互动科普

大麻是个有着复杂历史的药物。提起它，有人可能想到瘾君子腾云驾雾的陶醉场面，有人可能认为它意味着放松和缓解现代社会的狂躁；还有人可能认为大麻是癌症病人的希望，能减轻他们因化疗产生的恶心和长期痛苦。大麻意味着这一切，甚至更多。它的历史如此悠久，跨越千年，覆盖各大洲。不管人们自己是否知道，其实人人都与大麻打着交道——无论政治或娱乐倾向如何，每个人的大脑中都会自发地滋生着一种天然化合物，它是大麻的一种形式，称为内源性大麻样物质（内麻素，endocarmabinoids），其英文名源自大麻这种植物的正式名称Cannabis sativa。

近年来，对内麻素的研究已经有了一些令人激动的发现。通过检测这些物质，研究人员揭示了大脑中的一个崭新信号系统。即便是15年前，也没有人想象得到这种神经细胞的通讯方式。充分理解这个信号系统，有着深远的意义。其中的细节似乎是设计治疗精神焦虑、疼痛、恶心、肥胖、脑损伤以及其他医学病症的关键所在。最终这些治疗将会得到准确优化，以避免大麻造成不想要的副作用。

大麻的悠久历史

大麻和它几种制成形式，比如bhang（印度大麻：从大麻植物的树叶和种囊中提取的一种制剂）和hashish（印度大麻麻醉剂：由雌性大麻的开花顶端提炼出来），在世界上广泛用作精神药物。不同的文明，对这种植物的使用各有不同。古代中国人知道大麻有减轻疼痛和改变意识的作用，但由于它具有影响精神方面的性质没有被广泛使用，而是被作为制造绳和织物的原料种植。与此相似，古希腊人和古罗马人也用它来制造绳和帆。然而，其他一些地区更重视大麻可令人兴奋的性质。例如，在印度这种植物被纳入宗教仪式；在阿拉伯地区，大麻在中世纪也被广泛使用；在15世纪的伊拉克，它被用于治疗癫痫；在埃及，它最早被用作麻醉剂。拿破仑占领埃及之后，欧洲也开始使用这种药物作为麻醉剂。在贩卖奴隶的时期，它从非洲传播到墨西哥、加勒比海和南美。

直到相当晚近的时候，大麻才开始在美国兴起。从19世纪后半叶到20世纪初，大麻（cannabis）在许多小病里不需要处方就可随意使用，包括偏头疼和溃疡。墨西哥的移民将它作为一种娱乐消遣药物引进到新奥尔良和其他大城市后，很快就在爵士音乐家中间流行起来。到了1930年代前后，它已经声名狼藉，人们把一场大规模的院外游说活动丑化为“大麻（reefer）疯”。美国国会在1937年不顾美国医学联合会的反对，通过了大麻税法（Marijuana Tax Act），使这种药物变得非常贵而且难以弄到手，从而有效地禁止了它的使用。从那以后，大麻就成为美国社会里争论最多的药物之一。尽管对改变它的地位做了很多努力，在全美范围内，它还是与海洛因和麦角酰二乙胺（LSD，迷幻药）一起被列为因危险而禁用的一级管制药物（Schedule 1 drug）。

大麻的麻醉作用，会使人感觉像嗜酒之后的“高度兴奋”，所以有数百万人抽吸或吞食它。据估计，12岁以上的美国人中大约有30%曾经用过大麻，现在仍有5%的人在继续使用。大剂量的使用在某些人身上会产生幻觉，但通常只是简单地引起嗜睡。大麻能损伤短期记忆和认知能力，并逆向影响运动协调功能，尽管在停止服用之后上述功能的退化似乎可以逆转。同样，抽吸大麻对健康的危害，与吸烟类似。

另一方面，大麻有着明确的医疗效益。它能缓解疼痛和精神焦虑，能阻止受损神经元的死亡，还能抑制呕吐、提高食欲。这些性质对化疗引起体重骤减的病人非常有用。

脑中的大麻元件

弄清大麻如何有这样多的效力，人们花了很长时间。1964年，在经过许多人的努力和接近一个世纪的研究之后，耶路撒冷希伯来大学的Raphael Mechoulam鉴定出大麻中的delta-9-四氢大麻酚（THC，delta-9-tetrahydrocannabinol）是产生所有这些药理学活性的原因。下一步就是找到THC所结合的受体。

受体是一些小蛋白，它们嵌在包括神经元在内的所有细胞的膜上，当特异的分子与它们结合（就像两块拼图小块拼合一起），细胞内就相应地发生改变。一些受体有水溶性的孔隙或通道，允许化学离子进出细胞。这种受体通过改变细胞内外相对电压行使功能。另一些蛋白不是通道，但与一种叫做G蛋白的特殊蛋白相偶联。这些G蛋白偶联受体是一类很大的家族，它们能启动细胞内多种化学信号级联反应，通常最后引起离子通道的变化。

1988年，Allyn C. Howlett与他在圣路易斯大学的同事在一种THC的化学衍生物上附着一个放射性标签，然后观察这个复合物进入了小鼠大脑的哪个部位。他们发现，它附着到了后来被命名的大麻酯（cannabinoid，又称CB1）的受体上。基于这个发现和Miles Herkenham的工作，同样在美国国家卫生研究院工作的Lisa Matsude克隆出了CB1受体。CB1在THC反应活动中的重要性被两位研究人员（布鲁塞尔自由大学的Catherine Ledent和波恩大学分子神经实验室的Andreas Zimmer）通过繁殖缺少这种受体的小鼠各自独立地证明了。他们都发现在这种小鼠身上用药，THC没有一点作用：THC没有结合的位点因此也就不能引发任何活性反应。后来又发现了另一种大麻样受体CB2，但它只在大脑和脊髓以外起作用，并与免疫系统相关。

当研究人员继续研究CB1时，他们发现CB1是大脑里含量最丰富的G蛋白偶联受体之一。它在大脑皮层、海马区、下丘脑、小脑、基底神经节、脑干、脊髓和杏仁核中分布的密度最高。这个分布解释了大麻为何有多种不同效应。它作用于心理的能力来自于它对大脑皮层的作用；对记忆的损伤源于对海马区的作用，那里是记忆形成的关键结构；它还通过作用大脑的运动控制中心来造成运动功能紊乱；它在脑干和脊髓里的作用能减轻疼痛，还控制了呕吐反应；下丘脑能影响食欲，杏仁核则负责情感反应。大麻之所以有这么多效应，是因为它影响了大脑的很多区域。

经过一段时间，关于CB1的神经定位的细节也研究出来了。位于布达佩斯的匈牙利科学院实验医学研究所的Tamas F. Freund与华盛顿大学的Kenneth P. Mackie发现大麻醇的受体只出现在特定的神经元上，而且只出现在这些特定神经元的特定位置上。它们高密度地堆积在那些释放GABA（gamma-羟基丁酸）的神经元上，GABA是大脑的主要抑制性神经递质（它通知受体神经元停止放电）。CB1同样出现在两个神经元交联的突触上。这个位置提示，大麻脂受体可能以某种方式参与经由GABA突触的信号通路。但是为什么大脑的信号系统会包含一个在植物中产生的受体呢？

鸦片的启示

在1970年代，吗啡也带来过同样的问题。它是从罂粟中提取的一种化合物，人们发现它会与大脑中的所谓阿片受体相结合。科学家终于发现，人们能产生自己的阿片样物质——脑啡肽和内啡肽。吗啡只是侵占了大脑里本该结合阿片样物质的受体。

很可能类似的事情正发生在THC和大麻脂受体上。在Mechoulam发现THC 28年之后的1992年，他又发现一个大脑内产生的小脂肪酸能结合到CB1上，与大麻的所有活性相类似。他将其命名为anandamide（源自梵语ananda，意为“上天的赐福”）。随后，美国加州大学欧文分校的Daniele Piomeli和Nephi Stella发现另一种脂类2-AG（2-arachidonoyl glycerol）在大脑某些区域的含量比anandamide更为丰富。这两种化合物被认为是主要的内源性大麻样物质（或称为内麻素）。（最近有研究者鉴定出了似乎也是内源性大麻样物质的另一些物质，但它们的作用还不明确。）这两个大麻脂受体明确地和内麻素一起参与细胞通信系统。大麻恰好高度类似于内源性的大麻样物质，从而激活其受体。

常规的神经递质是水溶性的，以高浓度储存在囊泡里，在适当的时候被神经元释放出来。当一个神经元放电时，它沿着轴突传递电讯号直到它的尖端（突触前末端），从囊泡释放的神经递质穿过一个很小的细胞间隙（突触裂隙），到达后突触（神经元表面的受体）。比较而言，内源性大麻样物质是脂类，它不储存于囊泡，而是由细胞膜上的组分迅速合成。然后，当神经元内的钙离子浓度升高或某个特定G蛋白偶联受体被激活时，它们从整个细胞中被释放出来。

作为特殊神经递质，内源性大麻样物质许多年来一直是个谜，没有人能够证实它们在大脑里的作用。后来，直到1990年代初，答案以一种有些迂回的方式显现了出来。科学家们（包括本文作者之一Alger及他在马里兰大学医学院的同事Thomas A. Pitler）在研究锥形细胞（海马区主要的细胞）的时候发现了一些异常现象：当细胞内钙离子浓度升高了一小段时间后，从其他神经细胞生成的GABA抑制信号就降低。

同时，现在巴黎笛卡儿大学脑生理学实验室的Alain Marty及其同事在小脑的神经元中也观察到了同样的现象。这些观察结果是出人意料的，因为它们说明受体细胞能以某种方式影响上游传递细胞，而此前人们所公认的是，在成熟的大脑中，信号沿突触传递方向只有一个：从突触前细胞到突触后细胞。

神秘的新信号系统

看来，人们发现了一种新的神经元通讯方式，而研究人员也试图理解这一现象。他们将这一新的活性命名为DSI（depolarization-induced suppression of inhibition）。通过去极化诱导，DSI对抑制性递质进行阻抑。当DSI出现后，一些未知的信号分子应当从突触后传递到释放GABA的突触前，然后以某种方式关闭这些神经递质的释放。

这样一个反馈，或是说逆行的信号传递被认为只发生在神经系统发育过程中。假如它同样出现在成熟的神经细胞的相互作用中，那将是一项令人瞩目的发现:意味着大脑里的其他某些过程也可能同样包括逆行传递。逆行信号传递可能对那些依靠常规突触传递难以或不能完成的神经信息传递过程有利。因此，认识逆行信号的性质是非常重要的。然而DSI的面目仍扑朔迷离。这些年来，人们提出了无数可能的分子，但无一言中。

2001年，本文作者之一Nicoll和他在加州大学旧金山分校的同事Rachel I. Wilson，以及日本金泽大学Masanobu Kano领导的一个小组，分别独立地报告了一个内源性大麻类物质（可能是2-AG），完美地符合了这个未知信号物的标准。两个研究小组都发现，一种药物如果能阻塞突触前细胞表面上的大麻脂受体，那它也能阻止DSI的作用；相反地，那些能激活CB1的药物都与DSI相似。他们很快证实，缺乏大麻脂受体的小鼠不能产生DSI。受体位于GABA神经元突触前端的事实现在有了极大的意义。这些受体用于对从附近突触后细胞膜上释放出的内源性大麻样物质进行探测并做出反应。

经过一段时间，DSI被证明对大脑活动有很重要的作用。短期的逆向抑制提高了一种被称为长时增强的学习形式——这一过程中信息通过突触增强的形式实现储存。这些储存和信号传递者通常只涉及小组的神经元，而不是大型的神经群落。内源性大麻样物质能很好地与它们匹配作用。作为脂溶性分子，它们不能通过脑细胞外的水相环境长距离扩散。迅速的接受和降解机制让它们只能在限定的空间里发挥很短一段时间的作用，因而发挥短期局部作用的DSI能促使个体神经元与周围细胞分开，并能编码信息。

其他一些发现填补了对内源性大麻样物质细胞学功能理解的空缺。研究人员发现当这些神经递质锁定在CB1上时，它们能阻止突触后神经元释放兴奋性的神经递质。哈佛大学的Wade G. Regehr和现在斯坦福大学的Anatol C. Kreitzer发现，小脑中定位在兴奋性神经末端的内源性大麻样物质有助于调节运动控制中心和知觉综合。这一发现部分地解释了轻微的运动功能紊乱和知觉的改变通常与吸食大麻有关。

最近的发现开始将内源性大麻样物质的神经作用与它们的行为学和生理学效应精确地联系起来。科学家通过一项实验，研究精神焦虑的原因。他们训练啮齿动物将一个特定的信号与让它们恐惧的事物联系起来，从而引发焦虑。他们通常给动物脚上一个短的电击，同时发出一个声响。经过一段时间，动物在听到声响后，它就会静止下来准备着预期的电击。如果声响重复出现而不施以电击，动物再次听到声响时就会停止恐惧，因为它忘记了以前恐惧的条件，这个过程叫做消退（extinction）。2003年，德国慕尼黑的马克斯-普朗克精神病学研究所的Giovanni Marsicano及其合作者宣布，失去正常CB1的小鼠能够学会恐惧与电击相关联的声响，但是与具有CB1的正常动物相比，在停止将声响与电击联系起来后，它们依然对声响一直保持着恐惧，失去了消退的能力。

这个结果指出，内源性大麻样物质在消退由以前经验的暗示物出现时引起的不良感觉和痛苦方面有重要作用。这个发现提高了这样一种可能性，就是外伤后压力综合症（post-traumatic stress syndrome）、恐惧症以及某些形式的剧烈疼痛可能伴随有大麻样受体的反常缺乏或内源性大麻样物质的释放缺陷。这个建议与一些人通过吸食大麻减轻精神焦虑的事实相符合。虽然尚未证明，但可以想象得到，这些天然药物的化学类似物能让我们忘掉那些过去所学到的与危险相联系但现在不再有意义的的信号。

新疗法的设计

产生于大脑自身的大麻样物质的性质还没有完全揭示，但对内源性大麻类似物的理解已经有助于研究者利用这种植物的医学性质来设计治疗方案。几个合成的THC类似物（如nabilone和dronabinol）在商业上已经开始应用。它们能减缓化疗引起的恶心；dronbinol还能改善ADIS病人的食欲。其他一些大麻成分能减轻无数病症和功能紊乱带来的疼痛。另外，一种CB1的拮抗剂（能阻碍受体使之失效的化合物）在一些临床试验中被用于治疗肥胖症。尽管很有前景，但这些药物因为不能特异地与靶点区域结合而都具有多重效应。因为它们到处分布，所以造成了许多不良反应，比如头晕、嗜睡、无法集中注意力和思维混乱。

一个围绕这些问题的解决方法，是提高机体自身的内源性大麻样物质的作用。如果这个策略成功的话，内源性大麻样物质只会在需要的情况和位置上起作用，从而避免与广泛分布的大麻样受体不加选择地结合的风险。为了做到这一点，Pimeli和他的同事正在研制一种能够阻止内源性大麻样物质anandamide从细胞里释放后被降解的药物。由于anandamide不会被很快降解，它减轻焦虑的效果可以持续得更长久。

Anandmide似乎是在大脑某些部位含量最为丰富的内源性大麻样物质，而2-AG在另一些部位最多。对产生各种内源性大麻样物质化学途径更好的理解有助于设计只与其中之一作用的药物。而且我们知道，只有当这些神经元放电5次或10次时才会产生内源性大麻样物质，一次是不行的。药物可以被设计为能改变放电的速率，从而影响内源性大麻样物质的释放。这种想法的一个先例是某类抗癫痫药物，它们对正常的神经元活性没有影响，但能抑制癫痫发作时神经元的过度活跃。

最后，间接的方法是以那些调节内源性大麻样物质的过程为靶点。多巴胺是众所周知的在帕金森症中缺乏的神经递质，但它同样是大脑反馈系统的一个重要成分。许多令人愉悦或成瘾性药物，包括尼古丁和吗啡，都是通过在一些大脑中心释放多巴胺产生效用的。已经证实多巴胺能引起释放内源性大麻样物质，许多研究小组发现另外两种神经递质，即谷氨酸脂和乙酰胆碱，也都能启动内源性大麻类物质的合成和释放。实际上，内源性大麻样物质有可能是以前完全被归功于那些神经递质的效应的来源之一。因此可以设计影响常规神经递质的药物，而不单是直接以内源性大麻样物质系统为靶点。神经递质系统中区域性的差异同样需要被探明，从而保证内源性大麻样物质只在需要的地方以合适的量释放出来。

大麻的种种效应以显著的方式衍生出至今仍在继续的内源性大麻样物质的故事。CB1受体在所有脊椎物种里都有分布，这说明使用大脑自己产生的大麻的这个系统已经存在了5亿年。经过这些岁月，内源性大麻样物质在功能上已经精细分化为许多类型。我们知道它们不影响恐惧的建立，而是遗忘恐惧；它们不改变进食的能力，但能改变对食物的欲望，诸如此类。它们在大脑一些部位的出现，以及与复杂的动作行为、认知、学习和记忆的联系，暗示着进化所给予这些有趣的信号分子的许多功能尚有待发现。