互动科普

不论是以分钟、月份或以年度计，生物时钟有助于让我们的大脑和身体正常运转

已故生物心理学家JohnGibbon称时间为“最原始的环境”：这是在每个年代都被所有的生物体感知到的生命事实。对于黎明展开花瓣的牵牛花、秋天南飞的野鹅以及每17年一次为祸的蝗虫，甚至于昼始夜复生成孢子的低级粘液菌，时间就是一切。在人体内，生物钟跟踪着秒、分、天、月和年的变化轨迹，它们支配着网球发球时人们的瞬间移动，导致飞机时差带来的精神波动、每月一次的经期激素的高涨，以及冬季特有的一段情绪低落。细胞中的“计时器”甚至决定了何时是你生命的终结。随着时间的流失，生命逐渐地走到了尽头。

体内的生物钟不同于秒表和日晷，有些十分精确并且固定；有些虽不太可靠但可被意识控制。一些由行星周期“设定”；一些由细胞周期“设定”，它们对大脑和身体完成最复杂的工作是必要的。时间调节机制增加了对人体衰老和疾病的理解，癌症、帕金森氏疾病、季节性忧郁和注意力缺失等都与生物钟的缺陷有关。

这些生物钟的生理机制还不完全清楚，但神经学家和其他生物钟研究者已开始在第四维，回答一些由人的经历提出的最迫切的问题。例如：为什么看着烧水，水总不开；当玩得开心时为什么感觉时间如飞；为什么熬夜导致消化不良；为什么人比鼠类活得时间长。通过研究生物钟解决更深奥的时间存在这个谜团，只是时间问题。

时间间隔生物钟

如果这篇文章能引起你的兴趣，那么，阅读时你就会觉得时间过得很快；如果你感到厌倦了，时间就会拖长。这就是大脑中的一个“计时表”——所谓的间隔时钟(区间计时器)一一标记了从秒到小时的时间跨距。间隔时钟能帮你计算出必须使用多快的速度才能抢到篮球；你何时开始对喜爱的歌曲鼓掌，以及闹钟响了以后，你还能赖在床上多久。

间隔时钟参与了大脑皮层较高的认知能力，而大脑皮层是控制感觉、记忆和意识思维的大脑中心。例如，当你遇到黄色的交通信号灯时，你要计算黄灯的时间已有多久，同时回忆黄灯通常持续的时间，并进行比较，“然后你就要做出判断，是刹车还是继续行驶，”威斯康辛医学院的Stephen M．Rao说到。

Rao所做的功能性磁共振成像(fMRI)的研究已经表明：部分大脑参与了上述阶段的每一个步骤。在功能性磁共振成像(fMRI)机内，受测试者听到两对语调，并判断第二对语调的时间间隔是否短于或长于第一对。参与这项任务的脑组织比不参与的要消耗更多的氧，而fMRI的扫描记录了在血流和氧合方面每250毫秒改变一次。Rao说“当我们做这些时，最初被激活的结构是基底神经节。”

这一类大脑区域近来成为探索内在计时机制最主要的研究对像。基底神经节中的一个称为纹状体的部位，分布着一群显著的、有着较好连接的神经细胞，这些神经细胞可从大脑的其它部位接受信号。这些纹状体细胞的长臂覆盖着1—3万个棘突，每一个棘突可从另一部位的不同神经元收集信息。如果大脑的作用像一个网络，那么纹状体棘突神经元就是重要的节点。杜克大学的WarrenH．Meck解释说：“在这里你能看到成千上万个神经元聚合在一个单一的神经元中，而这仅仅是大脑几个部位中的一个。”

Meck和Gibbon——他曾在哥伦比亚大学工作过于去年逝世——在过去10年中共同发展了内在计时器理论，他们认为纹状体棘突神经元是区间计时器理论的中心。该理论在大脑皮层安置了一个神经震荡器的收集：神经细胞以不同的速度活动，而与它们周围细胞的速度无关。事实上，在没有外部刺激时，已知许多皮质细胞以每秒10—40次的速度活动。Meck说：“所有这些神经元都按照它们自己的步调震动，正像一群在谈话的人，他们不是同步的。”

皮质震荡器通过上百万个带臂信号与纹状体连接，因此纹状体棘突神经元能够“窃听”到所有细胞偶然的“谈话”，然后，类似黄色交通信号灯的东西便会引起大脑皮层细胞的注意，从而促使皮质中所有的神经细胞同时兴奋，在300毫秒以后产生一个特征性的长穗状电输出波，该波的作用如同一支上了膛的枪，此后，皮质细胞恢复了它们杂乱无章的震动。

因为它们是同时开始的，该周期便形成了一种从一个瞬间到另一个瞬间独特的、可重复的神经激活模式。棘突神经元监控着这些模式，帮助它们“数清”流逝的时间。在特殊的时间间隔末期一一例如当信号灯变红时一一基底神经节中被称做黑质的部分会向纹状体发送大量的神经介质多巴胺，多巴胺的释放导致棘突神经细胞记录那一刻所收到的皮质共振模式，就像闪光灯一样，它将皮质特性图案一闪一闪地印照到刺状神经细胞这块胶片上。Meck说：“对每一个你能想象的时间间隔都存在着一个独特的时间印记。”

每当棘突神经细胞获得某个事件时间间隔的时间印记，该事件随后便会加速“上了膛的枪”的皮质的“活动”，同时，在时间间隔开始时，它又促使多巴胺的大量释放(见示意图)，接着，多巴胺释放指示棘突神经细胞开始追踪随后的皮质刺激模式。当棘突神经细胞认识到标志时间间隔结束的时间印记时，便会从纹状体发送一个电脉冲到另一称为丘脑的大脑中心，丘脑再与皮质沟通，使较高的认知功能一一例如记忆和做出决定等——得到接受。因此，时间定时机制是一种从皮质到纹状体，然后到丘脑再回到皮质的反复循环。

如果Meck是正确的，并且多巴胺的释放在构成时间间隔方面起重要作用，那么疾病和影响多巴胺量的药物也会影响这个循环，这就是Meck和其他学者迄今为止的发现。例如，未经治疗的帕金森病患者，仅释放较少量的多巴胺进入纹状体，因而他们的生物钟就运行得慢，在试验中，这些病人都低估了时间间隔期。大麻也能降低多巴胺的摄取并减缓时间；消遣娱乐刺激物——如可卡因和脱氧麻黄碱一一可增加对多巴胺的摄取并使时间间隔时钟加速，因此时间看似延长了；肾上腺素和其它应激激素也能促使该生物钟加速，这可能就是为什么不愉快时，1秒钟感觉像1个小时的原因。注意力高度集中或者极度情绪化的状态，可能直接或间接影响这个系统：在这种情况下，时间看起来停滞不前或根本就不存在。由于一个注意力长穗波启动计时过程，Meck认为患有注意力障碍极度活跃失调的人，也可能会在时间间隔真实长度的调整方面存在着问题。

间隔时钟也可通过“训练”而变得更精确些。音乐家和运动员知道通过训练，可提高他们的计时能力；普通人依靠精密计时仪数数的窍门(“千分之一”)来弥补机械装置的缺陷。Rao在试验中禁止参与者数数，因为这能激活有关计时，还有语言的大脑中心。但是他说，数数是有效的，其效果足以揭露欺骗者。“该效果不容置疑，我们只要根据他们回答的准确性就可以知道他们是在数数还是在计时。”

生理节奏时钟

间隔时钟计时器的优点之一是它的灵活性，你可以任意地启动、终止或忽视它。它虽然可在你的潜意识下工作或服从意识的控制，但其精确度不太高，间隔时钟的精确度在5％一60％的范围。当人们心烦意乱或精神紧张时，其工作效率就降低，而且间隔时间越长，计时出现的错误越多。“所以有了我们带在手腕上的东西一一手表，”Rao说道。

幸运的是，一个更加精密的计时钟在24小时间隔内协调着人们的身体。生理节奏时钟(circadiem)——该词源于拉丁文circa(大约)和diem(一天)——调谐我们的身体，使之适应由于地球自转而引起的昼夜周期变化，它有助于人们保持夜晚入睡、早晨醒来的日常习惯，而且它的影响还更深远，它将体温有规律地调节为傍晚(或夜晚之初)时最高，早晨起床前数小时最低；血压很典型地在早晨6：00—7：00之间开始波动；早晨的应激激素可的松的分泌是晚上的l0—20倍；排尿和肠蠕动通常在夜间受到抑制而在清晨又重新活跃。

生理节奏时钟与其说像一块秒表不如说更像一个时钟，因为它的运行不需要外部环境的刺激。通过对志愿穴居人和其他人类志愿者的研究，证实了生理节奏模式甚至在缺乏阳光、职业要求和咖啡碱的情况下仍持续存在，而且它们在身体的每一个细胞中都能得到表达。在持续照明的情况下，人类细胞在培养皿中仍可随着24小时周期进行基因活动、激素分泌和产生能量。这些周期比较固定，它们的变化仅为l％：一天只有几分钟。

即使建立生理节奏周期不需要光线，但在确保生理节奏时钟的相位与自然的昼夜周期同步中，光线仍然是必要的。正像一个普通钟表每天会有几分钟的快慢，生理节奏时钟需要连续不断地重新调整才能确保精确。神经学家在了解阳光如何影响生物钟方面已取得了很大进展，长期以来，大脑下丘脑中的两束l万个神经细胞被认为是生物钟的位置所在。数l0年的动物实验研究已经证实了这些中心——每个均称为视上核(SCN)——驱动了每天的血压、体温、活动量和警觉方面的日常波动；同时，视上核“告诉”大脑的松果体何时释放抗黑色素(抗黑变激素)一一它促进了人类的睡眠而且仅在夜晚分泌。

今年早些时候，不同的研究小组都证实了眼睛视网膜内的特定细胞可向视上核“传播”关于光线强度的信息。这些细胞——即所谓神经节细胞的子细胞——完全独立的操纵着界于视力之间的视杆和视锥细胞，并且它们的反应远不及光线的突然改变。这种滞缓现象有利于生理节奏时钟，如果观看焰火或电影音乐会启动了这一机制，是没太大用处的。

由于其他方面的发现使视上核在生理节奏周期中起的作用被重新评价。最近，科学家确信：不知何故，视上核调节着人体器官和组织内所有个体细胞的生物钟。90年代中期，研究人员在蝇、鼠和人类中发现了4个管理生理节奏周期的重要基因，这些基因不仅出现在视上核中，而且出现在身体的所有部位。西北大学的JosephTakahashi说：“这些生物钟基因的表达贯穿了整个人体的每一种组织，这是我们始料不及的。”

今年，哈佛大学的研究人员报道了在鼠类的心脏和肝脏组织中，有超过1000种基因的表达在有规律的24小时期间内存在着变化。但是，这些生理节奏周期的基因在这两种组织中是不同的，而且它们的表达在心脏和肝脏中达到高峰的时间也不同。维吉尼亚大学的MichaelMenaker说：“它们在图谱中到处都是，有些(基因的表达)在夜间达到高峰、有些是在早晨而有些是在白天。”

最近，Menaker声明：特殊的进食计划会改变肝脏生理节奏时钟的相位，从而取代视上核遵循的昼夜节奏。例如，在实验中，对通常按自己意愿进食的大鼠，每日仅喂养一次，其肝脏中生物钟基因的峰值表达移动了l2小时，而视上核内相同的生物钟基因则与光线的日照表保持同步，它说明了进食的日常节律将会影响肝脏，因为它在消化功能中起着作用。研究人员认为位于其他器官和组织内的生理节奏时钟，可回应其它的外部情况，包括应激、锻炼和体温变化——即每24小时发生的规律性的变化。没有人试图废立视上核，因为它在体温、血压和其它核心节律方面仍处于权威地位，但是，这个大脑中心不再是“统治”外周生物钟的“铁拳”Takahashi说：“我们身体器官中的‘震荡器’可以独立于我们大脑中的‘震荡器’而工作。”

周围生物钟的自主性使对付诸如飞机时差这种现象变得更容易理解。间隔时钟，正如一块秒表，可以马上被重新设定；而生理节奏时钟则需几天有时几个星期，才能适应一天的长度或时间区域的突然改变。一个新的光线日照表将缓慢地重新设定视上核(SCN)时钟，而其它生物钟则不会受它的“领导”。身体(调节)不仅迟缓而且它会落后十来种不同的步幅。

飞机时差反应之所以不会持久，大概因为所有那些不同的“鼓手”最终要“敲”同样的节奏。但是倒班的人、社交人员、大学生和其它“夜猫子”面对的是更差的时序困境，他们可能过的是一种生理上的双重生活，即使他们白天有足够的时间闭眼睡觉，他们的核心节律仍然被SCN控制——因此，核心功能继续在夜间“睡眠”。Oregon健康与科学大学的AlfredJ．Lewy说：“虽然你可以人为地将睡眠周期提前或置后，但是你无法左右你的抗黑色素水平、可的松水平以及体温。”

同时，人们进食和活动的时间表会把他们的外周生物钟设定成一个完全不同的状态，即要么是睡眠一清醒周期，要么是黑夜一白天周期。由于倒班的人要快速生活在如此多的时间带中，这就不难解释为什么他们的心脏、胃肠会感到不适，当然，他们睡眠失调的发病率也较高。

季节性生物钟

飞机时差和倒班工作是个例外，它们致使先天的生理节奏时钟突然抛开昼一夜周期或睡眠一清醒周期。但当季节改变时，上述这种情况就会发生，虽然并不太突然。研究发现虽然就寝时间会改变，但一年之中人们在早晨大概固定的时间起床——通常因为他们的狗、孩子、父母或职业的要求。在冬季的北纬，许多人在黎明前两三个小时就醒了，他们的睡眠一清醒周期与他们从日光周期得到的提示有几个时区的偏差。

天长与日常生活之间的失谐，可以解释季节性情感失调综合症(SAD症)。在美国，每年的l0月和3月，SAD症可使每20个成年人的一个遭受诸如体重增加、感情淡漠和乏力等抑郁症状的痛苦。这种状况在北方更常见，它是南方的l0倍。虽然SAD症的发生有季节性，但一些专家怀疑它其实是一种生理节奏问题。Lewy的研究工作提示：如果在冬季自然黎明时起床，那么SAD患者将可能摆脱抑郁的状态。在他看来，与其说SAD是一种病态不如说它是睡眠一清醒周期中一种适应性的、季节性的节律。Lewy说：“如果能根据季节调整我们的日常生活，那么将不会患季节性抑郁症。当我们通常的夜晚睡觉、黎明起床的节奏被打乱时，就会出现麻烦。”

如果季节性节律没有赢得现代文明的尊重，部分原因是人类处于对四季最不敏感的生物周围。如果与其它动物经历的年周期——包括冬眠、移居、脱皮以及交配，交配尤其重要，它是其它所有季节性周期的主要节拍器——相比，SAD症就算不了什么。这些季节性周期也可以被生理节奏时钟调节，生理节奏时钟是用来记录白天和黑夜长度的。黑暗——由SCN和松果体“察觉”一一在漫长的冬夜延长了抗黑变激素信号，在夏季则缩短了该信号。Menaker说：“田鼠能够区分长度为12小时的白天(生殖腺没有生长时)和长度为l2小时l5分钟的白天(生殖腺生长时)。”

如果季节性节律在其它动物身上能一成不变，如果人类具有表达它们的“装备”，那么我们为什么会失去这些节律呢? Menaker反问道：“为什么你认为我们拥有过它们?我们是在热带进化的。”Menaker的观点是许多热带动物没有表现出每年一次相同行为的戏剧性模式。它们不需要这个，因为四季本身变化非常小。大多数热带动物交配时不考虑季节，因为没有所谓的“最佳”出生时间。人类也一样，千百年来，当我们的祖先在很大范围内取得了对周围环境的控制后，季节问题在进化作用力度上已不甚重要。

但是，人类的繁殖在一个方面是具有周期性，这体现在妇女和其它雌性灵长类动物每月一次的排卵。调节排卵和月经的生物钟是一种有充分资料证据的化学反馈回路，该反馈回路可被激素治疗、训练甚至经期的妇女所控制。但是这种特殊月经周期间隔的原因还不清楚，该周期与月经周期的长度相同只是巧合，没有几个科学家愿去调查，更无意去解释。月球的辐射或重力与妇女生殖激素之间还未发现让人信服的联系。由此，月经生物钟仍是一个谜，可能仅次于最难解之谜——死亡之谜。

时间是“复仇者”

人们趋向于将衰老与老年疾病——诸如癌症、心脏病、骨质疏松、关节炎和阿尔茨海默氏疾病——等同，好像没有这些疾病人就会不朽，生物学上可不是这么认为的。

发展中国家人的平均寿命预期已超过70岁，而蜉蝣类的平均寿命仅为l天。生物学家已开始探索为什么不同种类的生物，其寿命长短如此不同。如果你的生命将尽，是什么在数日子呢?

最近，在由美国国家衰老研究所主办的一次会议上，与会者就决定自然寿命的因素，提出了许多共同的假设。认为它不仅仅取决于物种的遗传：例如，工蜂可存活几个月，而蜂王可生存几年。但是遗传也是重要的：大鼠的单基因突变能产生出比平时寿命延长50％的株系。高代谢率能缩短寿命，但是有许多种类的鸟，其新陈代谢较快，却比相同体格大小的哺乳类动物生存的时间更长；而大的、代谢较慢的动物，并不一定比小动物存活得长久——鹦鹉的寿命大约与人的一样长。在狗的不同种类中，很明显小的品种比大的品种生存时间更长。

科学家在探索人类寿命极限的研究中，研究主体通常在细胞水平而非整个生物体。迄今为止最靠近终端时钟的东西，是所谓的有丝分裂时钟，该时钟保持了细胞分裂(或高丝分裂)的踪迹，即一个单细胞分裂成两个的过程。有丝分裂时钟就像一个砂漏，其中的每-粒砂代表每-次的细胞分裂，正如砂漏内沙粒的数目有限，人体内普通细胞分裂次数也有一个上限。在培养中，它们可经历60-100次的有丝分裂，然后停止。布朗大学的JohnSedivy说：“突然他们停止了生长，它们可以呼吸、代谢、运动，但是它们永远不能再次分裂。”

通常，培养的细胞在几个月内可达到这种开始衰老的状态，幸运的是，体内大多数细胞的分裂速度比培养的细胞要慢得多。但是它们最终也会衰老一一大概70年左右。Sedivy说"细胞计算的不是年代的时间，而是细胞分裂的数量。"

1997年，Sedivy报道了他通过单基因突变，可将人的纤维细胞压缩，多出20-30个周期。该基因可编码—个称为P21的蛋白——回应端粒的结构变化，此端粒处干染色体末端。端粒由基因为DNA的相同物质组成，它们包含了数千种重复的6基DNA序列，该序列不对任何已知的蛋白编码。每一次的细胞分裂可导致大块端粒的缺失。年轻人胚胎端粒的长度是18000-20000基本单位，开始衰老时，端粒的长度仅高6000-8000基本单位。生物学家怀疑当端粒萎缩，到特定长度以下时，细胞就开始衰老。最近洛克菲勒大学的TitiadeLange对此提出了新的解释，她认为:在健康细胞中，染色体末端存在一个自身回路，像一只手放在衣兜内。"这只手"是占有100-200基本单位长的端粒——单股链没有配对。在多达12种特殊蛋白质的帮助下，单链末端嵌入双链上方以寻求保护。deLange认为：如果端粒充分萎缩，它们将不再能完成这个回路。一个拆开的单链端粒末端容易融入其它单链末端，融合是以将所有染色体粘接在一起的方式对细胞肆意破坏。这可能是Sedivy突变的P21细胞到达其有丝分裂最外周时会死亡的原因。其它忽略短端粒的细胞则产生癌变。正常的P21和端粒自身可阻止细胞进行死亡分裂或恶变。细胞老化可能实际上延长了人类的生命，而不意味着灭亡，这可能是细胞为对付恶性增长和某些死亡而采取的不甚完美的防犯措施。

deLange评论道"我们希望从还原论的方法上获得足够的信息，帮助理解整个身体正发生着什么。"

短端粒和衰老之间的联系是非常脆弱的。大多数细胞不需要保持分裂去完成他们的工作——抗感染的白细胞和精子前体是很明显的例外——但是许多老年人的确死于年轻人能够抵抗的单纯感染。Sedivy说：“衰老可能与神经系统无关，另一方面，它可能与免疫系统的衰老有很大关系。”因为大多数神经细胞不进行分裂。

美国劳伦斯柏克莱国家实验室(LawrenceBerkeleyNationalLaboratory)的科学家认为，无论如何，端粒丢失只是细胞分裂时所受到的大量攻击中的一种。在细胞分裂期间，DNA复制时会经常受到损害，因此分裂多次的细胞比年轻的细胞更容易携带基因错误。与动物和人类的衰老有关的基因，经常编码能够预防或修复那些错误的蛋白质。在每次有丝分裂的过程中，复制DNA的"副产品"会堆积在细胞核内，给后面的复制造成麻烦。

Campisi认为：细胞分裂是一个非常危险的事情"。因此，身体给有丝分裂设定一个上限或许就不足为怪了。对细胞的衰老过程作弊大概不会使之长生不老。一旦"砂粒"穿过了有丝分裂的"砂漏"，就没有必要再把"沙漏"倒转过来了。

[王伟/译 李爱珺/校]

工作机理

大脑内的各种时钟

科学家正在揭示两个神经时钟的作用：区间计时器(间隔时钟)(上图)——可测定持续数小时的时间间隔：生理节奏时钟(下图)——可使某些身体活动在24小时周期中产生高潮和低潮。——K．W

区间计时器(问隔时钟)

一个将持续一定时间后的事件的发生(例如4秒钟后黄色信号灯才亮)可通过诱发大脑的反应而启动间隔时钟的“开始按纽”。它可诱导以不同速度活动的皮质神经细胞(图a)立刻做出同步反应(图b和大脑上面的绿色箭头)。并且可促进黑质神经元释放大量的化学标志物——多巴胺(紫箭头)，这2个信号撞击纹状体的棘细胞(图c)，在那些皮质神经细胞恢复了它们不同的活动速度之后。纹状体的棘细胞开始监测来自皮质细胞刺激的整个模式，因为在间隔开始时，皮质细胞的作用是同步的，因此随后的模式每次都以相同的顺序发生。而当熟悉的间隔末期到达时。则出现一个独特的形式(图d)。就在那一点，纹状体发送一个“时间到”信号(红色箭头)通过大脑其他部分到达形成决定的皮层。

生理节奏时钟

当生理学程序一一以每24小时为循环周期一一处于最活跃和最不活跃状态。每日的昼夜周期便会对其产生影晌。在视网膜神经节细胞的帮助下，大脑可跟踪光线的波动。一些细胞中的色素-一黑色素一一能够察觉光线，使视网膜神经节细胞将光亮和持续时间的信息，发送到大脑的视上核(SCN)，然后视上核把这些信息发送到控制生理节奏过程的大脑和身体部分。研究者已经完全弄清楚了松果体能够分泌抗黑变激素一一有时称为睡眠激素(图)-一这个事实。作为对光线的反应，视上交叉核将发射一个信号(红色箭头）此信号能阻止另一个大脑区域一一室旁核一-产生最终导数抗黑变激素释放的一个信息:但是，天黑以后，视上核解除该阻止信号。允许室旁核通过上脊柱和颈部的神经元接替一个"分泌抗黑变激素"信号(绿色箭头)松果体。

生命的节律

生理节奏时钟影响着许多日常生理过程的节律。右图描述了某人从阜晨起床、中午进餐到夜晚睡觉的典型生理节奏模式。虽然生理节奏始终趋于同昼夜变化同步，但其他因素一一如环境温度、进食时间、应激和锻炼——也能影响时间选择。--K.W.

跟随季节变

大多数动物都会经历戏剧性的季节循环：它们在一年当中的特定时间进行迁徙、冬眠、交配以及脱皮(见左边4幅图)。例如，当交配季节到来时，田鼠的睾丸可增大4倍。这些循环是固定不变的：被捕获的地鼠，即使将它们放置在温度恒定、阳光和黑暗不变的环境下也将继续进行季节性的冬眠。同样，处在恒定实验条件下的鸟类，在迁徙期，它们会变得烦躁不安并在每年循环过程中保持脱皮、身体发胖。

人类仅存的季节性痕迹可能是季节性情感失调，即某些个体在冬季时发作的精神郁抑症，这可使用光线进行治疗(下图)或仅仅睡觉直到太阳升起。-K．W．