互动科普

设计者雌激素

V. Craig Jordan

这些化合物——它称为SERMS——已经从单纯的实验室宝贝演变成了有望防止几种重要妇科病的药物。

奇迹般的研究结果最近再次引起了对所谓的设计者雌激素的集中关注．这种药物在技术上更多地称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)。这些制剂在一些组织中的表现像雌激素，但是在另一些组织中则妨碍它的活动。

去年春季一项大规模的研究表明，这类化合物之一治疗癌症的三苯氧胺能够预防35岁这样年轻的妇女患乳腺癌。这些妇女处在这种病的高发期。以前从未发现过任何药物可以防止原发性的乳房肿瘤。以后不久，一份初步的研究报告揭示，一种有关的制剂raloxifene同样可以防治乳腺癌。这次，在经绝后的妇女中对这种药物进行了测试，这些妇女除了年老之外，没有危险增大的特殊征兆。

而且，各方面的证据开始表明，raloxifene（现在用来维持老年妇女中的骨骼密度)或正在研制中的其它SERMS可以单独地保护妇女免受一系列绝经后越来越盛行的严重疾病的危害。这些疾病包括乳腺癌、骨质疏松症(削弱对骨折抵抗力的骨质疏松)以及宫内膜癌（它影响子宫)与冠状动脉疾病(这是唯一既引起妇女又引起男人死亡的首要病因)。

如果SERMS达到了它们的预期目的，它们就会在21世纪大大地改善妇女的健康状况。我几乎花了30年的时间来检查这些药剂的作用与副作用，向临床研究者们提供设计人类试验所需要的信息。所以，我很适宜于讲述这些不平常的化合物怎样从实验室里的稀奇古怪的东西演化成癌症治疗剂再到可以使健康的妇女随着年龄的增长而保持活力的药物这一系列过程中那些时常令人意想不到的故事。

确切地说，这个故事大约开始于40年前，即始于发现三苯氧胺。不过，如果我简略地综述一下雌激素在人体中的作用与解释一下选择性地模拟与妨碍这种激素的药物为什么如此令人感兴趣，那么这个故事就最能够理解了。

为什么要控制雌激素？

雌激素原来是一个矛盾的分子，对妇女来说既是关系重大的，又是有害的。明显的好处是调节女性身体(特别是乳房、子宫与大脑)的生殖功能，这是延续人类种族的一种至关重要的功能。

在过去20年间，还发现这种激素以几种方式作用干其它器官从而使整个健康最佳化，例如，它影响保持体温的大脑中心，并使阴道壁温度不变与润滑。更重要的是，它主要通过限制冠状动脉中动脉粥样硬化斑块的聚集保护心脏。冠状动脉是通过雌激素调节肝中制造胆固醇的能力而得到部分保护的；它限制了促进动脉粥样硬化的LDL（低密度脂蛋白)胆固醇的产量、并且提高了防止斑块的HDL（高密度脂蛋白）胆固醇的产量。雌激素也有保护骨骼的作用，它有助于保持骨骼的产生与降解间的平衡。最近的发现表明，它可能有助于记忆，延缓或减轻早老性痴呆。

在绝经期间或绝经后，许多妇女的雌激素都会减少。许多妇女最能意识到它的价值，绝经期通常始于50岁左右，这时卵巢停止供应卵与制造激素，这些妇女有几年的时间可能会发生突然出现的热与盗汗。同时，LDL胆固醇的升高与其它心血管的变化会逐渐增加发生冠心病与心脏病的可能性。并且，在妇女30岁后慢慢开始的骨骼变细加快了，它时常导致她们在70岁年龄段时骨骼脆弱而丧失活动能力与变形。

雌激案的更可怕坏作用——促进乳腺癌与子宫癌的能力——在绝经后的岁月里变得最为明显。激素可能不会引起导致这些癌症的细胞变化，但是它确实激发了已经不受控制的增生迈出第一步的细胞的生长。几十年直接受她自己雌激素的影响，大大增加了妇女发生可以检测到的肿瘤的可能性，因此年龄的增加成为发生两种癌症的主要危险。乳腺癌普遍得多，每15个60岁至79岁的妇女就有一人患此症。

妇女停止排卵以后，她们经常试图通过采用一种化学合成物或自然的代替物来弥补雌激素有益效应的损失。这种替代疗法使突然发热减缓，长期使用还可防止骨质疏松。此外，几项回顾研究表明，它可以减少心脏病的发生，不过仍然没有做一次决定性的预期研究，但是替代疗法可能促进乳隙癌与子宫内膜癌，并且在一些妇女中引起了静脉内有潜在危险的血液凝块的形成。把孕激素(一种称为孕酮的人工合成形式的激素)运用到这一方法可以通过引起子宫内膜(包括任何有害的细胞)每月脱落一次而预防子宫内膜癌，但是许多较年老的妇女又不喜欢再出现这种“周期性”、并且孕激素不会减少乳腺癌或血液凝块的威胁。

对于SERMs米说，主要的希望是在某些方面将重现雌激索对骨骼与心脏的关键性的好处并会证明心脏与子宫中起抗雌激素(雌激素阻碍者)的作用，从而避免雌激素的主要危险。但是，因为SERMs可能使突然发热更厉害，任何能减轻这种副作用的药物都可能被急性停经症状业已减轻的妇女先采用。

我应该指出的是，锻炼与小心地注意饮食与钙的摄取可能有助于保护骨髂与心脏，而不必用药物。一些科学家认为，这些方法可能使使其避免发生乳腺癌与子宫内膜癌，但是它们加起来比药物治疗究竟好多少还没打经过严格的检验。

三苯氧胺：先驱者

虽然SERMs因为它们的防病潜力而突然处在公众注意的中心，但是当这一种类中最著名的成员：三苯氯胺在大约40年前被发现以前，还从未考虑过它们具有这种能力。实际上还没有一个人认识到，它或任何化合物能够在一些组织中起雌激素的作用，而在另一些组织中则起抗雌激素的作用。此外，那时只是把三苯氧胺当成抗雌激素类药，完全没有指望用它来预防与治疗疾病。它曾被作为一种避孕药。它在担当这一角色中的失败是许多令人失望中的第一个，具有讽刺意味的是，这些失望成了有价值的新发现——导致三苯氧胺及其相关物的意义更深远的用途。

在本世纪的60年代初期，英国ICI制药公司(现在的Zeneca)的Dora N. Richardson、Michael J K Harper与Arthur L Walpole在看到三苯氧胺阻止鼠子宫尺寸增大后，将其鉴定为一种抗雌激素。在“要做爱不要战争”的年代里，节育药丸销售看涨。该研究小组认识到，通过抑制子宫中的雌激素，三苯氧胺可以阻止妊娠，可以作为一种方便的“早晨后”服用的药丸。但是在随后的研究中，这种化合物没有达到预期效果。实际上它没有妨碍妊娠，而是提高了低生育妇女受孕的可能性。

对于乳腺癌患者来说，幸运的是，Walpole有理由推测，ICI证明明显无用的避孕药可能提供治疗乳腺癌的一条新途径。受生产节育之重任，他不能自己推行这种想法。然而，他使劲地鼓励别人这样做。那些人中间有一个便是我。1967年我第一次遇到Walpole，当时我是ICI的实习医生，后来在1972年他担任我的关于抗雌激素的作用的博士论文的主审人。

Walpole对三苯氧胺的抗癌希望建立在正在出现的对雌激素怎样有助于防治乳腺癌的了解上。几十年来研究人员已经知道这种激素以某种方式进乳腺癌的生长，例如，到了20世纪初，人们已经清楚切除卵巢（妇女中雌激素的主要来源）可以诱发患有晚期乳腺癌(此病已扩散到胳膊下的淋巴节以外)的病人中的大约三分之一对肿瘤产生一定程度的抑制作用。

杰出的法国科学家Antoine Lacassagne接着在1936年假定，能够抵抗雌激素的作用的药物能够防止乳腺癌。虽然在本世纪30年代还没有抗雌激素的药物，也没有要瞄准的分子靶。没有任何个人知道雌激素引起的分子作用是刺激乳房内的肿瘤生长，或着是诱发女性生殖道的成熟。

本世纪50年代后期，芝加哥大学的Elwood V Jensen与Herbert T. Jacobson的研究证实了雌激素通过连接到组织产生的结合分子或受体上而改变了反应组织的行为。此时上述目标找到了。大约5年以后，利诺斯大学的Jack Gorski及其同事通过从鼠的子宫的细胞中分离出来的受体而进一步证实了它的存在。两个研究小组都正确地预测了在细胞中被束缚的受体然后激活基因，激活的基因又改变细胞的行为，例如，在乳腺与子宫内膜中，雌激素的刺激使基因激活导致细胞分裂。

我的试验表示，三苯氧胺通过结合到雌激素位置上的雌激素受体来阻止雌激素起作用。在鼠中，它也使载有雌激素受体的乳腺肿瘤缩小，并且防止未知的致癌物产生新的肿瘤。

当这些研究于1974年完成时，马萨诸塞州Worcester实验生物学基金会的研究机构还未将注意力转向乳腺癌的防治上。因此，至少有十年没有任何人试图在人类中进行预防试验。然而，我与各个大学的同事们一起继续进行实验室试验，为在人类上对三苯氧胺进行一系列研究提供科学依据。在这种研究的过程中，我们查明了人体可将三苯氧胺转化几种不同的衍生物或代谢产物。这些代谢产物中的一些变体现在正在作为药物试验；一种变体成了raloxifene。

三苯氧胺证明是有疗效的

当我们的研究正在进行时，其他的研究小组也在忠有乳腺癌的妇女中进行了三苯氧胺的试验。在70年代初期两个规模较小的试验显示这种药物在患有晚期的、广泛扩散的乳腺癌的约十分之一的患者中，可以暂时减少肿瘤而且它的副作用比化疗法小得多。在此基础上，英国政府在1973年允许将三苯氧胺投放市场，在1978年，在美国也将其用于防治晚期的乳腺癌。

晚期癌症是难于医治的。但是在早期的这些试验中癌的消退意味着，如果将三苯氧胺给予癌症较轻的妇女时．它就会产生更持久的效应。的确，当其他人这样做时，我开始感到奇怪，通过在外科手术切除可确诊的肿瘤后服用三苯氧胺作为辅助的或附加的疗法，病情更轻的妇女是否可以被治愈。我

希望这种药物会破坏微转移瘤——检查不出来的肿瘤细胞，它们已经扩散到妇女全身，这些依然投能对付的肿瘤细胞则可能演变成致命物质。

临床研究人员决定通过给予病人一年的三苯氧胺作为辅助疗法来评价这一方法。我的研究小组同时用动物进行研究。我们诱使恶性肿瘤在小范围内形成，然后测定三苯氧胺治愈这种疾病的能力，并防止微小的异常部分长成肿瘤。

在人类试验与我们的试验中，短期治疗都失败了。在另一方面，动物试验表明，未中断的长期给予三苯氧胺（相当于在人作对象的试验中给予5年以上的三苯氧胺)阻止了肿瘤的发展。在治疗的开始阶段，这种药物的作用就像一个灭火装置：只要在血流中有恶性肿瘤，这种药物就消灭它。但是后来，它显然有更持久的效应。这些结果使研究人员相信有必要以人类作对象进行范围更大的一系列试验。

三苯氧胺现在已在病人中进行了20多年的研究。这种经验证实了长期给药疗效较好：用三苯氧胺进行5年的辅助治疗优于一年或两年的治疗。牛律大学的研究人员定期考察对三苯氧胺的临床研究结果。他们最近的报告包括有关30000个乳腺癌患者的数据，这些患者的肿瘤的扩展在进行外科手术或辐射治疗以前没有超过淋巴结的范围。这些妇女中，18000个妇女都长有富于雌激素受体的肿瘤，12000个妇女则长有未知受体状况的癌(其中的8000个妇女可能载有受体)。用三苯氧胺进行5年的辅助治疗减少了癌在原来位置附近复发或将近50％的癌成为转移癌，并在试验对象结束了服用三苯氧胺的过程后，药效尚能至少持续5年。同样地，接受辅助治疗5年的妇女有50减少了在第二个乳房中出现肿瘤的可能性，并在药物治疗完成后，保护期至少又持续了5年。

出现令人忧虑的影响

到了1986年，随时准备将三苯氧胺广泛用作乳腺癌各个阶段的辅助疗法并且计划至少进行两个主要的试验来了解它预防此病的价值。在正要大量使用该药的情况下，我越来越担心长期服用会产生预想不到的副作用。所以．我在威斯康星一麦迪逊大学的实验室开始了一系列实验来确定它的可能的毒性。

首先，我担心作为一种雌激素的拮抗体的三苯氧胺会使在一些组织中必需的雌激素失去活性。使用三苯氧胺控制乳腺癌的好处仅仅是增加由于骨质疏松引起的残废与心脏病导致的死亡吗？

我们开始致力于评价此药对骨骼的影响。我们不仅仅着眼于三苯氧胺．而且也着眼于raloxifene，即Eli Lilly公司当时正在作为一种乳腺癌的备择抗雌激素疗法推行的试验性化合物。

令我们大吃一惊的是，两种人造的抗雌激素几乎就像雌激素一样保持了除去雌激素的鼠的骨骼密度。

显然，它们的目标都是专门指向靶位点的。这些化合物总是连接到真正激素位置中的雌激素受体上，防止雌激素接近。并且在如像乳房这样的一些细胞类型中，这种结合确保(如像预期的)受体仍然是静止的。虽然至少在骨细胞中，这种药物使受体的表现就像它们是受雌激素约束的一样。

加之，这些制剂毕竟不是纯粹的抗雌激素。它们是选择性的雌激素受体调节者。自然，我们对关于这种组织的选择活动一种了解甚少的变化感到难以理解（见图2）。在这时，我们依然大为高兴的是三苯氧胺没有侵蚀骨骼。

我们的高兴是短暂的，因为三苯氧胺的一个主要的副作用很快就要出现了。我们从科技文献中获悉．该制剂能够略微增强实验动物中子宫内膜癌的生长。根据这一观察结果．在我的研究小组中的Marco Gottardis进行了一次现代的经典试验来证明这种化合物的选择性行为就像在子宫中的雌激素一样。当他让移植有人类乳房瘤与子宫瘤的小鼠服用三苯氧胺与雌激素时，他看到了三苯氧胺阻碍雌激素促进乳腺癌生长的功能，但是不能阻碍子宫内膜癌生长。在1989年，斯德哥尔摩Karolin8ka研究所的Tommy Fornander和Lars Erik Rutgvist在妇女中观察到类似的现象：在经绝后的乳腺癌病人中．三苯氧胺减少了第二个乳房中肿瘤的发生率，但是它增加了子宫内膜癌的发生率。

自从那时以来，公众与医生们都对这样的影响表示极大的忧虑保持警惕性无疑是正当的，但是害怕的程度也许是过分了。最近，世界卫生组织的国际癌症研究署的结论是．不应该由于对子宫内膜癌的关心让妇女停止服用用于乳腺癌疗法的三苯氧胺．保命的好处大大的胜过风险。用数字的形式来表示是．与其副作用导致的丧命相比，大约有30多倍的生命被三苯氧胺所挽救。而且，通过监测，可以早期在它们容易治疗的阶段发现三苯氧胺使用者中的大多数子宫内膜癌病例。

另一个相当罕见的，但是可能致命的副作用也出现了。像雌激素一样，三苯氧胺可以引起主要是年龄超过50的妇女产生静脉血凝块。

三苯氧胺预防乳腺癌

如同对三苯氧胺的副作用的研究取得进展一样，对其预防乳腺癌的价值的研究也取得了进展。以伦敦皇家Marsden医院的Trevor J. Powles为首的一次小的努力正在进行中。另外一个乳腺癌预防试验——得出了在本文开始部分中提到的结果

后一个项目，以现在在Allegheny健康科学大学的Bernard Fisher为领导的一个美国与加拿大联合研究招募了13388个35岁或以上的妇女，他们都被认为根据其家庭，或病史与年龄(大于60岁)而有高度患病危险。她们一半服用三苯氧胺，一半服用安慰剂。三苯氧胺的好处这样强——治疗组的乳腺癌病例低于45%——以致主持研究的人在4年而不是计划的5年后停止了试验，并将三苯氧胺提供给安慰剂组。

由于医生们可以为他们深信是合理的任何目的，而将已在市场上销售的药物开在处方中．医生们正在开始将三苯氧胺提供给其情况与本研究中的妇女的实际情况相似的某些患者。已经证明，这些试验对象患病的危险至少是总人口中她们同年龄组的4倍。

不论对三苯氧胺对子宫副作用的忧虑是否被夸大了，这种药物可以增加子宫内膜癌易感性这一事实意味着，在妇女没有明显患乳腺痛的情况下，(除了也许因其它原因已经切除子宫)，它不能作为妇女乳腺癌的预防药。甚至在那个组中患子宫内膜癌的可能性相当低都是无法辩解的。她们中的某些部分无疑接着将会发生乳腺癌。

在考虑任何其它物质是否可以更安全地用于广泛分发时，我认识到估计能够预防乳腺癌的危险性较小的化合物可以被制造出来较快地用到普通人群中．如果它还有一些其它医药上的价值的话试验人员可以测定这种制剂在其它用途中的效率，而不必局限于那些确证有乳腺癌倾向的参试对象，不必等待多年在接受治疗组与安慰剂组中观察发生癌症的情况。然后，研究人员到时间就可以收集有关它预防乳腺癌的能力的数据。

到了1990年，Gottardis证明了raloxifene——已经知道可以保护鼠中的骨骼—可以预防啮齿动物中的乳腺癌与子宫内膜癌。同时．临床研究人员证明了其表现很像ra1oxifene的三苯氧胺可以降低妇女的LDL（低密度的脂蛋白）胆固醇。综合这些研究成果意味着raloxifene或者一种类似的SERM可以对雌激素替代疗法提供长期好处(保护骨骼与心脏)而不会形成致癌危险。

重点在绝经后的健康上。所以，我要求制药公司开发其目的在于预防经绝后的妇女中的骨质疏松或心脏病，或者预防两者的药物，并具有好的附带作用，可以预防乳腺癌和子宫内膜癌我将这种疗法称为我的特洛伊木马计，因为这种药物进人身体，表面上只做一种工作——比方说，防止骨骼损耗——但是接着暗中做其它工作。

大多数公司有所响应不到一年以前，这样的努力导致批准将raloxifene用于保持经绝后的妇女的骨骼密度。来自人类试验的征兆倾向于它能够满足我们在1990年提出的其它标准的可能性。

例如，去年春季，证明了raloxifene可以减少经绝后的使用者中“坏的”LDL胆固醇，而没有减少“好的”HDL胆固醇。然后，也许它将设法降低心脏病的发病率。而且来自开始将重点放在骨质疏松的研究上的初始数据意味着，这种药物大概可以预防同一群体中的乳腺癌，使其发病率减少大约50%。小型的临床研究迄今也未发现它干扰子宫中的类雌激素的活性，但是必须更彻底地评价这种影响。

Raloxifene仍然不是完美的。就像雌激素代替疗法与三苯氧胺一样，它使静脉中的血液凝块增加。许多问题仍继续存在。临床医生还必须确定raloxifene是否仍然长期有效与安全，是否在预防骨质疏松上像雌激素一样成功。还不能断定的是，它在涉及记忆的大脑区域内是否可能是抗雌激素的，虽然没有什么表明，它——或者三苯氧胺——可以损害记忆。

而且，即使动物与一些人体研究结果支持raloxifene可以减少已经停止排卵的妇女的心脏病与子宫内膜癌，医生们仍然缺乏有关这些问题的确定性的数据。核心问题现在是在RUTH(Raloxifene用于心脏)试验中所遇到的，该试验正在以安慰剂作为对照测定raloxirene在有高度的冠心病危险的10000个妇女中的疗效。应在6年或7年中开始报告结果的这个试验将还要在参试对象中收集有关乳腺癌的发病率的数据。

并不使人感到吃惊的是，除了一般估计raloxifene对绝经后的妇女的价值外，科学家们渴望知道这种药物用于专门预防已经知道有得乳腺癌的高度危险的妇女的恶性肿瘤时，是否比三苯氧胺更安全有效。毕竟除了raloxifene明显没有对子宫内膜不希望有的刺激作用外，它在大部分组织中的影响与三苯氧胺的影响相似到本文发表时，一项对这些药物在有乳腺癌危险的绝经后的妇女中的直接比较试验就该进行了，命名为STAR(对三苯氧胺与Raloxifene的研究)的这项试验是由国家癌症研究所主持的，将包括22000个参试对象并持续5至10年。

新的SERMs即将开始，总有一天，妇女与她们的医生也许能够根据各个患者独有的危险与担优选择用于雌激素替代疗法的与用作癌症预防药物的替代物。

在对用于这些目的的SERMs进行研究的情况下，改进以SERM作基本成分的癌症治疗法的努力也取得了进展。乳腺癌有时对三苯氧胺有抗性韭且停止对它产生反应。癌症研究人员裉想要阐明抗性是怎样产生的，这样，他们就可以找到克服抗性的方法。去年，在西北大学的我的研究小组发现了一种罕见的抗性机制：取代一种很少的组分——一种氨基酸——在雌激素受体中。这种变化引起受体即使被正常抑制的三苯氧胺束缚时，它在乳腺癌细胞中的表现也好像被刺激的雌激素束缚一样（见图2）。

在一些病例中，抗三苯氧胺的肿瘤对纯粹的抗雌激素(这些化台物完全不显示雌激素活性)产生反应。但是这些化合物被用作为一种最后的手段，因为(就像原来对三苯氧胺的担心一样)它们在雌激素所需要的位点，如像骨骼与肝上阻止雌激素接近。正像复合的SERMs正在被评价为用于雌激素替代疗法的替代物一样，纯粹的抗雌激素也正在作为新的癌症疗法被开发。

过去20年来，在妇女的保健中发生了一场革命。作为第一个著名的SERM，三苯氧胺通过在乳腺癌细胞中发挥抗雌激素作用而延长了数百万人的生命。自从它被作为一种抗雌激素介绍以后，对它的雌激素方面的识别，导致对在一些组织中起抗雌激素作用而在另一些组织中起雌激素作用的其它SERMs的研究。对这些药剂，特别是对raloxifene的评价，接着导致了某些SERMs可以保护许多妇女不受骨质疏松、心脏病、乳腺癌与子宫内膜癌的伤害的预言。今天，这种预言显露出即将成为现实的强烈征兆。

【黄音 曾昭宁 译 冉隆华 校】