互动科普

被错误导的自我攻击将产生多发性硬化症、幼年型糖尿病及其它一些慢性病。目前已出现了一些很有前景的治疗方法。正常情况下，免疫系统能够识别敌我，即能够防御异物入侵，而对自身则不发起攻击。不幸的是，免疫武器犹如对人类友好的火，有时也攻击自身，从而引起严重的疾病，甚至死亡。

自身免疫疾病可累及任何器官，但某些器官所受侵袭则更为常见．如多发性硬化症中的脑脊髓白质、类风湿关节炎中的滑膜，以及幼年型糖尿病中的胰岛分泌细胞等。本病还有其它的致病方式，如重症肌无力破坏神经与肌肉之间的接点处，甲状腺机能亢进病则刺激甲状腺产生过量的甲状腺激素，寻常天疱疮使皮肤起疱，系统性红斑狼疮常毁损肾脏和其它器官。

欧洲和北美的成人中5％患有自身免疫性疾病，其中妇女占三分之二。许多人不止患一种自身免疫病。如果像某些研究者所猜测的那样，自身免疫对动脉粥样硬化的发病起了重要的辅助作用的话，那么患自身免疫病的人所占的比例还要大得多，因为西方国家中死亡原因的一半是由动脉粥样硬化症所致。然而，如果上述猜测是正确的，那可能又是令人振奋的消息，因为科学家对自身免疫性疾病的研究已取得了长足的进展。

去年，对多发性硬化症所采用的三种试验性治疗方法中，临床实验已取得了很有前景的结果。口服的髓磷脂诱发了对髓磷脂碱蛋白的耐受，用遗传工程原理设计的单克隆抗体以及一种天然物质(β干扰素)终止了发炎的过程，抑制了疾病复发，从而减缓了疾病的进程。为同样目的而服用的少量胰岛素，防止或至少已延缓了高危患病儿童中糖尿病的发生。这些发现揭示某一种自身免疫病的治疗上的进展也可为其它的自身免疫性疾病的治疗开辟新的思路和途径。

Kim Kent是我的一个病人，她的病史显示了自身免疫疾病的许多症状。她患了多发性硬化症，该病使250000美国人受累，其中妇女占三分之二。

Kim 26岁，是加利福尼亚州的旅行社工作人员。5年前她首次发现了一些症状，当时她感觉腿部有麻刺及臂痛。磁共振扫描显示白质有损害，医生诊断她患有多发性硬化症。白质中含有在脑和脊髓之间传递信息的长神经纤维。一年后她发生了一次复视，持续约一周。再—年后她行走时难以保持平衡，常要靠拐杖行走，尤其是疲劳时。现在主要问题是难以保持平衡，腿部有麻木感，右手软弱无力，书写困难。

1991年Kim开始接受清除自身免疫反应中起决定作用的一项因素的药物试验。第一个月她接受了三次静脉输注针对CD4分子(某些T细胞上的一种分子)的按遗传工程原理设计的抗体。后来每4月接受一次治疗其结果是她的CD4T细胞数已明显降至正常水平以下，但免疫系统的其它部分仍持续发挥其正常功能，且Kim未发生感染。其症状一直稳定，右手肌力得到暂时增强，且行走时不平衡状况也偶有改善。现在只是在户外走动时才用拐杖。近期核磁共振扫描也显示其病损有全面改善，许多病变明显减轻，有确切证据表明白质得到了修复[见图1]但是现在又出现了某些新的病变。

绝大多数自身免疫性疾病都有明显的遗传倾向。对单合子(即完全相同的)双胞胎的研究显示，当双胞胎中的一个患多发性硬化症时，另一个患同样疾病的机会约为30％。疾病常出现于成年早期，且通常在患常见病后的几周发病。妊娠后也有突发的趋势。约一半的病人其病情加重与症状缓解交替出现，其余的患者疾病呈持续性进展。

多发性硬化症的发病原因终于开始逐渐弄清楚了。那些本应在胸腺发育时被清除或抑制的自身反应性细胞却逃逸到身体的其它部位。胸腺未能发挥其功能，因为它未与足量的自身抗原相接触，特别是通常隐藏在诸如脑部等特殊器官的蛋白质。也存在着自身免疫反应被与自身抗原结构相类似的微生物所触发的可能性，尤其是这些抗原如果在发育时一直未呈现于胸腺的话。

这样产生的自身反应性淋巴细胞从胸腺、淋巴结和脾脏进入血流，再进入身体器官，在自体器官释放出破坏特殊组织的化学物质。这些发现早已揭示自身破坏性细胞可被清除或抑制的几种途径。

研究者们很久就想知道自身免疫是不是发生硬化症的原因，但是只有到1982年，当纽约布朗克斯爱因斯坦医学院的Cedric SRaine及其同事们于病人的白质中发现免疫细胞后才得到明确的证据。在那里，他们观察到一种不能与单纯炎症区别的形式：绝大多数免疫细胞是来自于胸腺的T淋巴细胞，少数是来自于骨髓的B淋巴细胞，其余的是清除细胞或巨噬细胞。每一类细胞都对破坏髓鞘起了特殊作用。髓鞘对长神经纤维起隔绝作用，并使其呈白色。此外，还证明T细胞和B细胞通过不同方式达到这些目的。

随即出现了两个问题：这些细胞对白质起了何种作用，它们又是如何通过血脑屏障的?血脑屏障在正常情况下是排除免疫因子的。[见Elaine Tuomanen所著的“突破血脑屏障”，《科学》1993年6月号]。为了回答第一个问题，研究者们已广泛研究了T细胞和B细胞，特别是这些细胞借以识别抗原的称为受体的结构。

对B细胞上抗原受体的分析揭示出患多发性硬化症病人的脑脊液中抗体含量增加。大多数抗体仅让少数B细胞克隆产生。八十年代早期，澳大利亚拉特罗布大学的Claude C．A．Bernard及其同事证实某些抗体加速了髓鞘主要成分髓磷脂碱性蛋白的破坏。

B细胞的抗体不攻击蛋白本身，但要攻击制成蛋白的少突神经胶质细胞。当抗体与称为补体的血源性酶结合形成所谓的攻击复合物时才开始发生攻击。剑桥大学的D．Alistair S．Compston及其同事们已经在多发性硬化症病人的脑脊液中发现含有5种补体成分的复合物。这种复合物特别附着于少突神经胶质细胞膜上，在此它们妨碍钙离子向外的通路，从而破坏这种细胞。

阐明T细胞的功能是较困难的，因为与抗体不同，T细胞只有当靶物质结合到被称之为人类白细胞抗原(HLA)的一种蛋白质的位点上时才能识别靶物质，如肽或蛋白质片断。(这些蛋白质位于细胞膜上，把抗原呈递给T细胞，就像士兵发出口令一样：回避者将被看作是敌人)。这里出现了一个问题，因为正常时HLA分子在神经系统内的表达是不明显的。然而多发性硬化症中，它们通过细胞因子γ-干扰素在白质中被诱发。γ-干扰素是免疫系统细胞据以互相联系的化学信号器之一。

医生在试验γ-干扰素作为多发性硬化症的一种疗法时，偶然发现了这一联系。这一药物非但无助，反而引起复发性麻痹，从而使情况恶化，于是停止了临床实验。但是这种结果是富有启发性的。它显示病毒感染和其它应激反应可以通过引起脑部γ- 干扰素的分泌而加重疾病。然后HLA分子就出现于这个区域的细胞中，正常时它们是不在该区域中表达的。

1983年，米德尔塞克斯医学院的Gian Franeo Bottazzo和伦敦大学医学院的Marc Feldmann对多发性硬化症患者的脑部、类风湿性关节炎患者的关节滑膜及幼年型糖尿病患者的胰腺证实了这一过程。HLA分子的这些异常表达解释了γ-干扰素是如何导致多发性硬化症恶化的。它也说明了在自身免疫疾病部位运用阻断HLA表达的因子进行进一步实验性治疗的合理性。

然而，在设计这些疗法之前，必须鉴定出T细胞在白质中攻击的目标是什么。为此，研究者们不得不根据编码T细胞受体的基因来推断T细胞受体的结构。与其它基因不同，编码T细胞受体的基因要按照染色体上的遗传顺序重新排列。因此必须从单个T细胞中提取和分析基因，但直到八十年代中期Cetus公司(现在的Roche分子系统公司)的一位研究者开发出一种称为聚合酶链反应的强有力的基因扩增技术之前，要完成这项工作是令人望而生畏的。(见Kary B．Mullis所著的“偶然想出的聚合酶链式反应”，《科学》1990年8月号]。

这种技术的价值是无法估量的，包括Bernard，在斯坦福大学医学院工作的作者本人及Jorge R．Oksenberg和Miehael A．Panzara，以及Cetus公司的Anil B．Begovich和Henry A．Erlieh在内的一组研究人员对此深有体会。从1989年至1992年，我们对取自多发性硬化症病人脑部炎症部位的淋巴细胞中的RNA进行了分析。通过分析一大组T细胞受体的顺序，我们得以推断这种受体的靶物质。当特殊的髓磷脂碱性蛋白的片断结合于HLA受体的特殊部份(即它的DR2分子)上时所形成的抗原复合物。我们还发现了受体中似乎结合于抗原复合物上的一种三个氨基酸的序列。

与此同时，圣迭戈地区癌症中心的Daniel P．Gold和俄勒冈州保健科学大学医学院的Halina Offmer—vandenl0ark及Arthur A. Vandenhark所进行的独立研究工作提供了关键的另一步骤。研究者们在进行实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)的多发性硬化症动物模型中发现了同样的重新排列的T细胞受体基因，同样的结合部位上的三联氨基酸及同样的髓磷脂碱性蛋白片断。这些结果是很重要的，因为它们证明了模型的价值。该模型是通过使动物接受针对髓磷脂碱性蛋白的自身免疫而得到的，它产生了多发性硬化症的临床症状，即麻痹和脱髓鞘作用。因而这种模型可对人类疾病的治疗方法进行检验。

是什么东西使T细胞对自身进行攻击呢?感染常常先于自身免疫疾病的发生，所以科学家们已仔细研究了病原菌通常逃避丁细胞攻击的方法。答案看来在于分子拟态，这是病毒和细菌试图骗过机体以使自己能自由进入机体的一种进化而来的适应作用。这种拟态通过把自身的氨基酸直链展示给机体的免疫系统而起作用。例如，2型腺病毒的氨基酸序列类似于髓磷脂碱性蛋白关键片断上的那些氨基酸序列。通过对这种病毒起例行响应，免疫系统可能会开始攻击自身的髓磷脂成分。

即使分子拟态不十分精确，也可发生自身免疫反应。斯坦福大学的Anand Gautam和Hugh O．McDevitt通过把鼠接触于由几个氨基酸组成的短直链(其中仅有5个真正与髓磷脂碱蛋白相同)雨诱发鼠的麻痹。斯克里普斯研究所的Robert S．Fujinami和Michael B.A．Oldstone证实乙肝病毒聚合酶与引起免EAE的髓磷脂碱性蛋白分子有一段只含6个氨基酸的直链是相同的。当它们用这部分病毒使兔免疫时，兔的脑部便发生炎症。

这项研究揭示了病毒或细菌与自身间的分子拟态对引发自身免疫反应可能是重要的。类风湿热的心瓣膜瘢痕可能是肌浆球蛋白与溶血性链球菌细胞壁M蛋白的成分之间的交叉反应的结果。啮齿动物关节炎可通过用结核杆菌免疫而诱发。本病类似于类风湿性关节炎，可能是由于软骨核心蛋白和结核杆菌之间结构类似所致。

显而易见，并非每一个对2型腺病毒起反应的人都会对髓磷脂碱性蛋白起免疫反应，并发展为多发性硬化症。其原因似乎是与不同个体的HLA类型差异有密切关系。HLA分子精确地决定了哪一种病原菌片断出现在细胞表面以呈现给T细胞。某一个体的HLA结构可能结合于类似自身的片断上并呈现给免疫系统，而另外的HLA结构可能结合于与自身并不相似的独特病原菌片断。而后病原菌被攻击，但自身耐受性未被破坏。

携带HLA-DR4的人患类风湿性关节炎的可能性比其他人大6倍。携带有HLA-DR2的那些人患遗留性多发性硬化症的可能性比不带HLA-DR2的人大4倍。美国人口中0.2％患幼年型糖尿病，而携带有HLA-DR3和HLA-DR4基因的那些白人中患病率多20倍。

然而，在所有的自身免疫疾病中，基因本身并不能致病。患幼年型糖尿病的那些人中5％缺乏这两种基因，健康人中的5％两者皆有。甚至具有该病的人的双胞胎兄弟(或姐妹)也仅有50％的机会患此病。系统性红斑狼疮也与某些HLA类型有关，虽然此病在双胞胎中的一致性率仅为25％。某些HLA类型对多种自身免疫病易感，从而解释了为什么患重症肌无力的那些人同时有30％的机会患甲状腺机能亢进病。

基因也可保护机体不患自身免疫病。1987年McDevitt和斯坦福大学的John I．Bell及John A．Todd观察到对幼年型糖尿病的抵抗力与HLA-DQ—β链(HLA蛋白中二种结构之一)的57位上存在有天门冬氨酸有关。Ehrlieh的独立研究也得到了相同的发现。有趣的是，El本人中的大多数人都恰好有这一HLA特性，El本人的幼年型糖尿病的流行率仅是美国被观察到的5％。相比之下，在57位上有丝氨酸、丙氨酸或缬氨酸的HLA-DQ链导致幼年型糖尿病的可能性则很大。HLA与疾病间的相关性部分起源于是否某种分子能呈现类似一种自身组分的病原菌片断。

自身免疫反应不论是如何产生的，它都不仅仅是调动一群T细胞的问题：这些细胞还必须从胸腺和脾脏进入血流，然后再到达靶器官。这一复杂的寻的机制涉及到三类分子。在自身免疫疾病中，通过血管壁的运动与正常情况下对感染的炎症反应相同。对靶器官的这种寻的过程由免疫球蛋白超基因家系的成员和T细胞受体CD4及CD8调控。[见本期Charles A．Janeway Jr．所著的“免疫系统是如何识别入侵者的”一文]。

这个过程可以概述如下。一旦白细胞(主要是T细胞)到达靶物质，它们就在称为粘附因子的胞内粘附分子的帮助下得以立足。位于T细胞上的这些分子具有可比作为“Velcro拉链”的受体。属于免疫球蛋白超基因家系的对应受体构成“Velcro胶粘带”的另一半。这些对应的受体来源于曾接触如γ-干扰素和肿瘤坏死因子等细胞分裂素的部位上的血管内皮层。

这些细胞分裂素由激活的T细胞和巨噬细胞就地产生。因而当T细胞在血管中移动并与相对应的受体相遇时，便被粘附住。粘附的过程引起T细胞分泌蛋白酶，此酶有助于在血管壁上产生一个孔隙，使T细胞能紧缩其细胞骨架，以便挤过这一极小的孔隙。按这一方式，白细胞能穿过血脑屏障从而引起多发性硬化症，穿过滑膜从而引起类风湿性关节炎。对其它所有的自身免疫疾病也存在类似的过程。

当T细胞在HLA分子裂口与其抗原相遇并释放蛋白和多肽(包括肿瘤坏死因子，一种称为淋巴细胞毒素的化学相对物及γ-干扰素)时，便开始产生破坏。这些化学物曾被鉴定为脱髓鞘作用的大致原因。然后巨噬细胞加速这种过程。部分是通过分泌肿瘤坏死因子，部分则是通过直接的攻击。Raine和新泽西医科及牙科大学的John Prineas已经证明巨噬细胞实际上从包裹神经轴突的鞘上剥下了髓磷脂的片断[见图2]。

人们可能会认为自身免疫疾病一旦发生将会不断进展而无终止。然而，在多发性硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和重症肌无力等疾病中，其病程通常为缓解与恶化交替出现。所有这些疾病的恶化型式已被证明很明显地与三个环境因素有关：女性激素、感染和应激反应。

很久就曾注意到患自身免疫病的女性和男性病人中，前者的病情通常更重近年来，斯克里普斯研究所的Howard S. Fox分析了一种原因，他证明了女性雌激素能够激活可以刺激邻近基因的DNA序列，从而转录出γ-干扰素。于是雌激素促使产生了γ-干扰素，正如我们已知的那样，γ-干扰素有助于诱发自身免疫过程。

很明显，微生物不能通过与诱发自身免疫疾病相同的方式来使它们所诱发的自身免疫疾病进一步恶化，因为分子拟态不能使机体对它自己的某一成分变得更敏感。某些其它微生物功能必定起了作用，它们的特性由斯坦福大学的Stelan Brocke及其同事通过对EAE的研究所揭示。当研究者们给已从EAE诱发的麻痹中恢复正常的鼠注入葡萄球菌肠毒素B后，此疾病在48小时内再次复发。葡萄球菌肠毒素B属于称作为超级抗原的一类物质，之所以这样称呼，是因为它们能激活本来仅对不同的特异抗原发生反应的T细胞。

因为超级抗原再活化破坏性T细胞，它们大大加剧了炎症作用。它们之所以有这种主要的作用，是因为它们能在识别抗原的高度特异性部位之外的部位与T细胞受体相结合。[见由Howard M．Johnson，Jeffry K．Russell和carol H．Pontzer所著的“引起人类疾病的超级抗原”，《科学》1992年8月号]。

当然，只有那些针对自身抗原的T细胞将找到到达靶器官的途径。例如，丹佛国立犹太免疫和呼吸医学中心的Brian L．Kotzin和Philippa Marrack已证明，带有特异性受体的某些T细胞聚集于类风湿性关节炎病人的猾膜液中。这种聚集由血液中相同T细胞数相应减少而反映出来。Kotzin和Marrack推测，这些自身免疫性T细胞被超级抗原所激活，这样它们便侵袭关节滑膜，然后在滑膜组织增殖，在此它们由尚待确定的特异抗原所选择。

应激反应(如疾病或创伤)可通过作用于脑部的丘脑下部和垂体两种腺体而使自身免疫疾病恶化。这两种腺体在受到应激反应的影响后便分泌促进炎症的激素。此外，神经可以通过直接刺激淋巴腺和这些器官中的免疫细胞而起作用。

炎症刺激细胞分裂素的释放，细胞分裂素移行到脑部腺体并促使它们分泌促肾上腺皮质激素释放因子。这种神经肽有两种相反的作用：它增强炎症部位免疫细胞的活性，同时刺激肾上腺产生终止炎症的糖皮质激素。通过运用诸如结合于促肾上腺皮质激素释放因子上，从而对其起中和作用的抗体药物就可阻断这种因子的炎症作用。

在多发性硬化症中(特别是在感染期间)，那些如肿瘤坏死因子和白细胞介素-1的细胞分裂素可通过胶质细胞在脑部本身产生(胶质细胞支持神经元的功能)。这些细胞分裂素与脑外所产生的，并通过血脑屏障某些关键的孔隙进入脑部的细胞分裂素一起共同加强作用。(在单纯发热的病因方面，这些效应起着关键作用：感染引起巨噬细胞产生白细胞介素-1，它通过视叶前的区域的血脑屏障中的孔隙而进入丘脑下部，于是引起体温升高)。

人们早就猜测免疫过程可能涉及到神经，但仅在几个月前才获得确切证据。马萨诸塞州总医院的Richard O. Rranstein及同事们得以证明神经可于皮肤释放某些神经肽，从而影响局部免疫反应的活力。这一局部调节可通过银屑病显示出来，该病是一种明显的自身免疫性疾病，当病人焦虑时，可导致疾病发生恶化。

迄今为止，研究方向主要集中在把应激与自身免疫反应联系起来的激素通路上。近年来，国立卫生研究院的Ronald L．wilder和George P．Chrousos及其同事们已证实促肾上腺皮质激素释放因子存在于类风湿性关节炎病人的滑液和组织中。他们还证明在受到应激反应的刺激时不能释放足量的促肾上腺皮质激素释放因子的动物对实验诱发的关节炎是非常易感的。伦敦大学Guy医学院的Gabriel S．Panayl已经注意到类风湿关节炎病人具有同样的特征。这些发现可以把焦虑能使自身免疫疾病恶化这一众所周知的临床观察现象联系起来。

如果恐惧能引起复发，那么害怕复发恰恰也就会引起复发。的确，对未来的无把握或许是自身免疫疾病最痛苦的一个方面。缓解可以持续数月或数年。疾病可能缓慢发展或迅速进展。在初始自身免疫过程之后，并发症可能接着发生或不发生。然而，在已经患了一种自身免疫疾病的病人中，又发生另一种自身免疫疾病的机会将大大增加。

某些继发情况是相当无害的，因为它们破坏的是其功能可被恢复的组织。例如，甲状腺功能亢进病可通过除去过度活动的甲状腺，然后用口服激素替代甲状腺。但对幼儿型糖尿病来说，相应阿疗法——即胰岛素注射治疗——却还需要加以改进。这些注射不能完全恢复精细调节的细胞分泌功能，这种细胞十分灵敏地控制糖的代谢。血中糖浓度因此波动太大，使糖尿病人发生血管并发症的危险性增大。(1993年6月，由国立糖尿病、消化病和肾病研究所资助的一项长期研究证实，通过经常化验血并对饮食、运动及胰岛素注射量作适当调节，可防止或延迟并发症的发生。)

而对重症肌无力来说，没有任何东西可以替代受到侵袭的组织，即神经与肌肉联结之间的乙酰胆碱受体。抗体攻击这种联结，引起软弱和麻痹。在乙酰胆碱受体被表达的胸腺中，对乙酰胆碱的耐受性受到破坏。约一半病人的腺体扩大，故切除胸腺是标准的治疗方法。切除腺体可使本病得以缓解，尤其是对年青病人。

系统性红斑狼疮可能是自身免疫疾病中最为严重的一种，实际上可使所有器官受累，有时一个接着一个，而且常常没有任何先兆。约有25万名美国人患此病，其发病性别上表现出惊人的差异：整整90％的病人为妇女。年青时期当颧骨和额部出现特征性的皮疹，产生狠样的压迹(本病的命名就是来源于此)时，本病就逐渐开始了(见图5)。脱发是常见的，接着常常发生严重的肾脏损害、关节炎、心包积液、肺内皮炎症等。约一半的病人脑血管也发炎，常导致麻痹和惊厥。

为什么系统性红斑狼疮如此变化多端仍然还是个谜，虽然对各种不同组织的病原学研究都提示存在着一种自身耐受性的广泛衰竭。近年来实验揭示了一种有说服力的解释。已发现患有狼疮样病的鼠的编码Fas的基因有突变，Fas是在胸腺细胞表面和激活的T细胞及B细胞上的一种分子。正常的Fas分子触发免疫细胞的程序性死亡。如果调节免疫细胞死亡的Fas失控，各种类型的自身反应性T细胞和B细胞就将在许多不同的器官系统产生严重的破坏。

直到最近，医生治疗这些疾病的前景好像仍很暗淡，只能用如像皮质类固醇这些非特异的免疫抑制药进行治疗，但疗效不佳，有时还有害。然而，过去几年里，随着对自身免疫疾病发病机理的研究，开发出了一些高选择性治疗方法，它们可针对自身免疫疾病发病过程中不同阶段进行治疗。这些疗法在动物模型中已取得了明显的效果，其中一些正在临床实验，一些药物现正等待批准。

如果白质中存在的HLA分子与多发性硬化症的发生有关，那么就应该阻断它们的表达。β-干扰素具有这种阻滞作用，就像γ-干扰素可起增加表达的作用那样。近年来，属于Chiron有限公司和Berlex生物科学公司这两家协作的生物技术企业的科学家们正在对干扰素作大规模的多中心临床实验。药物使发作次数降低了30％，实际上缩小了白质的炎症区。1993年3月，食品和药物管理局推荐了这种药物，使其成为第一种被批准用于治疗多发性硬化症的药物。

另外的对策——其目标是阻断呈现自身敏感抗原的HLA分子——甚至可能更为直接而有效。多发性硬化症的动物模型中，类似于HLA—DR的分子将髓磷脂碱性蛋白的片断呈现给T细胞，然后T细胞就攻击中枢神经系统。我和McDevitt及其他的研究者证明，可以制造一些髓磷脂类似物，这些类似物与HLA分子结合的亲合力比机体自身的髓磷脂亲和力高，又是非免疫性的。通过去除所有的HLA分子，这种类似物起防止EAE的分子诱骗物的作用，甚至可使有关的麻痹疾病好转。

由于这些结果的鼓舞，我在神经内分泌生物科学公司(我任该公司首席科学家)的同事们正在设计能嵌进HLA裂隙的诱骗物。它们特异地关断或“逃避”破坏髓磷脂的T细胞。神经内分泌生物科学公司对这种技术拥有专利权，而且正在我的协助下将这一技术推广到临床应用。有理由确信这一对策能运用于所有自身免疫疾病。以色列魏茨曼科学研究所的Michael Sela和Ruth Amon及其同事已合成了一种类似于髓磷脂碱性蛋白的共聚物。这种共聚物与HLA-DR2结合，减少多发性硬化症的复发率。

另一对策是针对T细胞的主要化学武器之一：肿瘤坏死因子。Feldmann和R．Tini Miani及其在伦敦Kennedy风湿病学研究所和Centocor有限公司的同事们在一个中间试验中已经这样做了。他们产生一种与肿瘤坏死因子相结合的单克隆抗体，并且证明它能将这种细胞分裂素从循环中清除掉。一个剂量就能抑制自身免疫反应5～10周而不损害对感染的总体免疫反应。这一治疗方法的效能仅仅由它的显著的特异性决定。

用抗体治疗增加了关节的活动性，减少了由风湿关节炎引起的僵硬。这一治疗方法正被考虑用于治疗多发性硬化症。在本病的白质发生过程中，肿瘤坏死因子起了破坏因素的作用。

还有一种策略是把淋巴细胞从靶器官上引开。Athena神经科学公司的Yednock、斯坦福大学的Nati Karin和我以这种方式预防了鼠发生EAE。我们给鼠用了针对T细胞的一种粘附凸出物——VIA-4的单克隆抗体。以这种方式被处理的T细胞不能附于血管壁上相匹配的受体。因此，T细胞就越过了受体结合点而不会去试图突破血脑屏障。这些鼠不仅得以免患麻痹性疾病，它们的脑也完全无炎症。

这一方法很快将被应用于多发性硬化症。我们已经“教化”了这种抗VLA-4分子——即我们已经用人的成份取代了确定分子的鼠起源的那些成分。同样的方法由东京Juntendo大学医学院的Ko Okumura及其同事在类风湿性关节炎的动物模型中采用过。他们用针对能使细胞粘附到血管壁上的ICAM-1分子的抗体来阻断淋巴细胞移行至关节。这里，抗ICAM-1抗体也正在经历临床前试验以便用于人类疾病。

一个特别巧妙的方法被俄亥俄州立大学的Caroline C．Whitacre和哈佛大学的Howard L．Weiner所运用。他们证实只要喂磷脂碱性蛋白给患有EAE的动物，就可防止或逆转麻痹。看来给予蛋白的方式是很重要的，因为大多数蛋白质只能通过食物消化的形式被机体所吸收，对于直接呈现于组织的蛋白质，机体则不能接受(如穿刺或皮下给蛋白那样)。这种被称作口服耐受疗法的方法似乎诱发了分泌能抵消γ-干扰素和肿瘤坏死因子的有害作用的细胞分裂素——如像转移生长因子卢细胞。

Weiner近来做了一次临床小试验，把牛髓磷脂让多发性硬化症病人服用，明显地降低了男性病人的复发数，但对女病人无效。因为其疗效对男性比对女性病人要明显得多，这一差异或许与雌激素对产生细胞分裂素的作用有关。

治疗自身免疫疾病较为直接的方法是除去与疾病的发病机理有关的T细胞特异性亚群。亚拉巴马大学伯明翰分校的Wiliam J．Koopman及其同事已经用抗CD4单克隆抗体来治疗类风湿关节炎。抗体显著地增加了病人关节的活动性。这一方法也由伦敦国立神经学和神经外科学医院的W. Ian Mc—Donald及其合作者用于治疗多发性硬化症。

自身免疫疾病的理想的治疗应该是仅仅禁铟或去除具有破坏自身作用的那部分免疫系统，而使其余部分保持完好无损以对抗感染。这种理想方法比研究者们原先所设想的可能更容易获得，因为有证据表明，引起自身免疫疾病的T细胞只使用了一小部分受体分子。1988年非常明确地证实了在EAE中单一分子所具有的重要性。我与我在斯坦福大学的同事以及Leroy E．Hood(当时在加州理工学院)和他的同事通过独立的试验证明了诱发EAE麻痹的T细胞均有v-β8基因，该基因编码一种抗原受体成分。我们设计了一种直接针对这种基因产物的单克隆抗体，并且证明它可以治疗麻痹性疾病。

八十年代初期，魏茨曼科学研究所的Irun R．Cohen已证实可以用接种方法对抗自身的破坏性T细胞，从而预防或治疗实验性的自身免疫性脑脊髓炎、实验性关节炎及糖尿病。[见由Irtm R．Cohen所著的“自身、外界和自身免疫”，《科学》1988年8月号]。

用T细胞接种的临床试验已首先开始于多发性硬化症和类风湿性关节炎。1989年，在各自独立的试验中，Offner-Vandenbark和Vandenbark．以及免疫反应公司的Steven W. Brostoff通过用来源于—T细胞受体分子的多肽接种动物而成功地治疗了EAE。自此以后，Offher—Vandenbark和Vandenbark对少数多发性硬化症病人已试验了这一技术，运用了一种对髓磷脂碱性蛋自起反应的细胞受体分子中发现的肽。50％的病人对这些致病性T细胞受体呈现免疫反应。现在实验将证实这种治疗是否改变了病程。

随着对这些疾病的高度选择性治疗方法的出现，科学家们将把重点转移到对损伤组织的修复方面。一旦自身免疫反应终止，预期某些组织修复会自发地开始进行。Mayo基金会的Moses Rodriguez及其同事已从多发性硬化症动物模型中引用了一些富有启发性的资料。当研究者们通过阻断有关的T细胞和HLA分子来治疗动物时，髓磷脂于脑部受侵袭部位发生再生。某些病例中的损害太重以致无法自身修复，此时采用更积极的治疗有助于加速其再生或诱发再生。当伦敦Ludwig癌症研究所的Marc Noble和他的同事移植少突神经胶质细胞于患EAE的啮齿动物脑部时，移植物用新形成的髓磷脂包裹这个受损伤区域[见图2]。

这一研究可能比任何人所预期的更富有成果，因为自身免疫性疾病之广泛是令人吃惊的。自身免疫疾病可使最初发病原因与免疫反应毫不相干的许多疾病更加复杂化。例如，在杜兴肌萎缩症中，一种有缺陷的基因可使增强肌肉强度的关键物质受损，使病人衰弱，最后因呼吸衰竭而死亡，通常死于20多岁。当发现肌肉隐匿有T细胞，一般使用免疫抑制剂，使病人的行走能力延长3～5年。

令人感兴趣的论据揭示了一个更为重要的联系。动脉粥样硬化症——因动脉郁滞而导致中风和心脏突发的一种疾病——可与自身免疫性有关。其迹象包括自身抗体结合于动脉中的脂肪沉积，组织相容性蛋白以异常方式表达，巨噬细胞浸润和T细胞分泌细胞分裂素。这些细胞分裂素可以诱发促使血管粘滞的平滑肌和内皮细胞的增生。工业化国家发生的死亡一半是因心血管疾病所致，因此，如果这种联系得到证实。那么，将来有一天就可通过抑制破坏性的T细胞及其化学信使的治疗方法来降低心血管疾病的严重性。