互动科普

仅在近来才发现的这些粘性的细胞表面分子已迅速表明它们对身体和生命本身的正常功能是关键性的。

身体的细胞相互粘连并与它们周围的包封材料(即胞外基质)粘连。正如所预期的那样，这种粘连把组织结合在一起，因而对于生存是必不可少的。不太明显的是，它有助于指导胚胎的发育和已完全形成的有机体中一系列的过程，包括血液凝成块，伤口愈合和消除感染。遗憾的是，细胞的这种粘连也能引起许多的失调，其中包括风湿性关节炎、心力衰竭、中风和癌症。

虽然科学家们很久以米就认识到粘连的相互作用对身体的重要性，但直到最近以前他们对这种相互作用如何在生理上产生它们不同的影响仍几乎无一所知，这层迷雾在约20年前开始消散，那时研究人员分离出了粘连细胞的一些基质分子。在过去15年里，他们已经知道，叫作整合素(integrin)的细胞表面分子在许多与粘连有关的现象中是主要的参预者。不足为奇，药物生产者正在利用这一研究结果来开发对许多疾病的新型治疗法。

我感到幸运的是，我是属于鉴定出第一批整合素并发现它们的作用的研究人员之一。然而发现整合素的过程不是单单一个实验室的经历。与生物学的其它许多领域相比，对整合素的认识更多地是通过研究大为不同的过程的研究小组的合作而取得的，我们中的一些人开始时是对胚胎发育感兴趣。其余的人更关心成熟人体的功能发挥或特定疾病的发展。集思广益的程度之广泛和进展的步伐之快简直可说是令人振奋的。

粘连对正常细胞功能重要性的一个明显的例子来自对基质成分和乳房上皮细胞之间相互作用的研究。通常上皮细胞形成皮肤和大多数体腔的衬里；一般它们在叫作基板的一种特殊化基质上以单层排列。为乳腺衬里的这种特殊上皮细胞由于激素的刺激而产生乳汁。如果除去小鼠的乳房上皮细胞并把它们培养在实验室的培养皿中，它们很快就失去它们的有规则的、立方形的形状的及制造乳蛋白质的能力。但是，如果它们是在层粘连蛋白(laminin，基板中主要的粘连蛋白质)存在的情况下生长。它们会重新获得它们通常的形式，构成一个基板并组合成象腺体一样的结构，能够再次生产乳汁成分。

八十年代初，对胞外基质如何能够控制粘连细胞的活动感兴趣的科学家在集中于基质本身的研究中已取得了一些进展。他们知道，基质主要由凝胶样糖链和相互连接的纤维蛋白组成，可是各组织之间基质的数量及其结构的详情可能不同。这种蛋白质包括层粘连蛋白和粘连蛋白(另一种粘连分子)以及胶原蛋白，后者有时是粘连剂，但是是大多数基质的主要结构成分。此外显微镜检术已表明，粘连基质分子被连接——或许通过一种或多种中间分子——到使细胞产生它们的三维形状的胞内纤维系统(细胞骨架)上。

研究人员也已完全意识到，细胞与基质间粘附的形成可能以许多方式影响细胞;细胞反应取决于所涉及细胞的种类、它们在那时的状态以及基质的特定结构。有时细胞以改变其形状而起反应。在其它时候，它们转移、增殖、分化（变为更加专门化的)或更加微妙地改变它们的活动。各种变化往往是由基因活动的改变造成的。基因确定执行大多数细胞功能的蛋白质中氨基酸的序列。当基因是活化的或被表达时，它们产生特定的蛋白质。当基因被断断续续开启时，细胞内蛋白质的组成改变，因此该细胞的作业也改变。

但是，为了弄清胞外基质怎样诱发细胞内如此不同的变化，研究人员必须鉴别细胞上对基质蛋白质起对接位点作用的受体。科学家们往往在注意到细胞提取物中的哪些成分粘连到一种分子的拷贝上后，就可分离该分子的受体。然而在这种情况下受体是今人感到灰心地难以分离。

我们现在看来，部分原因是基质的粘连分子与许多种物质（如其它的基质成分)相结合。当在粘连蛋白上的细胞结合位点最后被定位时这一问题就减轻了。值得注意的是，这一区域实质上仅为三种氨基酸一一精氮酸、甘氮酸和天冬氮酸—的序列组成。(一般以这三种氨基酸的单个字母代码表示，称为RGD。)上述困难的另一个原因是基质分子的各个受体往往不能与基质蛋白质紧密结合。通过一种Veltrot(尼龙搭链)，效应可达到很强的粘连。许多相对较弱的附着集合起来形成一种较强的附着，各个受体较弱的结合意味着它们不能足够长时间保持附着以进行迅速的检测。

(整合素)家族的全部成员

尽管有上述困难，但在八十年代中期科学家们就已设法分离了几种细胞表面粘连受体。他们也已确定了在这些分子中的一些氨基酸的序列。1987年综合这些结果表明，这些受体属于结构上相关分子组成的一个大家族，其中的一种或几种实际上出现在动物王国内的每一种细胞上，由于认识到此家族对细胞和细胞的结构完整性的重要作用，这些分子被定名为“整合素”。以后，正如我将要解释的那样，此名称被证明在另一方面也是很贴切的。

在此期间对整合素结构和功能的研究开始了。整合素具有多种形式以及它们突然出现在大多数细胞类型中的这些研究结果表明，难以用一种细胞进行解释的问题，可能潜在地以另一种细胞进行处理。这种灵活性以及对其它许多学科中的发现的分享导致了快速的进展并使我们中的大多数人充满了有待探索的新思想。

最初，我们认为整合素由两种蛋白质链(即亚单位)组成。现在我们知道称为“α”的亚单位有约15个变种，而“β”亚单位有约8个变种。一般以一个数字或字母来定名的这些链结合成至少20种不同的整合素。我们也意识到，某些整合素只粘连到一种靶分子上，另一些人认为与多靶相粘连。大多数整合素与胞外基质相互作用。一些整合素与细胞之间的粘连，但导致大多数细胞与细胞粘连相互作用的分子属于名为cadherin(钙依赖的细胞粘附分子)，选择素(selectin)和免疫球蛋白家族等的分子族。早先我们也知道，整合素跨越细胞膜。从细胞伸出的部分α链和β链合作形成粘连蛋白和其它胞外结合对应物(配体)的受体。

现在已很清楚，为了使胞外连接保持十分紧密，伸入细胞质(细胞的内部液体)的整合素必须被固定在细胞骨架上。这种连接以一种有趣的方式实现。当受体变为被细胞外的分子束缚并与其它束缚的整合素聚合时，称为集中粘连的高度组织化的复合物形成。尺寸和结构可以变化的这些粘连结合多种分子，其中包括成簇整合素和细胞骨架成分的细胞质尾部。受体结合和聚合还引起细胞骨架变为有组织的：一度是圆形的细胞形成一定的结构。

整合素介导的细胞附着到基质上也能促进游走细胞的迁移，特别是发育中的有机体之游走细胞和免疫系统的白血细胞。随着细胞前端象脚一样的突出物的扩展，迁移就开始了。此后，前缘附近的整合素分子形成与下层基质的连接，它产生牵引力。大约在这同时，在细胞后部相似的连接松开，引起细胞的后面部分向前移动，正如弹簧的一端被松开。我们尚不知道是什么力量诱使细胞断开后面的基质连接。我们没有完全弄清引起前部或后部向前移动的生化力和机械力。然而，这种循环一旦完成就会重复。

从结构到功能

除了起细胞“胶合”的作用以及有时促进移动外，整合素对细胞有第三种——相当有力的——效果。在约1990年，发现整合素附着到胞外的分子上可活化所谓的内部信号转导通道。由通过细胞质交换信息的分子组成的这些通道引起如基因表达、细胞分裂和防止细胞自我毁灭的过程的激发这类反应。

不久以后，科学家发现整合素发射信号能够调节生长因子传送到细胞中的信息。可从一个细胞传送到另一个细胞的生长因子早先已被表明可活化特定的信号转导通道。这些转导通道控制着哪些基因被表达，以及靶细胞是否再生或甚至继续生存。现在对整合素的研究表明，为了生存和增殖，当正常(非恶性)细胞受到生长因子刺激时，它必须附着到一种特定的基质上。如果失去了生长因子或粘连接触，分裂的细胞将停止增殖并最终死去。简言之，大约在整合素被命名后3年，发现它们在一个新的方面也是名符其实的。它们有助于整合发射到细胞中的许多不同的信号；在如此作时，它们确定了一个细胞的命运。

似乎许多这种内部的信号发射是由于在集中粘连中与整合素一起存在的分子之活化引起的。这种功能在成纤维细胞(结缔组织细胞)中被研究得最彻底。在这种细胞中此复合物相当大，由20多种不同的分子组成。

很久已前就知道在这些集中粘连〔如Src激醉家族的酶)中某些分子参加到由生长因子开启的信号发射途径中。它们存在于这些复合物中表明，基质分子和生长因子有时可通过沿会聚途径或交叉途径发送信号而调节彼此的信号。被整合素集中粘连激酶，桩蛋白和张力蛋白活化的其它集中粘连分子一般并不受生长因子活性太大的影响。然而它们为已知信号辅导成分显示结合位点——这是一种表明它们也帮助将整合素的信号传送到基因和细胞的其余部分去的一种特牲。

不太清楚的是，整合素到底怎样刺激集中粘连中的信号发射分子。某些种类的细胞表面分子，特别是许多生长因子受体，是酪氨酸激酶。它们把磷酸根基因加入到其它蛋白质上的酪氨酸中，而且在如引进行时，调节了靶分子的活性。然而整合素不表现出激醉活性。它们也不是磷酸酶——通过除去其它分子的磷酸根而控制它们的酶。此外整合素缺乏通常的对接位点，通过这种位点一般的信号转导分子相互附着——这意味着它们或许不直接改变这些分子。那么，整合素怎样诱导出如此多的内部信号?它们可能帮助信号发射分子相互接触，但是尚无任何人得出肯定的答案。

整合素并不仅是对从细胞外接收到的信号作出反应;它们也对从细胞内接收到的信号作出反应。这种由内部向外发射信号能引起整合素对它们将接纳哪种分子作为结合对应物变得更加挑剔或不大挑剔，或者这种信号发射能够改变与整合素结合的强度。例如α2β1整合素可能是非活性的，胶原蛋白的受体或胶原蛋白和层粘连蛋白两者的受体，这取决于产生它的细胞以及从细胞内发射给它的信号。

对血小板一一无核并帮助形成称作血栓的血液凝块的小血细胞——的向外发射信号研究得最彻底〔见图4的说明〕。在血管受伤的地方形成血栓，象堤坝中的一个指状物，可暂时性地防止血液逸出。在血液中循环的血小板单独移动而且是未粘连的。但当衬有一层内皮细胞的血管受到损伤时，它们就开始行动了。

首先，血小板粘到（无整合素帮助)由于内皮细胞破裂而已暴露的胞外基质区域上。这种粘附(或随后与叫作凝血酶的一种蛋白质相结合)向细胞质发出一个信号，最终导致血小板表面的αⅡbβ3整合素由内向外活化；在这种情况下，这种信号发射引起整合素变得更加具有粘连性。现在，αⅡbβ3整合素抓住纤维蛋白原或von Willebrand因子的循环分子，后者又形成通向更多血小板和基质的分子桥。所得的血小板和蛋白质的聚合物最终形成细胞和纤维的浓密网状结构。

健康和疾病情况下整合素

除研究整合素对单个细胞的影响外，科学家们一直在探索这种分子在整个体内的作用。具有讽刺意味的是，对整合素如何指导胚胎成熟的认识比对它们如何参与某些其它过程的认识更肤浅，虽然对发育的分子基础的好奇心推动了导致发现整合素和其它粘连分子的许多研究。

可是我们确实有为了使发育正常进行整合素必不可少的证据。当胚胎的细胞增殖和分化以形成身体的组织和器官时。它们向其表面增加和减少整合素，这是一个信号：所加入的整合素参与了每一个新阶段过程，需要整合素的另一个指示是发现胚胎的细胞依靠特殊的整合素以帮助它们移向和发现它们的最终目的地。

此外，遗传工程已允许科学家产生缺乏一种或另一种整合素的动物(一般为实蝇和小鼠)。这些动物往往变为畸形或在发育过程中死去，表明缺少“脱落”的整合素是造成此情况的原因。在畸形的胚胎中。组织变为明显结构受破坏的，因为细胞不能移向适合的地方或形成粘合所需要的粘连接触。事实上，在某些突变实蝇中，新近完成的肌肉在首次收缩期间就分解，因为肌肉细胞从结缔组织脱离。

正在进行的研究也已确认了整合素对成熟有机体正常生理的重要性，而且已鉴定出了它们对各种疾病的作用。需要整合素的一个关键过程是炎症——由受伤或感染引起的一组综合反应。当组织受损伤或被致病微生物定殖时，如嗜中性白细胞和单核白细胞之类的某些白血细胞离开血流并奔向有麻烦的区域。在那里它们清除掉残体和外来物质，并攻击所有病原。此外白细胞还分泌可阻滞传染扩散的物质；如果需要，这些细胞还补充称为淋巴细胞的其它的细胞以消灭入侵者。

为了使白细胞进入遭到损害的组织，首先必须把它们从血液的主流中曳出。它们被已检测到附近的一个麻烦的上皮细胞拔出。一般涉及到选择素而非整合素的粘连反应引起白细胞减低速度并沿血管和壁的内皮衬里滚动。然后，由内向外发射的信号引起向细胞上的某些整合素(主要是含β1或β2 亚单位的整合素)获得对内皮细胞上免疫球蛋白家族——特别是叫ICAM分子(胞内粘连分子)的那些分子的亲和力。这种附着帮助白细胞停下来、在内皮细胞间受挤压并穿过血管壁而进入到受损伤或受感染的组织中。

整合素在发炎中的重要性可以从缺乏β2整合素亚单位的人或产生缺损性变体的人易患所谓白细胞粘连缺损病这一点看出来。因为他们的白细胞不能够移向受损伤或创伤的位置，所以这些人受到反复的威胁生命的感染。

发炎反应保护身体免受严重感染，但是如果感染持续太长或发生得不适当，它可能引起疾病。由于希望改善包括慢性发炎失调的治疗，研究人员正在开发多种化合物(主要瞄准β1或β2 整合素)，这些化合物可干扰由整合素介导的白细胞与内皮细胞的粘连。实际上，这些药物现在正在对哮喘、肠炎和类风湿关节炎患者进行试验。

在反复灌注液体期间一一在比如说冻伤、心力衰竭或中风期间恢复得不到供血的组织中的血流——发炎也可能是急性破坏性的。(许多心力衰竭和中风是由通向心脏和大脑的主要血管的闭塞引起的。)暂时性失血能够杀死和损伤组织。当血流恢复时，血流中的嗜中性白细胞感知到损伤，移向受破坏的地方并释放出称为氧化剂的物质。

氧化剂能够破坏病原但它们也能伤害脆弱的细胞并造成进一步的损伤。研究人员正试图用瞄准嗜中性白细胞上的整合素或内皮细胞上它们的ICAM对应物的药物阻止这种所谓的反复灌注损伤；通过使整合素和IC AM保持分离，这些药物应阻止嗜中性白细胞离开血流而侵入反复灌注的组织。

同发炎一样，血栓形成太多或太少都可能是危险的。缺乏αⅡbβ3整合素(它对血小板聚集是非常重要)的人患格兰茨曼血小板机能不全症；他们的血小板不能正确地聚集，而且患者过度地流血。另一个极端情况是血栓过度发育，这往往发生在血管中形成的脂肪贮存的地方(动脉粥样硬化斑块)，如果血栓阻塞了血管，就可能导致心力衰竭或中风。

医生有办法清除动脉粥样硬化，如通过气囊血管成形术。遗憾的是，这一过程对内皮细胞可能是严酷的，而且如此令人烦恼的血栓偶尔会在治疗后约一天内在动脉内形成。此外，在称作再狭窄这一过程中，许多患者的血管可能在许多个月期间变为再度闭塞，这次主要是被移动和增殖的平滑肌细胞所阻塞，而这种移动和增殖或许是由受损伤位置附近形成的血栓内存在的物质所引起的。暂时停止αⅡbβ3整合素与纤维蛋白原相互作用的药物已用来在冶疗后的日子里保持冶疗过的血管清除血栓。通过阻止血栓形成，这些药物还能够被证明在控制再狭窄中是有帮助的。

通过瞄准一种不同的整合素。那能够潜在地避免再狭窄，αvβ3在血管受伤后相当显著地出现在平滑细胞上。因为这种整合素似乎促进这些细胞的生存和移动，所以它的活性的阻断可能限制这种细胞对再狭窄的影响。

在更多疾病中的作用

涉及到整合素的不良作用的其它失调包括骨质硫松症、不断增多的传染性疾病和癌症。骨质疏松症作为骨的损失并伴有骨折危险的增大(发生在老年，特别是妇女中)是熟知的。这种疾病可能由与骨结合并降解骨的细胞的相对过活化引起。所说的这种结合通过。那整合素而发生，因此研究人员正在测试实质上将掩蔽这种整合素的引诱物是否能防止破坏性细胞粘连到骨上。

在感染的情况下，某些微生物明显地进入细胞，至少是部分地通过系在整合素上而进入。这些微生物包括产生象流感一样的疾病、脑膜炎、腹泻和瘫痪的微生物。这些研究结果表明，所涉及的整合素可能成为新药治疗的好目标。

整合素很明显地也参与癌症的发生，但它所起作用的详情是不完全的。当细胞逃避了对细胞分裂和转移的正常控制时癌症就发生，之后它们失控地再生并获得侵入局部组织和转移——即移向很远的部位并在生疏的区域生长——的能力。研究人员已发现，各种类型的肿瘤停止生产特定的整合素，展示出它们的组织一般不生产的整合素。或改变通常整合素在组织中的分布。这些变化的结果并非总是明显的，但据认为有些整合素的显示有时促进了被在正常情况下不能移动的细胞转移。

整合素也能促进肿瘤中血管的形成(血管生成)。这些血管向肿瘤供给营养并为转移细胞提供进入血流的路线〔参见《科学》1997年，第1期，Erkki Ruoelahti著“癌症怎样扩散”和Judah Folkman著“破坏供血的抗癌法”〕。为了建造新的血管，增殖的内皮细胞相互之间以及与其周围的基质之间必须形成粘连附着。越来越多的证据表明，αvβ3整合素大量出现在正在形成新血管的内皮细胞上，而且这种出现防止增殖的细胞死去。例如，通过αvβ3整合素而损伤内皮细胞粘连的化合物引起不适当增殖的内皮细胞杀死它们自己。这些药物也抑制新血管的生长并在动物中产生肿瘤消退，或许是由于切断了对肿瘤的供血源。

在这些结果的基础上，研究人员正在研究αvβ3抑制剂作为抗癌药物的价值。同一化合物或相关化合物也可治疗增殖性视网膜病患者，这是一种糖尿病的并发症，患者视网膜长出脆弱的、渗漏的血管，这可破坏视网膜并引起失明。这些药物应留下完整的健康血管，因为αvβ3那整合素在不再生长的血管之内皮细胞上并未大量显示出来。

所提出的对与粘连有关的失调的大多数治疗方法旨在制止整合素附着到它的胞外对应物上。然而增大这种附着的药物能够增强健康皮肤细胞移入严重受伤的皮肤，因而能够潜在地促进伤口愈合。类似的产品可能被掺入人造基质中，以指导新的器官组织的生长，此新组织将替代因疾病、侵人性治疗或损伤而受伤害的组织。

我们中一些在过去十年里研究过整合素的人为我们的研究成果正在发展成有效的治疗方法而感到高兴。但是我们中的大多数人同样受到研究的基础科学方面的吸引:努力更好地认识整合素和其它粘连分子如何控制发育和生理学的如此多不同的方面。无论我们是偶然地进入或有意进入这一领域，我们都为这一惊人的科学经历而十分高兴。我们每个人都从相对狭窄的焦点开始，而且已为整合素和其它粘连分子产生的影响的广度所鼓舞和感到荣耀。已取得的迅速的进展证实当对不同的研究领域感兴趣的科学家们同心协力时进步就会实现。

〔刘义思 译 郭凯声 校〕