互动科普

虽然此病的患者没有像某部电影所展示的那样一头栽进汤里，但该病依然神秘莫测。不过科学已经有了新开端。

听了玩笑妙语之后，一个十多岁的孩子倒在地板上，似乎就像在演出一出戏。她躺在地上，一动也不动。她的父母向她的朋友夸口说不必担心她的安全，因为几分钟内，她就完全好了。随着进程的继续，她窘迫，她灰心，自己的朋友开始离去。他们向她道别，但她却不能作出回应。虽然她不能说话或行动，但她仍然处于高度警觉的状态，感受、倾听并记住周围发生的一切。这一过程持续了5分钟，比其通常猝倒的时间长——经常仅持续几秒钟，但又比她最长的猝倒时间持续了25分钟短。随后，事情就结束了，几乎就像刚开始那样突然。她从地上爬起来，她的日常生活又恢复了往日的情形。 

猝倒——患者失去骨骼肌弹性，却不失去意识——是一种被称为发作性睡病的令人困惑不解的神经疾病的确定症状之。发作性睡病的猝倒发生经常因大笑而触发；有时候，窘迫，与陌生人交往，突发危险，运动用力以及性交都可能诱发猝倒事件。 

发作性睡病的另一特征症状——通常最容易使人丧失能力——是长时间的白日睡觉。如果你曾经连续48小时没合过眼，你可能就经历过发作性睡病患者每天经历的昏睡事情。尽管如此昏昏欲睡，但他们在晚上总是睡得不好。此外，虽然他们在小盹一会儿后就感到精神振作了，但睡意很快又袭来。因此，他们在危险的或不恰当的时刻入睡。如果不予处治，他们就有遭遇机动车事故的高度危险，并且在学校和工作岗位上发挥潜力时常常遇到麻烦。 

过去几年间，研究者们开始破解这一令人丧失能力但却又惊人常见的疾病的秘密。我和同事们已经鉴别出了似乎在猝倒中受到影响的大脑特定区域，并且发现这些区域是通常在梦中并发事件中阻止我们运动的相同区域(例如在梦中赛跑中抽打我们的双腿)。我们还找到了发作性睡病中神经元受损的最初证据。别的科学家分离出了一种基因，当它发生变异的时候，就会导致狗患发作性睡病。也许，令人感兴趣的是，存在发作性睡病可能是自体免疫疾病的线索，在发生这种疾病的情况下，免疫系统将正常脑组织当作入侵者攻击。 

该疾病有许多同寻常的特征。除了猝倒和昏睡外，另两个典型症状是睡眠麻痹和所谓入睡时幻觉。睡眠麻痹就是指睡觉或醒后不能运动。虽然正常的个体在一生中有几次短暂的睡眠麻痹，但对许多发作性睡病患者而言，这种事情就是家常便饭了。入睡时幻觉就是醒着时表现出做梦般的情形，并时常融入环境因素。这些症状通常发生于患者睡意最浓之时。不过，并非每个患者都经受完全一样的苦难。例如，猝倒和昏睡的严重程度在个体间就不相同。 

发作性睡病波及的范围亦令人吃惊。它对美国的影响为l／l000到l／2000之间。其他国家的发生率为日本的l／600到以色列的l／500000。与种族有关的遗传因素或可能的环境条件都与这种差异有关。美国发作性睡病的发生总例是肌萎缩性脊髓侧索硬化的10倍左右，是多发性硬化的一半，囊性纤维变性的5倍和帕金森病的1／4左右。发作性睡病的第一次症状通常出现于l0多岁或20多岁的时候。症状在几年内不断恶化，随后达到稳定状态。 

睡眠和发作性睡病 

发作性睡病同睡眠调控机制的紊乱有关。睡眠周期通常包括两个主要阶段：所谓快速眼运动(REM)睡眠和非REM睡眠。 

非REM是安静的睡眠状态。肌肉松弛并保持某种节律，呼吸规则，大脑皮层产生高压波，大脑消耗的能量最少。虽然REM睡眠同样发生于非REM睡眠中所见的环境感知丧失，但从生理上看两者是极不相同的。呼吸和心搏率不规则，特征快速眼运动出现，大脑皮层产生快速不规则的低压波(类似于警觉清醒状态时的情形)，生动形象的梦出现，脑代谢常常超过在受试者醒着时观察到的水平。姿势肌(例如腿肌和背肌)的节律在REM睡眠期间就没有了，虽然痉挛偶尔打破运动休眠。 

没患发作性睡病的人以非REM睡眠开始他们的晚间休息，90分钟左右之后以REM睡眠度过。而发作性睡病患者经常直接进入REM睡眠。鉴于这一特点以及发作性睡病患者出现肌节律丧失和梦般入睡时幻觉(正常只发生于REM睡眠期间)研究人员已经假定，发作性睡病的这些症状源于不适当地触发REM睡眠的某些方面。 

虽然睡眠问题是发作性睡病最常见的症状，但有关此病的许多基础研究都以猝倒作为研究的起点。睡眠是一种正常现象，但许多睡眠在发作性睡病中是不正常的。因此，难于知道在发作性睡病患者中见到的特定睡眠情形是不是不正常的。然而，正常个体从不发生猝倒，这就易于量化了，并存在一个瞬时开始让科学家确定触发猝倒的神经事件的时间过程。通过观察和处置猝倒，我们希望清楚认识发作性睡病的病理。 

患发作性睡病的狗 

发作性睡病研究的主要进展发生于20世纪70年代，当时研究人员发现，一些狗表现出了与人类发作性睡病患者极为类似的症状。斯坦福大学William C．Dement得到一窝Doberman Pinscher犬(后来又得到一窝拉布拉多犬)，它们都患有发作性睡病。这种疾病是作为隐性特征被传播的，这就意味着一只特定的狗只有在从其双亲那里都继承了该特征时才会患此病。照此原理，Dement将两只患发作性睡病的犬进行杂交，它们的全部后代都患发作性睡病。这些犬在活跃的玩耍期间或在因得到最喜爱的食物而激动的时候就出现猝倒情形。 

我和同事们已对这些狗进行了电生理学研究，以图阐明发作性睡病奇异症状的起因。我们利用微电极记录脑干中的神经细胞或神经元在与脑的其他区域和脊髓中的细胞进行产流进的电脉冲。 

我们之所以用脑干的记录开始我们的研究，是因为西北大学W．Magoun20世纪40年代所进行的实验。Magoun发现，当他用电刺激内髓(脑干的一部分)时，肌节律就消失了，几乎就像他关掉开关阻止运动一样。该发现出现之时，脊髓灰质炎大流行席卷着美利坚合众国。Magoun推测，髓的损伤可能与在脊髓灰质炎急性阶段所见到的肌节律的部分增强有关，亦可能对在其他神经疾病中所见到的节律增加负有责任。 

Magoun没有将他的发现同睡眠联系起来，因为他的发现是在l953年发现REM睡眠及其相关的肌麻痹之前作出的。现在动物研究表明，虽然髓中的肌节律控制系统的主要功能是压抑REM睡眠中的肌活动，但它还有调节清醒状态中的肌节律一般水平的作用。当动物运动时，这一区域不活跃；当动物坐着或躺下时，该区域适当活跃，在非REM睡眠时，该区域进一步活跃，在REM睡眠时，该区域达到最大活跃程度。当你试图放松或“关掉”你的肌时，你实际上就是在试图“接通”这一脑区域。 

根据Magoun发现，我们怀疑内髓的不正常活动是否对发作性睡病患者所经受的猝倒事件负有责任。进一步地说，我们发现，就正常动物而言，只有在它们处于REM睡眠时，内髓部分的细胞才高度活跃。我们的发现是讲得通的，因为我们从其他研究知道，REM睡眠只发生于正常个体丧失了全部肌节律之时。 

将这一研究路线进行推广，我的实验室的Elizabeth Schenkel揭示，内髓受损正常动物在REM睡眠时不是不停运动，而是完全放松。法国里昂Clauele Bernard大学Michel Jiuvert和宾夕法尼亚大学Adrian R．Morrison进行的其他研究已揭示，与髓相连的脑干更上层的损害使动物抬起头，走动，并且似乎于REM睡眠期间攻击想象的敌手。就某种理由而言，在发作性睡病情形下，一组神经元——被推测只在REM睡眠期间压抑肌节律并保护我们伴随着做梦的精细运动原程序——于清醒状态时被触发。 

我的实验室Frank Wu所进行的另一项连续研究揭示，脑干中称为蓝斑的区域中的第二组神经细胞也在REM睡眠和发作性睡病中发挥作用。这些细胞释放去甲肾上腺素-神经元用来相互交流的分子，称为神经传递质。当去甲肾上腺素分泌到血流之中的时候，它就于紧急情况下参与身体的“战斗或飞行”反应。已经揭示，正常动物蓝斑产生去甲肾上腺素的神经元在整个清醒状态期间都是活跃的，但在REM睡眠时就不活跃了。我们对患发作性睡病狗所做的实验表明，蓝斑的细胞在猝倒发生之前和发生期间一点不活跃，就像它们在REM睡眠期间那样。 

包含去甲肾上腺素的细胞活动的停止消除了来自运动神经元的兴奋来源，就像髓中负责抑制运动神经元的并行系统变活跃那样。兴奋的丧失以及抑制增强的同时发生——两者共同引起活动的大大减少和运动神经元的兴奋。当运动神经元停止作用时，它们控制的肌就松弛。在REM睡眠中，运动神经元兴奋性的降低阻止它们对伴随梦的运动信号作出反应。在猝倒的情形下，兴奋性的同样降低阻止运动神经元对发作性睡病患者的运动企图作出反应。 

记录发作性睡病患犬神经元的活动让我们看到了猝倒是怎样被触发的。但是，为什么这些抑制事件发生在发作性睡病患者清醒期间呢?为什么它们没被限制在REM睡眠期间呢?就像健康个体那样? 

对这些问题还没有明确的答案，但是两项基因研究提供的线索可能有助于破解这些秘密。斯坦福大学Emmanuel Mignot及其合作者已经鉴别出了导致狗发作性睡病的基因。他的研究小组业已确定，该类狗的被称作hypocretin或orexin的神经递质的受体携带了一个变异。 

神经递质受体就像分子锁一样位于神经元表面。当一个神经递质“锁”束缚到它的受体时，它就切断感受细胞内的化学过程的链式反应，而感受细胞是促使细胞采取某些行动的，例如将自身的神经递质信号传递给第三个细胞。Mignot小组发现，发作性睡病患犬携带的变异产生的hypocretin／orexin受体缺失了一个关键部分，因此它们不能对其接受的信息作出正常反应。 

在一项补充研究中，得克萨斯大学西南医学研究中心(达拉斯)霍华休斯医学研究所Masashi Yanagisawa领导的研究人员已首先培育出了其神经元不能传送hypocretin／orexin信号的老鼠。他们观察到，这些老鼠亦具有发作性睡病的某些症状，包括睡眠开始时就进入REM睡眠。 

Hypocretin／orexin只能在称为下丘脑的脑深层的产生，该区域除调节体重外，还控制平衡、垂体功能、体温及众多别的过程。下丘脑中产生hypocretin／orexin的神经元与产生唤醒的其他脑神经元相连，诸如释放乙酰胆碱的前脑神经元和脑干神经元，释放组胺和5-羟色胺的其他神经元。它们还连接到脑干神经元，诸如那些在蓝斑中的脑干神经元，这些神经元在肌节律控制方面起着重要作用。 

影响hypocretin／orexin机制的变异可能与人类的某些发作性睡病有关，但是大多数发作性睡病患者的负责hypocretin／orexin或其受体合成的基因都有变异则是不可能的。大多数发作性睡患者没有任何患此病的亲戚，并且此病在生命的第二或第三个十年才发作。此外，在75％的病例中，发作性睡病只出现在同卵双生者的一个中，而另一个则未患此病。这些发现表明，环境条件对人类发作性睡病有重要影响；这些环境条件可能导致hypocretin／orexin机制的损害，酷似由变异产生的症状；或者可能激起对密切相关神经元系统的损害。 

是自体免疫疾病吗?

一些科学家已经指出，发作性睡病发生于环境中的不明物质刺激自体免疫反应时，而这种免疫反应使控制唤醒和肌节律脑回路中的受损神经元寿终正寝。1984年，东京政和医院Yutaka Honda及其同事发现，一组135名发作性睡病患者的样本组织类型有一个方面全都相同，这意味着他们的免疫系统都使用了同一种分子一一人类白细胞抗原(HLAS)之一来区分敌我。然而，显然HLA类型并不足以诱导发作性睡病，Honda的发现表明，HLA类型强烈影响发作性睡病的易感性。 

HLA分子是叉状结构，身体细胞用其来显示包含于免疫系统的蛋白质片段。免疫系统的细胞通常攻击外来物质及被病毒侵染的细胞，这迫使细胞制造病毒蛋白而不是正常的蛋白。 

某人的HLA类型常被当作他的组织类型，因为具有相同HLA结构的人能够相互接受组织或器官移植。某些自体免疫疾病势必影响那些具有特定HLA类型的人，最大可能是因为当连接到特定抗原时，这些特定HLA类型可能看起来像自然产生于体内的蛋白质，从而使免疫系统发生混淆，并伤害正常细胞。 

显然，下一步将是确定发作性睡病患者的免疫系统是否将其自身脑中的hypocretin／orexin受体当作外来者进行攻击。因为身体将继续更新受体，这类自体免疫反应可望持续于整个患病期间，然而，在发作性睡病患者中尚未检测出此类反应。 

另一种解释是，自体免疫反应可能不断毁坏产生hypocretin／orexin受体的神经元或部分神经元，这样自体免疫反应就停止了。或者，人类发作性睡病的缺陷可能沿着控制睡眠的神经元回路(而不是那些与hypocretin／orexin机制有关的细胞)进一步发生。脑蓝斑或睡眠有关的其他区域中的神经元或受体的自体免疫受损可能产生综合症，甚至在hypocretin／orexin神经元及其感受器正常发挥的时候亦是如此。 

发作性睡病自体免疫原因的证据最可能出自对此病患者脑的研究。自从法国医生Jean Baptiste Edouard Gelinean1880年将发作性睡病称为一种独特的综合症以来，研究人员已在追寻(但没有结果)可能解释此病症状的神经损害的过程中考察了患者的大脑。在20世纪80年代和90年代的系列研究中，Mignot、Dement及他们的斯坦福大学同事Ted L．Baker和Thomas S．Kiduff发现，发作性睡病患犬的脑比正常情况有更多的神经递质(乙酰胆碱、多巴胺和去甲肾上腺素)受体，以及某些神经递质本身水平更高。 

20世纪90年代初，密执安大学Michael S．Aldrich发现人类发作性睡病患者的脑存在类似的变化。然而，神经递质和受体水平的这类变化可能源于行为的变化——包括睡眠失调，因此尚不明了它们是此病的原因还是结果。 

我和同事们考虑了这个问题，并怀疑病理学家没能找到发作性睡病患者脑损害的一致证据，因为他们在发病过程的不当时间进行了研究。发作性睡病是慢性病，但并不是进行性疾病。症状完全出现后，发作性睡病患者不会更糟或更好。这表明损害可能在短时间内发生，大致就是在患者第一次出现患病迹象的时期内。发生于20岁的退化过程的残余影响可能在大多数患者去世之前很久就被大脑支持细胞消除了，任何残留的迹象可能被正常的衰老退化所掩饰。神经元的丧失可能是不可检测的，除非凋亡细胞集中在特定的区域，就像帕金森氏病那样，或者除非许许多多的神经元凋亡，就像阿尔茨海默病那样。 

照此想法，我和合作者在发作性睡病患犬症状开始后不久就考察了它们的脑。利用检测受损神经元的着色，我们发现了清楚的证据——狗脑某些区域的神经元在1-2个月大小时就退化了——好在症状出现之前或出现期间。狗到6个月大小时，退化证据就基本消失了。

狗的退化在杏仁核中最显著，已经知道，杏仁核这一脑结构与情感和诱导睡眠有关，是邻近前脑底部的区域。显然，尽管脑干调节发作性睡病的某些症状，但它并没有出现明显的退化迹象。我们推测，杏仁核和前脑邻近区域的损害可能引起发作性睡病的运动症状，方式是不适当地激活未受损脑干回路，就像小汽车的功能正常，但里面的人在错误的时间踩加速装置而使其失控那样。 

就像科学中的通常情形那样，就像科学中的通常情形那样，我们的发现回答了一个问题，但却产生了更多的问题。什么原因引起了我们在年幼狗的杏仁核和其他前脑区域里观察到的损害？就像人类研究所指出的那样，它是自体免疫过程的结果吗?是hypocretin／0rexin受体的异常触发了损害吗?有可能防止或甚至消除损害吗? 

在我们找到答案之前，我们所能提供给发作性睡病患者的全部东西就是用药物控制他们的症状。我们可以利用诸如Ritalin、Cylert或苯异丙胺这类兴奋剂来对付发作性睡病患者所经历的某些昏睡，这类兴奋剂能激活多巴胺受体来增加唤醒的整体水平。另一种其作用机理尚不明了的药物Provigil可能因刺激下丘脑中的hypocretin／orexin神经元或其他神经群；而下丘脑又激活脑唤醒系统而发挥作用。此类药物的缺陷是，有效期短，并可能导致诸如焦虑、口渴和忧虑等不愉快的副作用。 

为防止发作性睡病猝倒的发作，医生可以开出增加脑去甲肾上腺素有效性的药剂。这些药剂包括单胺氧化酶抑制剂和诸如Prozal这类药物；前者抑制酶毁坏被神经元释放之后的去甲肾上腺素，后者的分解产物激活去甲肾上腺素受体。伽马羟丁酸(9GHB)的使用方式不清楚，对猝倒亦有效。 

我们对发作性睡病基础过程的新理解使我们有理由希望，修复控制睡眠-唤醒周期的hypocretin／orexin，去甲肾上腺素以及其他神经递质机制之不平衡状态的新疗法将改进对此疾病的治疗。我们正在迈入发作性睡病研究的大有希望的时代。