互动科普

源自体内的致癌药

一家公司试图用人体自身免疫系统战胜癌症 Gary Stix

    树突状细胞因其向外伸展的突起而得名，源于希腊语“像树一样的”。它在人体内扮演着“训导者”的角色。作为人体免疫系统的杰出成员，它捕获外来入侵者（无论是病毒、细菌还是其他生物体），并向机体发出警报。树突状细胞将抗原表达于细胞表面，并用它充当信号，使T细胞快速聚集以对付入侵者。

    原则上讲，树突状细胞的这种功能，向我们提示了一条治疗癌症的全新途径，尽管这当中存在一些困难。在免疫学者的术语中，癌细胞是“自身成分”而不是 外来入侵者。用树突状细胞制成的肿瘤疫苗治疗晚期癌症的临床试验将在明年完成，将证实该药究竟能否治疗癌症，战胜这种自身成分。

    Dendreon公司占据了以前施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的西海岸研究大厦，这是一幢玻璃与钢结构的建筑，距离西雅图码头几个街区。在美国食品与药品管理局（FDA）的推动下，Dendreon在树突状细胞肿瘤疫苗领域发展迅速，目前正在进行一种前列腺癌疫苗的III期研究（即在大量人群中进行试验）。与麻疹、腮腺炎和风疹疫苗不同，树突状细胞肿瘤疫苗不是用来防癌，而是用来治癌的。树突状细胞是人体内唯一能够触发初始T细胞发生免疫应答的细胞，因此，在癌症治疗中使用比直接注射肿瘤抗原疫苗更有效。

Dendreon公司的历史，是这类复杂的恶性肿瘤免疫学疗法兴衰成败的写照。树突状细胞肿瘤疫苗的研究是从寻找能够被树突状细胞递呈的抗原开始的。他们发现有一种酶，称为前列腺酸性磷酸酶（PAP），几乎存在于所有进展期前列腺癌患者的癌细胞内。癌细胞天生具有逃避免疫系统的能力，这就意味着单独抗原本身不足以引起免疫应答。PAP需要辅助成分。有一种称为细胞因子的分子（此处值粒细胞）-巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）能够与PAP发生融合。GMCSF能够保证树突状细胞摄取融合蛋白（由PAP和GMCSF组成）并发出危险信号召集T细胞，由此引发针对患者癌细胞的自身免疫应答。

用树突状细胞来进行肿瘤疫苗接种并不单单是在医生办公室里打一针就行了，它首先需要分离患者的白细胞并将其中的树突状细胞及其尚未发育成熟的前体细胞（二者均可发生免疫反应分离出来。这种细胞混合物与融合蛋白一起培养40小时，然后回输给患者。用树突状细胞来进行肿瘤疫苗接种，此过程需要重复三次。Dendreon首席科学家David Urdal说：“看到这种情况，有些人就说他们想不出比这更复杂的办法了。”但是由于树突状细胞通常广泛分布于全身，已证实要让树突状细胞捕获抗原仅仅通过直接注射抗原是一种无效的手段。

Dendreon公司的免疫抗原疫苗Provenge的临床试验起初并没有按计划进行。有统计学家分析说，对于那些已经用激素和其他手段治疗无效的患者，Provenge并不能延缓其癌症进展速度，可能实现不了试验的预期目标。这致使Dendreon公司2002年初的股票急转直下。在这个由127名患者组成的试验结束后，有史以来首次进行的树突状细胞肿瘤疫I期试验并未获得具有统计学意义的结果。

研究人员谨慎地对数据进行了分析，结果他们发现，试验中有一些所患肿瘤侵袭性较弱的患者（Gleason分级小于或等于7），用Provenge治疗后病情显著好转，并且仅出现相对很小的副作用。另有分析提示在7.5万名晚期前列腺癌患者（激素冶疗无效者）中有75%的人能够受益于Provenge。但是FDA不同意用试验之后的分析推论作为审批药物的依据，而是要求研究者对试验数据再分析，直到他们发现试验中有人群症状逐步好转。要发挥这种疫苗的优势，必须有可靠的临床试验达到预期目标或者说达到试验最初设定的目标，所以Dendreon又获得 FDA批准新增275人（其Gleason级数均小于或等于7）进行Provenge二次试验，试验正在进行中。

Dendreon公司也在继续跟踪首次试验的病人。今年1月份，在产业规划会议上Dendreon报告，Gleason级数较低的患者治疗后生存时间延长——比用安慰剂治疗者长8.4个月。并且，Provenge治疗的病人中有53%在治疗后30个月仍然存活，而用安慰剂治疗者中仅有14%。这次发言使得公司股票飙升，1月份从的股市筹集资金1.5亿美元。

研究肿瘤疫苗的科学家经常将他们的研究领域与10年前的单克隆抗体研究 领域相比较，在当时，这些阻断细胞表面特异性受体的分子陷入了声誉不佳的境地。近几年，一些单克隆抗体例如Rituxan （针对淋巴瘤）和Herceptin （针对乳腺癌）又以鼓舞人心的姿态卷土重来，现在代表着治疗癌症的先锋。

并不是每一个人都同意这种比较。单克隆抗体经常被描述成是攻击某一特殊 目标的武器。“有了单克隆抗体，你就有了一颗射击癌细胞的敏锐子弹”，加拿大帝国商业银行（CIBC）世界市场部的高级生物技术分析家Mathew Geler说，“而疫苗呢，你是试图教会免疫系统寻找癌细胞，在人类亿万年的进化中这是没有胜算的事。”

另一个肿瘤疫苗研究者也有这样的疑虑，他就是美国康涅狄格大学医学院教授兼肿瘤疫苗生产公司Antigenics的创建者K.Srivastava。虽然Dendreon公司强调，抗原必须与细胞因子GMCSF合并装载到树突状细胞上才能诱发自身免疫，但他怀疑在科学文献中能否找到证据，来证PAP抗原诱发的是一个保护性的免疫应答。

Srivastava还强调，细胞因子或树突状细胞本身可能会产生一些免疫反应，而PAP不会有这种作用。他指出：“这个抗原仅仅用来供树突状细胞摄取。”按计划明年Dendreon公司将获得新的试验结果，届时会告诉我们怀疑者是否正确。迄今已获得的试验结果非常好，Dendreon已开始与制药公司和生物技术公司就 Provenge市场合作事宜进行商讨。肿瘤疫苗的研究人员在涉及到癌症这个词时，有时表现得非常慎重。之所以认为肿瘤疫苗可能具有冶疗作用，是因为研究人员认为疫苗也许能够引发免疫系统产生针对癌细胞的持久的免疫应答，而不像短时有效的药物冶疗。

关于肿瘤疫苗的未来，Dendreon公司的 Urdal发表了一些略有不同的观点。他推测长时间存在的免疫也许会使得癌症由终末期疾病转变为一种慢性病，病情稳定，即使在有微量癌细胞仍然存在的情况下，病人也可长时间生存。如果是这样，肿瘤疫苗可能会被列为肿瘤免疫治疗的最前沿，因为它是通过利用病人自身的防御系统来治疗疾病，而不是劝导病人服用那些有毒的化学药物。

赵树君/译

曾少立/校