还能遏制HIV和SIV(通过体外复制，一般把绿猴病毒称为猿免疫缺失病毒)。显然，这种抗体起作用是因为它能扰乱细胞上的病毒结合部位，从而防止病毒结合并进入CIMT细胞。倘若病毒不能进入，那么就无法破坏细胞。另外，在感染SIV的猴子身上注射重组的CD4分子实现免疫，致使血液中病毒减少或消失达四个月之久。

艾滋病患者身上常常出现非感染性的少数肿瘤(其中有Kaposi肉瘤)，向一些研究人员显示，免疫系统可以抗御这类肿瘤，尽管免疫系统在能否遏制肿瘤方面有着激烈的争论。然而，通过观察得知免疫系统有时可以治疗普通肿瘤，因此这种可能性就成为致力于某些免疫疗法医治肿瘤的基础。

增加对肿瘤的早期免疫应答至关重要。如果免疫系统能够在肿瘤尚未到达关键大小之前，识别并攻击与肿瘤有关的抗体，那么排除肿瘤疾病的机遇就会大大增加(参阅Thierry Boon著“如何教免疫系统抗瘤”一文，《科学》1993，3月号)。这种早期的免疫干预对于含有病毒的肿瘤特别有望，显示与肿瘤相关的抗原的这类肿瘤是由病毒基因编码的。当正常动物细胞注射了这类病毒基因之一时，T淋巴细胞就能杀死全部显示抗原蛋白的细胞。在小鼠肿瘤内，受到病毒感染后接种类似疫苗可阻止肿瘤出现。

在另一些癌症里，可通过基因的突变产生与肿瘤有关的分子来作为抗原。这些基因(致癌基因或致癌基因的遏制子基因)发生在细胞增殖过程中。这类突变产生的新肽或抗原，T细胞可以对之作出应答。目前正在加强研究以弄明白是否后者能够用于产生疫苗，对业已形成的肿瘤实现治疗免疫应答。

总的说来，杀伤T细胞远比抗体更具破坏性。不幸的是，大多数T细胞对于许多与肿瘤相关的蛋白无效。然而在例外的情况下，能够渗入肿瘤组织的T淋巴细胞已经可以分离。这些细胞作为大量培养的种子，一旦大量生产就可给患者注射。尽管只要做到这一步，极少数患者的病情就会看到有很大的好转。

用单克隆抗体直接攻击呈现于肿瘤细胞表面的分子，尽管所取得的成果有限，但仍是一种可供选用的解决办法。抗白细胞介素-2受体(这种受体在由与艾滋病有关的病毒HTLV-1所引起的肿瘤里经常可发现)的抗体可以缓解癌症。但是在其它肿瘤情况下，要达到如此效果必需预先采取外科手术或其它治疗方法处理以缩小肿瘤块。

还存在一种可能的攻击路线。免疫学家已经利用杂交分子(一种与其它免疫相关分子的特征组合在一起的人工结构)诱发体液和细胞介导的反应。一种重要的杂交分子是由抗肿瘤抗体和超级抗原所构成。超级抗原就是绝大多数微生物滋生的蛋白质，只有这种蛋白质才能激活大部分T淋巴细胞，而与抗原特异性无关。化合物的抗体部分能够与肿瘤表面的抗原相结合。分子的超级抗原部分吸收大量T细胞以攻击肿瘤细胞(这些T细胞“认为”它们正在攻击超级抗原)。通过试验得知，这类抗体．超级抗原杂交体可以给肿瘤细胞造成破坏。

除了预防疾病之外还能转换成极强的抗原，激起强免疫应答。六十年代巴斯德研究所的Jacques Oudin证实某些抗体给被另一些抗体当作抗原。Oudin将这种抗原称为“个体基因型”，并把与其发生反应的抗体称为“抗个体基因型”。抗体和抗抗体的概念已被丹麦的诺贝尔奖获得者Niels K．Jerne输入免疫网络。在这个系统里，一些抗个体基因型抗体和个体基因型抗体的抗原结合部位发生反应，看上去就像抗原本身一样。尽管开始时人们对Jerne的研究表示怀疑，但现在已表明抗个体基因型抗体可能像其所仿效的抗原一样发挥实际功能。因而它们能激发活性并对传染病产生保护性免疫能力。

抗体甚至可以代替抗原或抗原分子的功能。有关这种扩充的功能最早报道之一就是来自胰岛素抗体试验。为害胰岛素的抗体往往产生抗抗体。试验这种抗抗体的生物学活性时，可发现它们与为害胰岛素的抗体发生反应。因而可阻止对胰岛素的攻击。最为重要的是，还发现它们能与胰岛素的细胞受体结合。给动物注射时，能降低血糖水平。换句话说，有些抗抗体的功能和胰岛素相象。

后来又证实抗体分子能够仿效几种其它分子的功能，其中包括免疫系统内的神经递质和神经调节分子。虽然这些发现还没有得到临床的实用治疗，但这种状况将很快得以改变。在一系列重要的研究中得知，已有可能生产具有酶促和催化能力的抗体。

这些催化抗体可以扩大抗体活性的范围，使其能不只与一个目标结合。这类抗体的酶催化活性能使普通肽链分裂并具有全新的功能，例如为中毒极深的分子解毒。针对后一种功能，哥伦比亚大学内外科医学院Donald Landry所领导的小组目前培养一种催化抗体能分解血液中的可卡因。免疫学家不久将能刨造出蛋白酶，使这种酶能有选择地分裂呈现于诸如HIV等致命病毒上的主要外壳蛋白。由于抗体在体内有较长的半衰期，酶促作用活跃的抗体可以用于代替缺失的酶。

虽然提出免疫治疗的最佳途径是以免疫系统抗原特异性成份——抗体和T细胞为基础，但是这种情况正在迅速发生变化。医学研究的新手段已经可以通过分离、克隆、表达和生产出大量在医药方面有积极作用的多肽和蛋白质，而它们系来自免疫系统中生存时间较长的非特异性抗原部分。

在进化过程中，人的免疫系统发展成为能以各种方式避免传染的复杂体系。例如，在高等动物和昆虫的皮肤和粘膜上有时发现少量肽，称为cecropins，防御素(defensins)，magainins。这类肽自身插入细菌壁而破坏许多细菌并使之不能存活。

研究人员目前已确定这类肽成分的轻微变化不致破坏其功能。肽可用氨基酸进行人工合成，如D-氨基酸，是右型而不是通常的左型(人体内生物活性氨基酸是L-氨基酸或称左型氨基酸)。令人惊异的是D-氨基酸肽具有镜像一般的效果更加稳定，极少退化。以上发现说明D-肽不与受体结合，否则将失去—切活性，但却能与细菌壁的特定类脂结合。因此，研究人员能够生产依靠自身的长效抗生索杀灭细菌而对宿主细胞无害。

其它在医药上有积极作用的蛋白质又为治疗提供了另外的可能性。特别是细胞激动素的蛋白质族十分重要。它能组成由白细胞生产的白细胞介素，还可构成能激活淋巴细胞和净化细胞的干扰素，以清除外来粒子。

干扰索是首批予以分子定义的此类化学物质。这一名称的由来是通过临床观察发现感染一种病毒的患者似乎不再会第二次感染，因为某些免疫性干扰了病毒的繁殖。干扰素主要有三种类型：α、β和γ。

经过研究人员的一系列异常令人振奋的论证之后，现在干扰素已开始作为医治某些病毒感染疾病的常用药物，如象慢性乙型、丙型肝炎，喉乳突肿瘤以及相对不常见的肿瘤(毛细胞白血病和肠道内癌瘤)。近来采用β干扰素医治多发性硬化症产生了令人注目的良效，但其原因尚不清楚，γ干扰素医治这类病症反而引起恶化。

虽然要科学家们承认以上事实有点痛苦，但干扰素医治人类疾病的根本效应机制大部分尚不明白。因此，干扰素的新应用要反复试验，不断摸索，而不是依靠科学论据。不过，笔者预计干扰素在临床上将会得到越来越广泛的应用，尤其是在肿瘤医治方面。

本文要全面分析白细胞介素(其确定的数目可望很快超过20)之内容已超出所论范围。但是充分了解这类化学物质，就能做出理论推测。某些自细胞介素的结论或其在防止感染疾病的最常见疫苗中的前体，都已在试验性系统中表明了在随后免疫应答的构成和内涵方面的深奥道理。通过几个实例表明，在局部组织上同时产生疫苗传媒的抗原和白细胞介素可以增强效果，促使增加和强化对抗原的免疫应答。

在感染疾病时发生的白细胞介素，这不是小问题。例如，在两种寄生虫病症——吸血虫病和非洲嗜睡症之中，已经发现分别引入两种细胞激动素——肿瘤坏死因子α和γ干扰素，B是寄生虫集结的基础。所以增强免疫力的疫苗不仅要提高一些细胞激动素的生产，而且还要避免引入其它细胞激动素。通过对纯的白细胞介素和超量表达单一白细胞介素的转基因小鼠以及所谓不能表达白细胞介素的昏迷小鼠等的研究，我们对这种强效化合物的了解将继续取得进展。

诸如涉及细胞激动素等的新医疗形式的发现，表明我们人类的免疫系统十分丰富，还远远没有弄明白。这种人体防卫系统的复杂性使有可能获取丰富的蛋白以及可以不断进行医学革新。免疫学家们就像头戴明亮矿灯和手持锋利尖锄的矿工一般，能够不断排除困难，精心发掘这些医学瑰宝。