互动科普

寻找抗艾滋病的基因

StephenJ.O'Brien* ，MichaelDean**

现在已发现了保护人免患艾滋病的一种遗传性状，而且其它性状也正在显露出来这些研究结果为发展预防措施和治疗措施开辟了全新的途径。

现在大多数人对人类免疫缺损病毒(HIV)的灾难性后果都非常熟悉.以血液之间相互接触而传染的这种病毒可以多年不产生症状.然而一般在10至15年内它破坏兔疫系统的关键细胞，并引起艾滋病(获得性兔疫缺损综合征).兔疫的缺失使一般被保持在控制之下的嗷生物得以无控制地增殖并使威胁生命的癌症得以形成.迄今，仅在美国死于艾滋病的就有35万多人.而且在24至44岁的人中它已成为死亡的主要原e回.另有75万美国人携带有此病毒.是全世界受感挚的约3000万人中的一部分.

过去几年里.在药物治疗方面的进展已使许多患者逃脱了死亡。复杂的药物组合已减少了体内的病毒水平井恢复了免疫功能。这些成就已得到十分合理的宣传，但公众尚不太清楚的一些研究结果.近来也引起了艾滋病研究团体的轰动。

研究人员一直想知道.有些人尽管处在高危险的环境中为什么却逃脱了HIV感染，而且与这种病毒接触的某些人为什么异常缓慢地发病.例如，在对献血进行HIV筛选之前的1978年至1984年之间，近1.2万名接受被污染血液制品的血友病患者成为被感染者.而10%至25%的受血者却避免了此病毒.此外携带HIV者中约有1%的人保持相对健康，几乎没有或完全没有症状.并有足够的兔疫功能.其生存期长达15年或15年以上不等.

新近的一些研究结果揭示，部分或完全抗HIV感染的某些人的好运气应归国于他们的基因一一或更严格地说．归因于拥有涉及免疫功能的一种基因的特殊变异体。这一发现已激起了人们集中精力将新的遗传知识转化为预防和控制HIV感染的革新策略上。(我们应注意到．我们这里所用的HIV这一术语是指HIV—l1即引起全世界大多数艾滋病的病毒。另一种形式即HIV-2更慢地引起艾滋病．而且是局限于非洲的某些地区尚未对HIV-2的遗传抗性进行研究。)

在动物中的先例

第一个抗HIV基因被揭示的过程起先是极度缓慢的.继之以突然冲刺式的发现。本文的两位作者以及他们在国家癌症研究所(NCI)的同事于1984年开始寻找这种基因，这正好是发现HIV为艾if.!病的前因之后一年和最初鉴定出此病之后三年.

那时我们的研究项目是一项根本性的任务.为了解释同样暴露于HIV的人为什么有不同的结局，八十年代的大多数研究者把注意力集中在该病毒的遗传特征（如不问株系的致病力的变异)上或集中在能影响该病毒致病能力的非遗传辅助因子上(如其它微生物对宿主的感染).此外，我们几乎没有人类能够具有对艾滋病的遗传保护作用的可靠证据。实际上．我们的一些同事怀疑，我们在我们的遗传捕鱼探索中能发现任何东西，这是我们正在押上大量的时问和金钱作为赌注的一次狩猎。

然而我们投有盲目行动。对动物的研究已清楚地证实基因往往影响感染的获得和发展特别是由包括HIV在内的反转录病毒家族引起的感染．太多数基因对在细胞中执行主要活动的分子(即蛋白质)起蓝图的作用.当为蛋白质编码的一个基因被接通时，它的结构单元(即DNA核苷酸)的序列被用来指导把特定蛋白质中独特序列氨基酸串在一起.如果这个基因是多形的------在一个种群中存在一种以上的形式一一那么它的变异体(即等位基因)可以产生在体内，其功能十分不同的蛋白质变体.己证明在小鼠体内，有30多个特异等位基因授与反转录.病毒的抗性.\

对其它的动物研究也已证明了对传染性疾病的-种遗传成分.近亲交配的小鼠、大鼠和家育对传染性疾病是众所周知的敏感，主要是因为近交给它们留下抗病等位基因的数量有限.在远交群内，部分种群很可能有防止一个给定病原的等位基因：那种等位基因将使其拥有者经受一场流行病而幸存下来，并使该群动物永远存活下来。因为人类种群在遗传上是多样性的．所以我们怀疑．如象其它远变物种一样．他们具有许多强有力的抗病等位基因。这些等位基因C或许包括对HI的防御)只是有待发现．

此外，虽然在人类身上几乎没有刘任何抗病原等位基因作出令人信服的明确限定，但几项流行病学研究已注意到对疾病敏感性的一种有力的遗传影响。例如，有一项分析表明，如果一个被选定的人之生物学亲本在50岁以前因一种传染性疾病而死．那么该选定者也死于一种传染病的危险会显著地增加．

不幸的是．科学对寻找人类中抗HⅣ等位基因韭役有提供简单的丝网。因此我们结合了来自三个不同学科的知识和技术：艾滋病流行病学、人类分子遗传学和种群遗传理论．

高技术基因展望

首先．我们需要对我们有利的种群(如对HIV感染高危险的人在暴露于该病毒后受感染或未感染的个体)的基因库。如果这两组人他们的遗传组成——在他们对特定基因的等位基因中一一有所不同．我们就会怀疑，显示这种变异的基因影响对HIV感染的敏感性。

为了获得供研究的人类DNA，我们与正试图追踪仍然为新流行病的模式的公共卫生流行病学家们合作．作为这种努力的一部分，这些流行病学家正在征集对HIV感染有高危险性的一一特别是同性恋男人、静脉注射毒品者和已接受污染血液制品的血友病患者——伙伴群(即几百个人的若干个小组)。将向研究人员提供血液样品、组织样品和病例报告的医生(得到患者的允许)将对这些伙伴群监测多年．随着血液的收集，山我们Cheryl Winkler领导的细胞生物学研究小组精心产生出永不枯竭的培养细胞株系．这些株系将提供无限的DNA，以进行遗传试验。

为了确定以哪些基因进行比较，我们利用了新近在基因图进展中的有利条件．即为染色体上的基因位置准确定位并确定它们的核苷酸序列的一套程序．人类染色体内约5万至10万个基因中的6千多个基因现在已被作成图。回溯到1984年，当时发现的基因不足1千个．然而，甚至要测试我们的艾滋病伙伴群中的1千个基因也是不可能实现的任务。

我们通过吸取关于反转录病毒在它们的宿主体内如何运转的已确认的知识而缩小了选择范周．宿主在建立感染和使病原扩散到整个组织中方面总是未曾料想到的合作者．为了进入细胞，所有病毒必须识别<结合)被宿主基因编码的并在细胞上显示的某些蛋白质．这些蛋白质一般对其它宿主分子起受体的作用．而病毒能接纳受体，把它们作为进入细胞内的跳板．

一旦进入细胞内，反转录病毒就狡猾地把它们的基因插入宿主的染色体中。因而它们确保每当最初的市主细胞复制时．病毒的基因——能指导合成无限供应病毒粒子——被传递给每个新一代的细胞中．在那里．病毒又需要来自宿主的帮助。它们必须朴充几种细胞酶以把病毒基因镶嵌在染色体中，产生新的病毒粒子．乃至避免宿主的免疫防御作用。

由于有这种认识来指导我们的研究，我们最初决定把精力集中在约50个基因上．这些基因的蛋白质能潜在地影响HIV的生活周期。我们还研究了在基因之问的染色体位点中已被鉴定的250个多形态的(可变的)DNA节段。如果我们的受试者在这些节段方面有所不同，那么这些差异应表明．附近基因的等位基因可能在小组之问也有规则的变化。那时我们能够对这些基因进行比较狭窄的研究．并试图确定它们在细胞内的功能以及它们在HIV感染中的作用。

最后，为了正确地指出可授与HIV抗性的遗传性状．我们借助人类种群遗传学的战略。我们决定根据健康方面的某些情况把每一群伙伴分成两个组，例如经彻底暴露后感染了HIV的人与仍来感染的人：受感染的患者，其艾滋病发展迅速，而另一组人即使发病也进展缓慢：或者感染的患者获得一种与艾滋病有关的特定病(如卡氏肺囊虫肺炎或卡波济肉瘤)．相反另一组人不会得这些病。

在已作出这些划分之后．我们比较每个已知的等位基因或多形态的节段在这两组内的出现频率。我们还比较基因型叫什么。一个个体遗传性染色体之外的所有基因的两个拷贝(来自母亲的一个拷贝和来岛父亲的一个拷贝)。在一个特殊染色体的位置(即基因地址)的这对等位基因组成这个基因型。遗传了某一给定基因的两个相同等位基因的某人被称为是纯合子：而遗传两个不同等位基因的某人被称为杂台子．在我们的筛选试验中，我们注意到了每一组中已知等位基因是纯合子的患者百分率和是杂台子的患者百分率。存两个受试者小组内等位基因频率或基因型频率或两者的频率之很大差异应表明．研究的这个基因或许能解释受试者小组命运歧异的结局。

多年来，我们继续加人更多的患者、更多的基因、更多的多形节段和更多复杂的计算机程序以分析这些数据。我们定期地考虑我们注意到的遗传差异．然而它们几乎总是在我们的检测下消l失掉。同时我们监测在人类免疫学的认识和HIV在体内行为的许多进展，总是在寻求研究其它基因的想法。1995年末和1996年初——在我们开始这大规模的和冗长乏味的研究之后十多年——在这堵埔上终于出现了裂痕。

终于有了好线索

这些裂痕是由解决关于HIV分子与布主细胞柑互作用的两个长期存在的秘密的其它研究小组扣‘开的。由这些解决办法得来的基因线索涉及到对HIV的抗性。

在九十年代中期．科学家与非科学家同样十分清楚．HIV引起的免疫缺损主要是耗尽了称为淋巴细胞的白细胞，此淋巴细胞在其表面显示出称为CD4的一种蛋白质。这些细胞一般把对病毒的许多方面的免疫应答和和谐地结合在一起．尽管不太广泛．人们也已知道,HIV能够感染称作巨噬细胞的另一类带有CD4的免疫细胞，并在其中持续多年．HIV不破坏巨噬细胞而，f：L在其中找到一个安全的避难所。

T淋巴细胞和巨噬细胞上的CD4分子一般参与免疫细胞之间的信号发射。然而，当HIV出现时，CD4分子与从HIV的外膜伸出的一种含糖蛋白(gpl20)结台，而且在如此过程中帮助病毒得以进人这束缚的细胞。然而实验已证明虽然CD4对HIV侵人细胞是必需的．但不是足够的：这种细胞还必须至少多显示一种病毒能与之柑结台的蛋白质。但是发现HIV十多年后，科学家们仍然没有这第二个受体性质的线索。

1995年12月，当时在国家癌症研究所的RobertC．Gallo和其他的合作者宣称，他们已鉴定出了三个有关的抑制因子．这些因子能阻止喜欢在巨噬细胞中定殖的HIV变异体(所谓的喜巨噬细胞株系)感染。已经知道所有这三个因子是熟知的化学激动素(chemokines)：造成把免疫细胞引向受损组织或罹病组织的短线氨基酸

仍在解决第一个难题一寻找HIV的第二个受体的许多研究人员弄清了，化学激动素通过与表面蛋白质结合而对防御细胞施加它们的影响。fllGallo的研究小组分离的化学激动素——定名为RA．NTES、MIP—h和MIP—l能够通过结合与阻断某些细胞表面蛋白质(HIV为进入内部所需要的)而干扰HIV进入免疫细胞，这似乎是可能舶。换句话说，对于GalIo的化学激动素来说，这种细胞表面受体(或多个受体)作为巨噬细胞上以及也许在含CD4的其它细胞上HIV的第二受体能够很好地过着双重的生活。这个概念不能立即作测试，因为对RAN—TES及其姊妹化学激动素舶细胞受体尚未被分离出来。然而1996年初报告舶发现使得这种测试成为可能，而且向我们和其他人提供新的基因以筛选抗性因子。

首先，国家变态反应和传染病研究所的EdwardA．Berger及其同事分离出了HIV变异体的第二受体，此变异体喜欢在淋巴细胞中定殖(亲细胞株系)。它是一种化学激动素受体，尽管是一个与RANTES、MIP一1和MIP一1不同的化学激动素结合的受体(现在叫作CXCR4)。如果Gallo的研究结果未使艾滋病研究人员相信化学激动素受体在HIV感染性中起一定的作用，那么Berger的结果使大家接受这一论点。

几乎是在同一时间，布鲁塞尔自山大学的Michael Samson和Marc Parmentier及他们的合作者分离出了一种受体的基因，当RANTES、MIP一1晓和MIP一1把防御细胞曳向受损伤的细胞时，这种受体把它们全都钩住。在两个月内，54"不同的小组证明．编码的蛋白质(现在称作CCR5是亲巨噬细胞的mV株系的难以捉摸的第二受体。

与其它研究的观测相结舍，新化学激动素受体的研究结果关键性地改进了对HⅣ感染如何形成和如何发展的认识．HIV通过首先在巨噬细胞中建立立足点而引起感染。通过使它的gp120蛋白与巨噬细胞上的两个受体(CD4和CCR5)连接而进入这些细胞。一旦进入了巨噬细胞内，HIV就大量合成病毒，并将免疫系统破坏到其极限。

以后的几年里，稳定突变的病毒能够以引起gp120蛋白改变其第二受体结合的方式来改变gpl20的基因。这种遗传变化引起识别CCR5的区域更有效地与淋巴细胞上的CxCR4结合。理在HIV群体变为受亲体细胞变异体——喜欢感染细胞的变异体——支配的。

这种吸引力的改变很快就变成致命的，因为亲细胞病毒杀死它们所感染的细胞。不足为奇．这种改变往往迅速地继之以患者体内CD4细胞浓度总的下降，同时继之以机会致病菌的感染开始和多年来定义为艾滋病发展的癌症的发作．今天疾病防治中心正式以存在限定艾滋病的疾病或以每毫升血液中CD4细胞数降至200个以下来定义艾滋病．正常水平的CD4细胞为每毫升1000个。

继续探索

当我们知道CCR5和CxCR4是HIV的辅助受体之后，我们立即决定去弄清．这些蛋白质的基因是否影响我们的伙伴群对HIV的抗性。为了追寻这种想法，我们必须确定，CCR5和CXCR4基因是否是多形的。如果每个人都有这些基因的相同变体，那么这些基因就不能解释HIV感受性的差异。

我们研究的CXCR4基因的所有拷贝都是相同的。然而在1996年6月，我们研究小组的Mary Carrington发现，正常eCR5基因的一个主要变异体在5个人中约有一个人发生。比较两个CCR5等位基因的核苷酸序列发现．不太平常的那个等位基因缺少32个核苷酸。由于遗传密码运作方式，我们知道．这种缺失会引起在此基因中。停止密码在成熟前产生，而且也会引起这些细胞制造CCR5蛋白的严格按透视法缩小的变体。

当我们把近2000名高危险的患者分为已感染的组和未感染的组并比较他们的CC5基因型时，我们发现了巨大的差异．约3的非感染个体在他们的细胞中仅携带有CCR5的缺失突变体(即是说突变体是纯合的1．相反，在1343个人的感染小组中没有一个患者是缺失突变体纯合的．这种差异——表明缺失突变体的纯合性是抗HIV的保护性——在统计上是高度显著的，而且肯定不是巧合．

此外，仅仅具有突变的CCR5等位基因所提供的表观保护作用不依赖于感染的途径：纯合的血友病患者同性恋者或吸毒者没有人感染HⅣ．我们怀疑，对缺失突变体的纯合性保护了患者，因为他们仅制造截断的CCR5蛋白，这种蛋白不能到达细胞表面或者是如此地变形以至它们不能与HⅣ对接．

当我们把这些惊人的研究结果的论文提交给《科学》(Science)杂志后几周内就知道，我们不是唯一寻找化学激动素受体的多形性的人．纽约市艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心的NathanielR．Landau~RichardA．Koup~及他们的合作研究者已独立地发现了同一有32个碱基对缺失的等位基因。他们一直在研究许多性行为高危险地暴露于HIV、但却从未被感染的一组同性恋男人。检查这些人中的两个人的白血球表明，细胞表面缺乏CCR5蛋白。看一看CCR5基因的核苷酸序列日ll可发现，两个人的缺失突变体都是纯合的。另外，在其它的研究中，Samson和Parmenticr的研究小组在一组743个HIV感染的人中调查过，并且米找到任何纯合子。<这两份报告发表于1996年8月，我们的报告发表于9月)。

随后的研究者在洲人、亚、洲人或非、洲裔美国人中揭示纯合子，但却表明，1至2的高加索裔美国人一一来自欧洲或西亚人的后代——的这种突变是纯合的．此外，当我们检查已知曾极高暴露于HIV(通过进行不安全的重复性交或在治疗血友病期间接受高剂量的HIV污染的凝固因子)而未感染的人的基因型时，我们发现，这些个体中有多达20的人对缺失突变体是纯合的。在其余80的人中对感染的抗性必然来自其它遗传资源或非遗传资源。

显然如果两个突变的CCR5基因提供完全的保护免受HIV感染，那么具有一个突变等位基因和一个正常等位基因由于一个细胞制造减半数量的功能性CCR5蛋白而可能提供部分保护。当我们分析感染与显现确定艾滋病的疾病之间的时问时，我们发现，带有一个缺失等位基因并感染了HIV的个体中，明显的艾滋病发作被延后了二至三年。在同性恋男人和血友病患者中这种延后都是明显的。这种杂合的基因型<发生在约20的高加索裔美国人中)也使其每毫升血液的cD4T细胞水平低于200个的时间推迟。

刺激是势不可挡的。当从两个亲本遗传下来了缺失突变体时，实际上似乎提供抗HIV的强大的遗传保护，即使是在重复暴露后也是如此。此外单个缺失突变体的遗传能够减慢感染个体的艾滋病发展。这些结果表明，能够阻止HIV与正常ccR5蛋白相互作用的治疗法可能帮助保护健康人免受HIV感染，或者延缓已感染了这种病毒的人的艾滋病发展。

若干年来，医药公司把它们的抗HIV治疗研究集中在这唯一的病毒上，而对宿主的细胞机器如何协作建立慢性疾病方面几乎不予注意。例如，用于结合治疗的药物直接干扰HIV本身的活性，如象通过阻碍某些它的酶发挥功能来进行干扰。新的遗传结果表明，把日标对准宿主在艾滋病发展中的同谋关系能够为控制HIV在已感染患者体内繁殖或为阻止HIV首次感染方面开僻先前不曾想象的新途径。

对治疗的意义

不足为奇，许多研究人员迅速地开始考虑保持HIV与CCR5蛋白免于相互作用的途径。在理论上，这种策略能够包括为gpl20护上外层的物质。但是实际上，大多数研究都在寻找堵住ccR5上HIV结台位点的方法。

最初的担心是阻断CCR5将是危险的——它可能使巨噬细胞不听RNATES和相关化学激动素的呼叫而伤害免疫力。然而那种担心很快就被减轻了．具有两个突变等位基因的个体投有明显地使具免疫功能恶化或组织病变，并似乎是十分健康．显然，其它化学激动素受体能弥~CCR5的缺乏。它们中的两个(CCR2B和CCR3)还能起HIV的辅助受体的作用，虽然它们一般几乎不彖ccR5那样有效地从事那种极坏的事情。

正在进行考虑的治疗策略有直接传送能阻塞CCR5的HIV结合位点的分子．这类分子能够包括化学激动素或合成的化学激动素的衍生物．例如，一个国际研究小组已开发了一种改进的RANTES的化学衍生物，它在试管研究中被证明是有希望的。其它的分子塞可能包括合成的抗体——大的免疫分子，这种分子会特异地在CCR5中安营扎寨并阻碍HIV附着。

另外的方法包括用CCR5断片对人进行疫苗接种，这种断片能引起接受者的免疫系统产生它自己的结合CCR5的抗体。可供选择舶方法是，研究人员可用遗传工程向巨噬细胞提供新的基因，这些新基因的产物会阻止CCR5的制造或会终止CCR5起HⅣ停泊位点的作用。

对于面对死亡即将来临的某些患者——如还长有淋巴瘤处于艾滋病的最后阶段的病人——我们的研究小组正在考虑改进对血癌和乳腺癌晚期病例应用已日益增多的激烈治疗方法。当以治疗这些癌症为目的时，患者被给予极高剂量的化疗或放疗以根除所有癌细胞。因为这种治疗会破坏骨髓的造血细胞(包括产生免疫系统的细胞)．所以医生此后以输送健康的、组织相容的骨髓来恢复患者的免疫系统。

在艾滋病患者病例中，我们将旨在破坏所有感染了HIV的血细胞，然后用供者(对CCR5基因的缺失突变体是纯合的)的骨髓来挽救患者。我们希望，这最后的步骤会帮助保护患者免受新的HIV感染，而且也帮助防止在破坏HlV的治疗中由于某种原因而残存下来的任何HⅣ粒子在细胞之间传播。

治疗患者并同时向他们提供保护免受残存的或隐蔽的HIV感染的想法具有极大的吸引力，然而由于几个重要问题，我们正在谨填地研究骨髓治疗法一方面，骨髓移植有固有的危险：供体和受体之问的免疫差异能够引起移植物的排异反应，或者更糟的是能引起供体骨髓的免疫细胞攻击宿主组织并杀死患者．

此外近几个月来，出现了少数个体，他们对缺失突变体是纯合的，但他们还是成为受HIV感染的，我们尚不知道这种感染为什么会成立．然而有些迹象表明，这些罕见的忠者遇到了H1v的异常强烈的(即高度致病的)、亲细胞株系，这种株系一般仅在HIV感染的晚期才出现。

迄今为止，常规的认识认为，亲细胞病毒是不能够从一个人传播感染到另一个人。它们似乎被新近暴露的个体的健康免疫系统所识别和破坏。据认为成功的感染需要亲巨噬细胞的病毒，此病毒在巨噬细胞中静静地繁殖至高水平而不会引起这些细胞的破坏。某些证据表明，有的人成为受感染的，虽然他们对缺失突变体是纯合的．这些患者只是运气不好，他们遇到了奇特的亲卿胞株系，这些株系能够包围免疫防御系统并建立感染而勿需打基础工作的亲巨噬细胞株系。但是也有可能．患者对亲巨噬细胞株系的遗传抗性由于某种原因加快了亲巨噬细胞株系转化为能够独立地建立感染的强烈亲细胞类型。

如果CCR5介导的对亲巨噬细胞的株系的抗性实际上促进HlV转换为猛烈的，那么这一发现将意味着．骨髓移植——以及实际上日的在于阻止HIV接近CCR5的任何预防方法和治疗方法——能够火上加油和促进(而不是阻止)感染和艾滋病的发展。大多数对缺失等位基因是纯合的人能避免HIV感染而不是屈服于严重的亲咖胞病毒这一事实是再次作了保证．然而在医生能常规地用CCR5的拮抗药治疗患者以前，研究人员必须证明，这些药物改善而不是减少生存的可能性。

当科学家们探索安全、有效地利用近来遗传研究结果的方法时，他们也继续寻找能提供额外的方法使人们免患艾滋病的其它遗传因素。事实上，我们的研究小组近来鉴定出了CCR2B基因的一个变异体．即使在单拷贝的情况下它也能使艾滋病的发作推迟二、三年，这正如CCR5的杂合性所能作到的那样。此外今年的早些时候，达纳一法伯癌症研究所的Jianglin Hc及其同事报告，CCR3蛋白促进H1v进入小神经胶质细胞'(脑中的免疫细胞).而且受体的阻断防止了实验室中小神经胶质的HIV感染.在寻找提供免患艾滋病的保护作用的遗传性状10多年之后.我们实际上为加快了发现的步伐而感到高兴.然而主要的目标必须是把对遗传的认识转化为避免和攻击HIV的新方法，这种病毒相当精明且可破坏每个细胞.意味着应根除它.虽然治疗的应用现在仍然是纸上诙兵，但我们希望.结合许多领域中研究人员的才华将会提供一个科学的处方以扭转艾滋病流行的步步进逼的发展势头.

抗性等位基因神秘的自然史

CCR5基因的抗HIV等位基因(即缺失突变体)在全世界的人中并未平均分布．在非洲和东亚人群中及在美洲土著人中实际上是不存在，而在非洲裔美国人中是罕见的[见下表的第二栏】。但是，在高加索人(欧洲和西亚早期定居者的后裔)中却相当普遍。

然而即使是在高加索人中分布也是有变化的．在欧亚高加索人中的等位基因频率图[见地图]揭示了一个梯度(即渐变群)，在北部最高，而在沙特阿拉伯下降至不可检测的水平。概率是按下述方法计算的：计数人群中突变体拷贝的数目，并除以所有CCRS~贝的总数一突变体拷贝与标准拷贝之和。这些模式可解决某些问题，并带来了关于为缺损CCR5蛋白编码的突变体之起源和流行的其它一些问题．在非洲人中明显缺少这种突变体表明，它是在人类离开非洲后的某一时间产生的——人们普遍相信这种分化发生在13万至20万年前．然而是什么原因引起这种缺失突变体在高加索人中达到这样的高频率以及这个事件发生在什么时候?

部分欧洲人和亚洲人惊人地高频率的等位基因表明，这些地方某些破坏性事件最初给与了隐藏有这种突变体的极少个体一个戏剧性的生存优势．然后这些个体活着得以繁殖，使得特有此等位基因的部分人群变得比以前更大．当这种历史灾难的幸存者生殖时，他们的CCR5突变延续下来并积累到较高水平．

我们怀疑，这种灾难性事件是由如象HIV这样的一种病原使用正常的CCR5蛋白(但不是缺损形式的)去感染细胞而gf起的一种太的流行病。这种假说对于我们来说是有意义的-因为在动物提供了对新遇到的一种病原的抗性后，在动物中罕见的等位基因往往会变为更加普遍的．此外，这流行病历时越长，等位基因的频率就上升越高．

我们还认为，这场欧亚流行病发生在很久以前．事实上，我们用遗传断代法已估计列，这种灾难性挑战约在4300~前发生，而且近到不会超过1200年前．这种突变体在欧亚大陆的南部不如北部那样普遍，或许是因为流行病主要集中在北部发生．

许多美国人是欧洲后裔和西亚后裔，这应能解释为什么相对较高比例的美国高加索人隐藏有等位基因；他们的祖先带着这个等位基因作为他们的遗传捐赠的一部分．此外有些非洲裔美国人具有这种等位基因，虽然大部分非洲人不具有它，这或许是由于在美国非洲人与高加索人之间薪近的相互通婚的缘故。

但是．我们只有对那种病原的特性表示惊讶．如象能杀死90％以上的它的受害者的HIV这样的病原可能是主要病因．夸天的HIV过去不是罪犯——过去20年内它在人群中爆发——虽然古代未记载的HIV爆发可能发生过．其它的可能性包括f起霍乱结核或流感的擞生物．14世纪引起腹股沟淋巴结鼠疫的微生物一度被认为是一种合理的竞争者，虽然可能没有毛病．它直到约600年前才开始攻击欧洲。

HIV发展的其它影响

正如我们所指出的那样，基因定能够影响一个暴露于HIV的人是否成为受感染或是否会迅速地发展为艾滋病。然而其它因素一一包括宿主的以及病毒的特性——也能起作用．

有些人从一开始就立即向HIV展开了较强的免疫攻击，这或许是他们先前已暴露于结构与HIV相似的一种病毒.能大大限制HIV从受感染的细胞中一些衍主体内HIV水平的强有力的早病毒株系比另一些株罩更具侵袭性，能消除某些病例巾的这种病。免疫EE处的强度也能影响已受感染的人发展为立滋病的速度.

图1 CCR5蛋白的基因影响对(引起艾滋病的病毒)的抗性，带有该基因的标准形式(即等位基因)的人(前-页}在叫做巨噬细胞的细胞上显示出CCR5蛋白(8).用CD4蛋白可。使CCR5与HIV结合(b).并使它感染巨噬细胞(c).相反，只具有所谓CCR5基因的缺失突变体的人能够抗感染(本页)，因为由这种突变体基因制造的这种蛋白质不被显示(a).没有可俘获的CCR5蛋白(的.HIV几乎总是不能侵入巨噬细胞(c).

图2在受感染的患者体内，H1V对免疫细胞的亲和性随时问而异。最初该病毒是亲巨噬细胞的(左)：它喜欢巨噬细胞通过与巨噬细胞表面上的CD4和CCR5分子结合(通过它的gp120蛋白)它侵入巨噬细胞。但是最后，HIV能变为“亲两者（中）”。这种株系产生gpl20分子(该分子能识别含CD4的T细胞上的CXCR4蛋白)并可感染巨噬细胞和T细胞．再后，该病毒种群的大多数都能把它的喜好转向CXCR4受体，并变为“亲T细胞的”（右）。亲T细胞的病毒容易破坏受感染的T细胞，因而引起免疫系统的崩溃和艾滋病的发作．