世界卫生组织希望工业界为开发新疫苗做出更大的努力。大企业和公共卫生机构能达成共识吗？
去年夏季，当霍乱开始吞噬扎伊尔难民营中成千上万卢旺达难民的生命时，没有谁比位于华盛顿特区之Walter Reed军事研究院的Jerald C. Sadoff更为沮丧了。作为世界卫生组织（WHO）腹泻病疫苗委员会的主席，Sadoff数月来一直在竭力寻求20万美元以研制新近鉴定出的霍乱株系的疫苗，但未能如愿以偿。为了唤起国际上对该病的关注，从难民营向世界各地发出了患者和死者的照片，救援机构才终于拔出了1.4亿美元作为紧急援助，以控制疾病蔓延。Sadoff回忆说“真令人啼笑皆非”。
这个事件突出反映了疫苗科学所面临的某些困难。免疫的益处是看不见的，而政府及公众当看到如此的慘状时却最容易被说服为医学研究提供资金。同样，尽管对人民进行彻底免疫是为了公众的福利，但健康人却不愿为疫苗付太多的钱。所以大多数医药公司都不愿生产这种疫苗。因此，与其它研究领域相比，全球为研制新的、更有效疫苗的努力甚微。
传染病一直是世界范围内的首要死因。每年因这种或那种微生物而致死的人达1300多万，其中大部分为婴儿。急性呼吸道感染在小孩中造成的死亡人数最多，1992年、该病使约280万5岁以下的儿童夭折，另有220万人因腹泻病而丧生，100万人被疟疾夺去了生命。
疫苗为减少这种令人震惊的死亡率带来了最大的希望。免疫就是最好的药物。从成本-效果来看，甚至抗生素也不如它。据联合国儿童基金组织（UNICEF）的David Pavker和Terrel Hill报导，对麻疹、破伤风和结核进行免疫，为获得每一“健康人折扣寿命年”（discounted year of healthy life，疫苗值的一个统计学量度）要花费2-15美元。而有相同效果的其它普通干涉手段要花费25-1000美元。此外，接种疫苗极为安全。虽然某些严重的反应与当前生产的百日咳疫苗有关，但与感染此病本身所造成的威胁相比危险极小，此病在80年代全世界范围内每年造成50多万人死亡。目前在临床试验中的百日咳疫苗应更安全。
有些公共卫生专家担心，免疫使死亡率的大大下降，在贫穷国家可能被饥饿等其它原因引起的儿童大量死亡所抵消。但Parker和Hill说，现有的资料与这种观点并不一致。他们甚至指出，降低疾病所致的死亡率似乎导致了出生率的下降，或许是因为在有更多人活着的情况下，妇女感到需要生更少的孩子。
只要确保当今的疫苗能用于所有能从中受益的人，就能取得更大的成功。据WHO估计，仅是这项措施每年就能挽回约200万人的生命。即使在美国每年估计也有500名儿童死于通过疫苗接种本来应该防止的疾病。在美国，流感、乙型肝炎和肺炎球菌性肺炎，每年夺去了50万成人的生命。如果更广泛的使用现有的疫苗，这些人中有许多是能够免于死亡的。
新的、改进的产品在战胜微生物方面能取得更大的收益，这一点在疫苗业内部已无可争辩。过去，疫苗的开发既是一门科学，却又像一项艺术。但是近几年科学的进步已提供了一些新方法，其中有的已经正在显出成效，1993年版的《The Jordan Report》（国立过敏性和传染性疾病研究所（NIAID）每年发布一次的疫苗发展调査）宣布：“从免疫学的前景来看，知识的状况是能够使免疫技术在合理而不是经验的基础上迅速建立起来。”
目前广泛使用的疫苗大约只有20种，但并不缺少新型产品的入口。NIAID所作的研究，已鉴定出192个候选疫苗，已准备对人或动物进行早期试验。姑且不谈新发生的疾病，就是现有的产品也有许多值得改进的余地。例如麻疹疫苗对9月龄以下的婴儿不起作用，因此许多婴儿在此之前患该病而夭折。伤寒疫苗是不可靠的。抗结核的卡介苗（BCG）疫苗只是部分有效，结果每年有300多万人感染该病而死，其中多数为年青人。随着抗多种药物株系的蔓延，死亡的数字很可能还会增加。
与疫苗传递给接受者有关的纯实际问题往往是一大障碍。大多数疫苗对热敏感，因此必须建立从工厂一直延伸到患者的冰冻“冷链”。在温度高达40℃以上的地区和便携式冰箱所需煤油的质量和供应不稳定的地方，这一问题可能难以解决。为什么在发展中国家传递疫苗的成本远大于疫苗本身的成本，冷链是其原因之一。
目前产品最大问题之一就是多数疫苗必须接种几次才有效。例如WHO推荐的所有疫苗的全过程，需要5次拜访提供疫苗的人。必然会有许多儿童不能得到全部所需的剂量，特别是在僻远地方。虽然在这一领域的研究人员同意，减少必须接种的次数是改善预防作用之最有希望的方法之一，但据美军医药研究和发展司令部前主任，现在的Albert B. Sabin疫苗基金主席Philip K. Russell认为，生产商在开发这种疫苗方面进度滞缓。
Russell并非是唯一认为，从研究实验室到应用疫苗的进展——按照企业的行话是“从凳子到灌木”——不像应该有的那样快，许多疫苗研究者都有同感。新近发表的“美国疫苗计划”指出：“有时相信，如果能够找到可与疫苗开发更密切结合的途径，是可取得更大的成绩。”
障碍是复杂的，必须说服制造商，对开发新产品的必要投资（投资额可能在1千万至1亿美元以上）很可能得到很髙的利润。生产商说，疫苗比一般的药物更难生产。有的涉及到应用有危险的微生物。Merk & Compang公司疫苗部总经理R. Gordon Douglas，Jr.说，“你无法想象生产一种新疫苗需要多少步骤。”他指出，生产一批脊髓灰质炎疫苗至少需要9个月。
然而，只有能在富裕国家销售或市场很很广阔时，产品才可能获得丰厚的利润。许多潜在的疾病目标在经济上是不合算的。Douglas争辩地问：“对于克里米亚出血病，谁会去开发那种疫苗？”Russell注意到，许多国际开发机构，包括美国国际开发署，对涉及到早期阶段的疫苗研究都是犹豫不决。大多数机构都认为，他们的首要任务是将现有的疫苗传送给需要的人。NIAID疫苗研究部主任John R. La Montagne说：“恼火的问题是执行人员、研究人员和生产商极难撮合在一起，即使在一起了，也没有共同语言。”
打破僵局的任务已落到来自韩国、说话柔和的前疫苗研究员、现在是新的WHO全球疫苗和免疫计划主任Jong Wook Lee肩上。该计划出自日内瓦WHO总部背后一个狭窄配楼，它首次将该组织的疫苗研究和传递作业协调一致。Lee预言，它将对生产商施加足够的影响以说服他们合作。他宣称“我们向企业界敞开了大门”。
即使Lee的规划在90年代余下的时间中只实现了它的部分目标，这种努力也能拯救数百万人的生命。他在一个偶然的场合喜形于色地说：“在人类医药方面从来没有取得如此大的成就，它以如此少的努力拯救了如此多的生命。”
如果Lee的雄心看上去不太现实，那WHO与UNICEF合作，终于将疫苗送到所需要的地方这一历史性的成就是值得一提的。该组织1979年根除了天花，对六种主要致命疾病的全球免疫率从1974年的5%提高到1990年的80%以上。Lee的计划估计，只对这六种疾病的三种——麻疹、新生儿破伤风和百日咳——进行接种，现在每年可防止几乎300万人死亡。虽然在一些国家近几年免疫率已开始下降，它们大部分是中非和西非国家，Lee正计划扭转这种趋势。
WHO对脊髓灰质炎也取得了长足的进步，估计疫苗接种每年防止了55万人患上那种致人跛足的病。WHO的美洲分支泛美卫生组织去年9月宣告，由于不懈的监督努力再结合“免疫接种日”，在西半球对高发病国家的全部青少年中已杜绝了脊髓灰质炎病，在那里最后一个有记录的病例1991年发生于秘鲁。WHO中Lee的班子相信，到2000年左右在自然界，脊髓灰质炎能继天花之后而消灭（此后在实验室可能存在病毒贮存物）。Lee正计划对骨髓灰质炎仍然很流行的国家，通过加强监督和接种的努力而减少其传代。
无论如何，与实业界密切合作开发疫苗对WHO是一种新的冒险行动，历史证明有危险。1990年8月，WHO、世界银行、UNICEF、联合国开发计划署和洛克菲勒基金掀起了一个运动，叫儿童疫苗倡议（CVI）。CVI旨在促使研制出热稳定，易提供的疫苗，它可在生命的早期经口投与，并能预防广泛的疾病。
该计划通过建立研究的优先权、组织临床试验和筹款以鼓励生产商生产革新产品。泛美卫生组织的Ciro A. de Quadros说，CVI确保了关于生产疫苗和质量检査程序的国际协议，这是能够生产新型制品的重要步骤。CVI还对一个很有前途的项目，即证明氧化氘（俗称重水）怎样用来生产脊髄灰质炎疫苗有所促进，这样生产的疫苗在37℃可稳定一星期（该产品现在正进行工业化开发）。
Russell认为，CVI的最大成就是说服了生产商生产可同时预防乙型肝炎和乙型流感嗜血杆菌病（Hib）——一种普遍而危险的脑膜炎病原——并与现有的白喉、百日咳和破伤风复合疫苗相结合的新疫苗。Russell回忆说，那些认为不需要打乱现状的人“有极大的、根深蒂固的阻力。如果你将CVI看作一个全球智力运动，这是一项实质性的成功。”
其他的人有不同的评价。布鲁塞尔SmithKilne Beechan公司行政事务局长Walter S. Vandersmissen解释道：“欧洲工业界被CVI搞得不知所措，因为它忽视了我们的成就。它是一种空想，而我们试图灌输一种现实主义的观念。今天成就还不够大。”这种雄心慢慢地萎缩了，但当CVI和WHO这些机构的研究人员开始对政府提出不一致的忠告时，在CVI和WHO之间的摩擦仍然在发展。此外，CVI未能为3亿美元的疫苗研制计划基金筹集几百万美元。
CVI发起者之间未能一致确定最初应该做些什么的问题，于去年8月最终得以解决。发起人同意让监督WHO新计划的同一委员会作CVI的顾问，从而有效地把它们置于统一指挥下。Lee被委派了另一个职务——CVI的执行秘书，几乎把他作为全球疫苗沙皇。据在该计划的顾问Roy Widdus说，CVI现在将致力于增加对研究成果的了解，并对改进疫苗赢得政治上的承诺。
WHO新的努力是否能够在疫苗开发方面取得一致意见，这将取决于Lee及其班子改善CVI与工业界建设性结合方面的能力。Lee承认，关于与生产商的密切关系方面，WHO过去一直很胆小，甚至“有点儿偏执”，担心它的公平可能被看作是腐败。但现在他有充分的理由希望改变这种姿态。
去年WHO收到了Mercer管理咨询公司关于30亿美元全球疫苗工业经济情况的保密研究的结果。主要的结果是，UNICEF每年花费6千万美元以优惠价格为贫穷国家购买疫苗，足可使这些交易对生产商成为有利可图的，只要他们能在其它地方索要较髙的价格。因此该研究表明，作为WHO的“采购系统”之UNICEF能够对生产商施加压力。Lee宣称“我们正在写指南，因此我们可起杠杆的作用。没有哪个国家能起到这种作用，企业不可忽视这种作法。”
Lee热忱促进发展中国家以及工业化国家中的疫苗生产。全球供应的白喉-百日咳-破伤风疫苗这种相对简单的产品，有约60%是发展中国家生产的，Lee解释说，如果工业化国家之外的生产商能在其它产品生产方面抓到了一大块馅饼的话，他将十分高兴。他说，“发展中国家不仅仅是受利润刺激所推动。”
Lee承认，目前的技术问题意味着发展中国家生产的某些疫苗“可能完全无用”。但WHO已引进了较好生产措施的标准，这些措施应可消除这类偏差。Lee争辩说，既然亚洲国家的生产商能够生产适合美国市场的汽车，那么亚洲的制药公司也许能生产符合WHO标准的疫苗。
Lee也带头努力鼓励更多的国家生产或购买疫苗，而不是呼吁UNICEF的施舍。目前UNICEF为那些没有做出自己安排的国家，购买了世界预防疫苗的40%。Lee说，其中有些国家能够自己购买，而且有少数国家，包括中国和印度，将被告知立即这样做。其它国家则将给与一个宽限期，这种措施可能生产商乐意接受：因为许多贫穷国家不可能建立他们自己的工厂。Lee的政策意味着更多的疫苗将会买到好价钱。
疫苗生产商已注意到日内瓦对工业界友好的新姿态。Merck公司的医药、科学和公共卫生事务执行主席Thomas M. Vernon，Jr.考虑到“对于一个有贬低创造利润倾向的人的团体来说，这是很大的变化。”Vandersmissen同意：“有改变的趋势，现在的工业界能坦率的陈述它的观点，包括对财务的关心。”
去年内，全球疫苗和免疫计划已给予工业界和大学的研究人员40万美元，用来研究怎样生产热稳定口服脊髓灰质炎疫苗。它还与美国和欧洲的公司达成价值30多万美元的合同，以开发A和C组脑膜炎球菌、结核和麻风的改良疫苗以及用微球技术的一次剂量破伤风类毒素。这种数量虽小，但疫苗研究和开发部主任Paul Henri Lambert说，生产商“能感到他们是伙伴了”。
但美国疫苗生产商不可能成为UNICEF的供应者。据另一主要的美国疫苗厂商Lederle-Praxis生物公司总裁Ronald J. Saldarini说，价格简直太低了，他声称“我无法向UNICEF供货”。
Merck公司的Douglas谴责美国政府，在国内生产商向UNICEF合同投标的问题上太苛刻了。他说，Merck公司将这样作，如果它对疫苗报价能比向联邦政府报价低。但早在1982年，Merck公司的经理们企图那样做时，却受到国会一个专业委员会的严厉谴责，现在该公司想避免这种事情重演。Douglas主张，已向UNLCEF计划供货的海外生产商，是受到其政府对外政策鼓励而这样做的。
关于疫苗价格的限制也是美国生产商与它们的政府激烈争论的另一个核心问题。美国生产商卖给公共卫生局的疫苗数量每年有很大的变动，这是配额采购条例的结果。根据始于去年10月的儿童疫苗计划，政府支付的价格已经封顶，只是随物价的上涨而准许上浮。这种结合对工业界来说是令人讨厌的。纽约布朗克斯Albert Einstein医学院研究员Barry R. Bloom最近在《Science》〉中撰文，主张建立全国疫苗委员会，试图对美国政府和其供应商之间摇摇欲坠的关系带来某些稳定性。该委员会将评价疫苗的供应和需求，并能对如爆发传染性疾病之类的应急做出响应。Bloom宣称：“如果在新奥尔良爆发黄热病，我们的疫苗将在两周内告罄，我们没有作好准备。”
其他人不相信一个委员会会有什么帮助。Lederle-Praxis公司的Saldarini认为不需要另一个政府委员会。无论如何，国会近来指导的迫切问题是，政府必须把疫苗的中央管理机构——全国疫苗计划局——的35人削减掉30人。Russell把撤销这个局称作是一场“灾难”。
Lee似乎极力避免国际舞台上出现类似的灾难。但新的WHO/CVI合并机构是否能真正促进更有效的疫苗开发仍然是一个公开的问题。尽管Lee向工业界提出建议，但困难仍然存在。Lambert说，工业界喜欢对它们的计划（特别是当它涉及到利润时）保密，这仍是一个问题。Vandersmissen主张，如果WHO集中于组织临床试验，它将会最有效。
Lee有他自己的措施来发展与工业界的关系。他满意地观察到“每当我们邀请，他们总是会来的。他们从来不会太忙。”但从长远考虑，成功将取决于其它因素，不只是计划能获得好多钱的问题。Bloom说：“除非找到其它资金来源，没有哪个计划能真正有效实施。”全球疫苗和免疫计划现有的预算不足3千万美元，Lee希望能增至5千万美元。
最重要的仍然是WHO是否会采用经济上可维持下去的政策，这将保持与工业界的密切关系。现在对这一计划下结论还为时过早，但至少Lee似乎有清醒的洞察力。他告诫说：“无论如何，我们绝不能扼杀这只产金蛋的鹅。”
【邢于政/译 王世德/校】
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