互动科普

清除脑中的白斑

——研究者对阿兹海默氏症疫苗持乐观态度

Diane Martindale

去年秋天，美国和欧洲开始进行临床试验，对象是一种大肆渲染可逆转阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease即：老年痴呆症)的疫苗。今年2月，l5位参与临床试验的病人出现了脑体发炎症状，这项具有划时代意义的实验被迫终止。疫苗的生产商——爱尔兰Elan药品公司决定，在医生确诊导致这种严重副作用的原因之际，停止给360名志愿者进行疫苗注射。尽管出现了挫折，疫苗的支持者仍相信人体免疫系统在这种疫苗的刺激下，能产生对阿兹海默氏症的抵抗力；虽然他们也不能确定疫苗是如何起作用的。

Elan药品公司推出的AN—l792疫苗是一种人工合成的β一淀粉样蛋白(betaa—myloid protein)。患有阿兹海默氏症后，β一淀粉样蛋白不再溶解，在人的脑中逐渐形成白斑，从而导致神经细胞受损，出现痴呆症状。

现为Elan公司副总裁的Dale B．Schenk于1999年宣布，小鼠实验表明AN一1792疫苗能够阻止病情恶化甚至可以治愈阿尔茨海默氏症。此后的实验证明，经过基因移植而患有这种人类病症的老鼠被注射疫苗后产生的抗体，不仅能阻止黏性蛋白在脑部的堆积，而且能协助清除已经存在的淀粉样蛋白斑。

抗体如何清除这些斑块的原因尚未确定。流行的理论是：对抗β一淀粉样蛋白的抗体以穿过血脑屏障(blood-brainbarrier)，β一淀粉样蛋白形成复合物，从而激活脑中支持细胞——小神经胶质细胞(microglia)，使斑块分解。

这种解释的问题在于：抗体体积太大，能穿过血脑屏障。美国华盛顿大学医学院神经学专家David M．Holtz—man认为，不太可能是疫苗导致β一淀粉样蛋白减少出现病理症状的主要原因。他在研究中发参与血液循环的抗体只有0．05％出现在小的脑脊髓液里。他说：“没有足够的抗体穿血脑屏障去激活小神经胶质细胞。”

新的研究发现，抗体不必进入脑中去除淀粉样蛋白斑。Holtzman及其他人认“沉淀池”假设(sink hypothesis)也有强力的证据，也就是抗体可以束缚中枢神经统之外血液中的β一淀粉样蛋白。因此，血就成了“沉淀池”，可以将p一淀粉样蛋白脑中拽出来；这样做，可溶解的蛋白与难溶的斑块之间保持的平衡，就偏向可溶解的蛋白一方了。

Holtzman研究小组发现，患有阿兹海默氏症的老鼠注射疫苗后，血液中的β一淀粉蛋白比未经疫苗注射的高出1000倍。Holtman认为，大量出现的p一淀粉样蛋白来脑中。5个月后的结果表明，接受免疫的小比对照组脑中的淀粉样蛋白斑少得多。

美国波士顿Brigham and Women医院神经疾病研究中心的神经病理学家Cynthia A．Lemere在试验中发现由鼻控给小鼠接种疫苗后，出现类似的“沉淀效应”(sink effect)，她打算在年底展开对该疫苗的临床试验。最近，Lemere在免疫动物的脾脏中发现了抗体与淀粉样蛋白的复合体，这说明血液中抗体与淀盼样蛋白的结合同其他抗体结合蛋白的金径是一样的。她说，“这个发现为‘沉淀池现象’提供了有力的支持，但我不能肯定这就是唯一的机制。”

事实上，Elan公司在试验中发现了疫苗副作用，这也支持了抗体穿过血脑障进入了脑，激活小神经胶质细胞的想法。美国南佛罗里达州立大学的神经学家David Morgan说，“当我对小鼠进行接种疫苗后，通常发现的第一个反应症状就是脑部发炎。Elan公司的临床试验病人可能也出现了类似的反应。”炎症不会导致小鼠死亡，继续注射疫苗后，小神经胶质细胞会停止产生反应，炎症最终会消退。他推测，如果时间再长一些，Elan的临床患者所出现的脑部炎症也会消退。

但是，由于Elan公司已经放弃了这项临床试验，Morgan的理论也无从验证。那些接受AN一1792的病人将继续接受长期监测，观察是否有其他副作用的发生，以及疫苗对抗阿兹海默症的效果如何。该公司还有其他几种AN一1792的衍生产品，他们希望不久后能在病人中进行试验。

然而，即使这些疫苗不会引起像AN一1792那样的副作用，但在阿兹海默氏症疫苗获准使用之前，还有许多疑问有待回答。最令人担忧的是：疫苗本身是否可能导致神经系统的病变，因为p一淀粉样蛋白粘聚在一起的倾向，有可能导致出现“播种效应”(Seeding effect)。Holtzman说，“在小鼠体内没有发现这种副作用反应，但没人能有百分之百的把握。”

痴呆症扫描

如果研制出一种对阿兹海默症行之有效的疫苗，要找到哪些人适合注射却并不容易。目前，每个阿兹海默症的病例只能靠猜测而已，除非病人过世后，对脑部的尸检报告才能证实淀粉样蛋白斑和纠结的存在。但是，一项新的影像技术能够提供所需的早期诊断。美国洛杉机加利福尼亚大学的科学家利用正电子发射断层照像技术(positron emission tomography)，来观察一种新的放射性追踪剂FDDNP在脑中的分布情况。在9位阿兹海默症患者身上，FDDNP清楚呈现出大脑记-中枢死细胞的纠缠情形。其中一位病人死亡后的尸检报告证实，放射性追踪剂与类淀粉蛋白结合在一起。这项技术可以帮助医生确诊早期病状，在治疗过程中监视病人的进展情况。

【朱月洁/译赵辉/校】