互动科普

电梯里，一位妇女旁边的人打了一个喷嚏。当她琢磨着那个人可能会传播什么疾病的时候，她的免疫系统就开始工作了。如果打喷嚏的人传播的病原体是这位妇女以前遇到过的，那么在她的体内会有一支由经过训练的免疫细胞组成的“军队”，就好像是所谓适应性免疫系统中的“步兵”。这支“军队”将会记得这些特殊的入侵者，并在数小时之内将它们清除。这位妇女可能从未意识到自己曾经被感染。

但如果传播的病毒或细菌是这位不幸的人从未遇到过的，那么一种不同形式的免疫反应将会发生。这一“先天的”免疫系统认识由各种致病物质或病原体所生成分子的普遍类型。当检测到外来分子时，先天系统会触发一个炎症反应。在这一反应中，免疫系统中的某些细胞试图包围这一入侵者，并阻止它传播。细胞的这一行为和它们所分泌的化学物质使受伤的部位变得红肿，并导致发热，身体疼痛，以及其他伴随许多感染出现的类似流感的症状。

我们知道，炎症的侵袭起始于类铎受体（TLRs）。类铎受体是一个古老的蛋白质家族，它在从鳖到人类这些有机体中介导先天免疫。如果类铎受体不能完成工作，那么整个免疫系统就会陷于瘫痪，使身体完全暴露于感染面前。如果它们过于努力地工作，就会将疾病转为慢性的有害炎症，如关节炎、狼疮，甚至是心血管病。

类铎受体的发现在免疫学者中间引起了一场轰动，就如同看见克里斯多佛                                               哥伦布从新大陆返回一样。研究者们现在已经开始向这片新的领域进军，他们希望能在那里发现对许多现在依然有神秘感的事物的解释，包括免疫力、感染，以及与异常的抗病能力相关联的疾病。研究这些受体和遭遇病原体后派生出的分子事件，已经开始为我们揭示出那些有可能增进机体保护能力的药物靶标、疫苗支持物，以及治疗一系列破坏性和有潜在致死性的疾病。

免疫力中的“灰姑娘”

大约5年前，适应性免疫力出现在免疫系统中。那时它就像一颗耀眼的明星。教科书中充斥了大量详细介绍B细胞和T细胞的内容。B细胞能产生衔接在特殊蛋白质、抗原及入侵病原体表面的抗体，而T细胞是能够识别病原体蛋白质片段的运动受体。这一反应之所以被称作“适应性的”是因为它在感染的全过程中会将自身调节到处理导致感染的病原体的最佳状态。

适应性免疫力备受关注的另一原因就是它使得免疫系统具有了记忆功能。感染消除之后，经过特殊训练的B细胞和T细胞会黏附在周围，使机体准备好对抗下一次病原体的侵袭。这种记忆以往感染的能力使我们可以用疫苗来保护自己，免于被病毒或细菌所导致疾病的侵害。疫苗将机体暴露给无活性的病原体（或者是活性降低、不足以致病的病原体），但免疫系统却会把它作为一次真正的攻击来应对。在这一过程中将生成具有保护性的记忆细胞。机体在遭受某种微生物侵袭并生存下来之后，由于有T细胞和B细胞，它就不会再因同一种微生物而病倒。

相比而言，先天免疫系统较为单调。它的构成包括唾液中的溶菌酶和一套在血流中杀灭细菌的交锁的蛋白质（通称为补体）。感觉上，这些构成不如靶向抗体和杀伤性T细胞复杂。更进一步，先天免疫系统所做出的反应与适应性系统不同。

免疫学者们因先天免疫反应单调无趣而远离它的同时，还小心翼翼地绕开了一个令人不悦的小秘密：在缺乏那些先天反应时，适应性系统不公正。先天系统生成某种称作细胞因子（cytokine）的信号蛋白。这种信号蛋白不仅会诱发炎症反应，还会激活适应性反应所需的B细胞和T细胞。反过来说，适应性反应这位“时髦的姐姐”需要它那不受重视的同胞来使自己变得更加引人注目。

在1990年代末，免疫学者们了解到很多关于适应性免疫系统如何起作用的知识。但是他们却很少去研究先天免疫。准确地说，研究者不明白微生物如何激发先天反应——或者说这一刺激如何帮助发动T细胞和B细胞的适应性反应。虽然之后不久他们就知道大部分答案都同各种免疫系统细胞生成的类铎受体有关。然而科学家们得到这些蛋白质所经过的道路确实迂回曲折的。它始终伴随着果蝇发育的研究，寻找着治疗关节炎的药物，它是基因组时代的黎明。

奇异的蛋白质

在1980年代初期，当免疫学者们开始研究细胞因子的分子活性时，他们就踏上了这条曲折的道路。这些蛋白质信使是由各种免疫细胞产生的，包括巨噬细胞和树突状细胞。巨噬细胞在机体的组织中巡逻，寻找感染的信号。当它们发现了外来蛋白质时，就会开始炎症反应。准确地说，它们会吞噬并破坏带有那一蛋白质的入侵者，并随之分泌细胞因子。其中一些会发出警报，使其他细胞补充到感染部位，并令整个免疫系统进入全面警戒状态。树突状细胞摄取微生物后，将它们拦截在淋巴结。在哪里它们将病原体蛋白质的片段呈现在T细胞大军之前，释放出细胞因子。细胞因子的活性可以帮助起始适应性免疫反应。

为了研究各种不同细胞因子的功能，研究者需要一种诱发出分子产物的方法。他们发现在实验室中得到巨噬细胞和树突状细胞以生成细胞因子最有效的途径就是将它们暴露给细菌或经过挑选的细菌组分。而后者更重要，很多种细菌都可以生成一种被称为脂多糖（LPS）的分子。这种分子很明显可以刺激出强有力的免疫反应。脂多糖可以使人发热，还可以导致败血症休克。所谓败血症休克是由免疫细胞不可抵挡的破坏性行为触发的一种致死性的血管闭合。而脂多糖是通过促进巨噬细胞和树突状细胞释放细胞因子α肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素1（IL-1）引起这一炎症反应的。

确实，这两种细胞因子都表现出对炎症反应有控制作用，会促使免疫细胞发生反应。如果脱离了控制，它们就会导致疾病，例如风湿性关节炎。风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，表现为过度炎症反应所导致的关节破坏。因此研究人员猜测，限制TNF-α和IL-1的作用可能可以减缓疾病的进程，并能减轻关节炎患者的痛苦。可是要建立这样一种治疗方法，研究者们需要更多地了解这些分子是如何工作的。并且第一步是要确定与它们相互作用的蛋白质。

1988年，John E. Sims和他在西雅图Immunex公司的同事发现了一种识别IL-1的受体蛋白质。这种受体位于机体内许多种不同细胞的表面，包括巨噬细胞和树突状细胞。这一受体的一部分在细胞外，与IL-1结合，细胞内的部分传递检测到IL-1的信号。Sims认真地检查IL-1受体的胞内部分，希望能找到一些关于蛋白质如何传递信号的线索，例如它在细胞内激活哪些信号分子。但是人类IL-1受体的胞内区与研究者以前所见到的都不相同，因此他遇到了障碍。

之后，在1991年，剑桥大学的Nick J. Gay发现了一个奇怪的现象。Nick J. Gay原来研究的是另一个完全无关问题。他在寻找与果蝇中被称作“铎”（Toll）的蛋白质相似的蛋白质。铎是由Christiane Nusslein-Volhard在德国蒂宾根确定的。他将这一蛋白质称作铎，是因为缺乏铎的果蝇看上去很怪异（Toll在德语中的意思是“怪异的”）。这种蛋白质帮助发育中的果蝇胚胎分化出它的头尾，而没有铎的果蝇看上去一团糟，好像它们没有侧面。

Gay搜索了含有全部基因序列的数据库之后得知，他所寻找的基因的序列与铎的序列非常匹配，因此可能编码出类铎蛋白质。并且他发现铎蛋白与曾经使Sims感到困惑的人类白介素-1受体的胞内部分具有惊人的相似之处。

最初这一发现没有显现出什么意义。为什么参与人类炎症反应的一种蛋白质很像决定果蝇胚胎头尾的一种蛋白质呢？这一发现一直使人们困惑不已。直到1996年，Jules A. Hoffmann和他的同事在斯特拉斯堡的CNRS发现，果蝇用它们的铎蛋白使自己免于真菌感染。铎似乎在果蝇中具有多重任务，参与胚胎发育和成体的免疫。

蠕虫、水蚤和你

白介素-1受体和铎蛋白仅仅是细胞内的部分相似，而暴露在细胞外的部分却是非常的不同。观察到的这一现象促使研究人员去探究那些与铎相似的人类蛋白质的全部区域。之后发现，进化通常会保留那些可以工作良好的设计。如果铎可以介导果蝇的免疫力，那么也许有相似的蛋白质在人类机体中完成同样的工作。

在Hoffmann工作的基础上，1997年Ruslan Medzhitov以及稍后耶鲁大学的Charles A. Janeway，Jr.发现了第一种这类蛋白质。他们把它叫做人类铎蛋白。在六个月之内，加利福尼亚州Palo Alto DNAX公司的Fernando Bazan和他的同事确定了五种人类铎蛋白。这些蛋白质被冠以类铎受体（TLRs）的名字。Medzhitov和Janeway报告了同一种人类铎蛋白TLR4。

那时研究人员依然不十分清楚类铎受体是如何在人类免疫力中发挥作用的。Janeway发现分布在树突状细胞膜上的TLR4可以启动细胞因子的产生过程，但是他无法说明TLR4如何在感染的过程中被激活。

1998年末，Bruce Beutler和他的合作者在加利福尼亚LaJolla的斯克利普斯学院找到了答案。他们发现带有异常TLR4的突变小鼠不能对脂多糖做出反应。尽管正常小鼠在注射脂多糖一小时之内就会死于败血症，而这些突变小鼠却能够生存，而且就好像根本没有受到这些分子的侵袭一样。也就是说，TLR4基因的突变使这些小鼠对脂多糖不敏感。

这一发现明确了一点，那就是TLR4是在与脂多糖相互作用时被激活的。事实上，它的工作就是感知脂多糖。这一认识是败血症领域中的一个重大突破，因为它揭示了炎症内在的分子机制，并为治疗那些急需有效治疗的疾病提供了一个新的靶点。之后的两年里，研究者得出一个结论，大多数类铎受体都可以识别对于细菌、病毒、真菌和寄生虫的生存至关重要的分子。已知有10个这样的类铎受体存在于人体。TLR2可与细菌细胞壁的成分脂磷壁酸结合；TLR3可识别病毒的遗传物质；TLR5识别鞭毛蛋白，这种蛋白质是细菌用来构成运动时所必需的鞭状尾巴的；TLR9识别一段被称作CpG的特征性遗传序列，这段序列很长时间以来就存在于细菌和病毒，是与哺乳类DNA的CpG截然不同的化学形式。

很显然，TLRs促进了对那些作为病原体基本成分的分子的识别和反应。清除或用化学的方法改变这些元素中的任何一个都可以削弱致病因子，也就是说，生物体不能通过突变避开TLRs，除非这些成分不能被识别。由于这些成分中有很多是各种微生物所共有的，所以甚至只要10种TLRs就可以保护我们免受已知的每一种病原体的侵害。

先天免疫力不是人类所特有的。事实上，这一系统非常古老。果蝇具有先天免疫反应，海星、水蚤也有，几乎迄今为止所知的所有生物体都有。而且许多生物体都把TLRs用作一个触发器。线虫有一个类铎受体，使他可以感知致病菌并逃离。任何植物都具有TLRs。烟草有被称作N蛋白的类铎受体，这是抵抗烟草花叶病毒所必需的。名为阿拉伯芥的小草体内有多于200个的类铎受体。第一个类铎蛋白很可能出现在动植物的共同祖先单细胞生物体内。甚至这些分子可能还帮助促进了我们的进化。
如果没有有效防御感染的方法，多细胞生物可能从来就不能生存。

“暴风雨中的城堡”

先天系统一度被认为是城堡的坚固围墙。研究者们相信，当城墙被攻破后，真正的战斗就开始了。城堡内的军队——T细胞和B细胞——会变得忙碌起来。现在我们知道城堡的围墙上布满了岗哨——TLRs。这些岗哨会鉴别出入侵者，拉响警报以动员军队，准备好全面抗击进攻所需的防御队列。换句话说，TLRs会唤醒先天系统和适应性系统。

免疫系统的攻防画面看上去有些像本页图中所描述的这样。机体中巡逻的巨噬细胞和树突状细胞表面存在着TLRs。当病原体第一次进入机体时，这些TLRs中的一个或多个会锁定在外来分子的表面，例如革兰氏阴性菌的脂多糖。一旦结合，TLRs就会促使细胞释放特定的细胞因子。然后这些蛋白信使将召唤更多的巨噬细胞、树突状细胞和其他的免疫细胞来包围和非特异地攻击这些入侵的微生物。这时，忙碌中的细胞所释放的细胞因子就会造成感染的典型症状，包括发热和流感样感觉。

巨噬细胞和树突状细胞将病原体粉碎，并将病原体的碎片置于细胞表面，与其他分子一起提示致病因子的存在。置于细胞表面的病原体碎片与对TLRs做出反应时所释放的细胞因子共同作用，最终激活了识别这些特殊碎片的T细胞和B细胞，使它们增殖并发起一场针对特定入侵者的有力而高度集中的攻击。整个过程要持续几天。没有TLRs最初的作用，B细胞和T细胞不会开始工作，而机体也不会用全面的免疫反应来武装自己，同时机体也不能保留对以前感染的任何记忆。

在最初的感染之后，会留下足够的有记忆的T细胞和B细胞，因此机体可以更有效地处理再次侵袭的入侵者。这支由记忆细胞组成的军队可以迅速行动，以至于感染可能根本就不能发生。因此，被侵袭的人不会感觉自己病了，甚至可能根本就没有注意到感染的再次发生。

由此可见，先天和适应性免疫力是机体识别和消除微生物的同一系统的两部分。这部分之间的相互影响使我们整个免疫系统变得如此强大。

选择你的武器

为了彻底了解TLRs如何控制免疫活性，免疫学者们需要确定一些分子。这些分子从细胞表面激活的TLRs传递信号到细胞核，并开启编码细胞因子和其他免疫激活因子的基因。现在许多研究人员还在继续努力寻找，但我们已经得到了一些令人兴奋的发现。

我们现在知道，正像许多分布在细胞表面的受体一样，TLRs需要一长串信号蛋白的帮助，这些蛋白会将它们的信息带到细胞核。就好像人们救火时排起长队，将水传递到火那里一样。除了TLR3，所有的TLRs将它们的信号传递给一个叫做MyD88的适配蛋白。其他参与传递的蛋白质与TLR不同：我的实验室研究MyD88样适配蛋白Mal，这是我们发现的帮助传递TLR4和TLR2所生成信号的一种蛋白质。TLR4还需要两种其他的蛋白质——Tram和Trif——传递信号，而TLR3只需要Trif。日本大阪大学Shizuo Akira建立了不能生成某些中间信号蛋白的工程鼠，这些小鼠不会对微生物产物做出反应。这一结果提示TLR相关蛋白可以为抗炎或抗微生物药物提供新的靶点。

不同系列信号蛋白之间的相互作用使TLRs可以激活不同系列的、使细胞的反应更加与所遭遇病原体类型相配的基因。例如，TLR3和TLR7可以感受到病毒的存在。之后它们将触发一系列相互作用的分子，这些分子会引导某些产物生成并释放抗病毒的主要细胞因子——干扰素。由细菌激活的TLR2可以刺激释放混合细胞因子，这些因子中不包含干扰素，但是更适合诱发机体做出有效的抗菌反应。

TLRs能够监测到不同的微生物产物并帮助调整免疫反应以抗击敌人。认识到这一点推翻了一个长期以来存在的假设，那就是先天免疫力是一道静态的、对任何入侵者都不加区分的屏障。事实上，它是一个动态的系统，几乎管理着验证反应和免疫力的所有方面。

从军团菌到狼疮

认识到TLRs在先天免疫反应中所发挥的中心作用后，研究人员马上开始察觉到这些受体活性不足或过高会导致许多感染性或免疫相关性疾病。这一预感被证实是正确的。先天免疫力的缺陷使机体对病毒和细菌的易感性大大增强。带有低活性TLR4的个体，其五年内患有严重细菌感染的机会是带有正常TLR4个体的五倍。而死于军团病的人们通常在TLR5上带有一个使蛋白质失去功能的突变。这个突变降低了他们的先天免疫反应，使他们无法击退军团菌的进攻。另一方面，过度的免疫反应同样对机体具有破坏性。每年仅在美国和欧洲就有40多万人死于败血症，而这败血症却是由于TLR4引起过度免疫反应而发生的。

还有其他的研究指出TLRs在自身免疫疾病中的作用，例如系统性红斑狼疮和风湿性关节炎。在这些疾病中，TLRs可能对被破坏细胞的产物发生了反应，引起了一个不适当的炎症反应，并促进了由适应性免疫系统误导的一个反应。例如在狼疮中发现TLR9与机体自身的DNA起反应。

先天免疫力和TLRs还在心脏病中发挥一部分作用。带有突变TLR4的人表现出心血管病发病降低的趋势。关闭TLR4可以保护心脏，因为炎症在冠状动脉粥样硬化斑的形成过程中起作用。因此，处理TLR4可能是预防或控制这一疾病的另一途径。

“把音量控制在最佳”

许多大的制药公司都非常有兴趣把TLRs以及它相关的信号蛋白用作治疗感染及免疫相关性疾病药物的新靶点。随着抗药性的增加，新的或更具有致命性的病毒的出现，生物恐怖主义威胁的加大，对于找出新方法以帮助我们的机体战胜感染的需求就越来越迫切。

举例而言，有关TLRs的研究工作可以指导开发更安全、更有效的疫苗。大多数疫苗依赖于所包含的一种辅助物质，这种物质可以启动炎症反应，提高适应性系统生成所要得到的记忆细胞的能力。这种在今天应用于大多数疫苗的辅助物质不会引起全面的适应性反应，它更多地作用于B细胞，而非T细胞。为了引发较强的反应，数家公司都将他们的目光集中在激活TLR9的物质上。这是一个可以识别较广范围内细菌和病毒的受体，它可以诱发较强的免疫反应。

TLRs还教导我们如何保护自己免受生物武器的攻击，例如痘病毒。作为生物恐怖主义军火的潜在原料，这些病毒可以关闭TLRs以摆脱监测和清除。在与伦敦皇家学院Geoffrey L. Smith的合作中，我的实验室发现，除去使TLRs失去功能的病毒蛋白可以生成一个毒性降低的病毒。这病毒可以作为疫苗的基础，而这种疫苗将极少有可能引发我们不希望看到的致命的痘疹感染。

用对TLRs和先天免疫力的了解武装自己之后，医生可能能够预知哪些病人感染时的病情会更严重，应该更积极地给予治疗。例如，如果一个病人因为细菌感染而来就诊，而医生发现他带有一个突变的TLR4，那么医生可能会用抗生素或能够提高免疫反应的物质来防止感染造成持续的伤害。

当然，必须在刺激出足以清除微生物的免疫反应和造成更多伤害的炎症反应之间找到平衡。同样，任何以减轻炎症为目的，通过抑制TLR活性和细胞因子释放而进行的药物治疗都不能削弱机体对感染的防御能力。一种抗炎药物为我们提出了警示。

这种药物可以干扰一种为TLR4活化产物的细胞因子——α-TNF。感染和炎症过程中产生的α-TNF可以堆积在风湿性关节炎病人的关节。抗炎药物可以减轻关节炎，但一些人在服药后却会感染肺结核。感染很可能是潜在的，但控制炎症反应同样可以降低对病原体的特异性反应，使细菌得以再度出现。

简而言之，TLRs就像音响的音量控制器，它要平衡适应性免疫力和炎症反应。目前研究人员和制药公司都在寻求调整这些控制器的途径，以便能够减轻炎症，而同时又不降低免疫力。

假定在7年前研究者还没有听说过TLRs，现在他们已经取得了巨大的进步。这些进步体现在他们更多地了解这些蛋白质在机体的第一道防线中所发挥的中心作用。而先天免疫力，这一长期以来被忽视的角色，突然间成为了舞会中最亮丽的明星。