互动科普

在为解决缺乏尸体捐献器官问题奋斗了数十年之后，移植外科医生可能很快就会有另一个可选择的供体来源。

在日后不远的将来之某清晨，一组外科医生从一具供体身上摘除心脏、肺、肝脏、肾脏和胰腺，随后一位技师把这些器官包入冰中，并带着它们直奔附近的机场。几小时后，那心脏和肝脏到达一个城市，两只肾脏到达另一个城市，而肺和胰腺抵达第三个城市。迅速送到各城市的医院后，这些器官被移植到危急病人身上。这些移植物功能完好，六个人获得了第二次生命。外科医生回到供体中心，几次重复这种程序，另外几次移植在分布于全国各地的几十个医疗机构中进行。仅这一天，散布在全美国的外科小分队共进行了140多次移植手术。

怎样才能找到如此多的器官供体，更容易的事是不仅从人的尸体而且也从猪身上获得器官。虽然这样的医学奇迹尚不可能，但我们和其他研究人员正在向这一目标迈出坚定的步伐。人体器官的供应将总是不能满足需要这一经验迫使我们作出上述努力。仅在美国，成千上万的患者等待着移植心脏、肝脏、肺和胰腺，而且数百万与疾病作斗争的人可能有一天因采用其它种捐献物而得以治愈。值得注意的是，采用移植细胞完全可能治愈血友病、糖尿病乃至早老性痴呆和帕金森病。因此，想出向患者移植动物细胞和动物器官方法的迫切性在不断地增长。

融合物种

把不同物种的部分结合在一起的想法并非全是新的。在3000年前的希腊传说中就描述过半人半马的怪物（一半是人一半是马的生物)和吐火女怪(狮头、羊身和蛇尾的混合体)。早在1682年，据说一位俄罗斯医生用狗的骨头修复了一位受伤贵族的头颅。然而直到进入20世纪后医生才试图用某些规则将动物组织移植到人身上。例如，1905年一位法国外科医生把兔肾脏的一块切片插入患肾衰竭的一名儿童身上。他写道:“术后的短时效果好极了”。但是这个孩子约在两周后死去。

在以后的20年里，其他几位医生试图把猪、山羊、羔羊和猴的器官移植到不同患者身上。这些移植全都立即失败，其原因在当时似乎令人困惑。在四十年代伦敦大学的诺贝尔奖得主Peter  Medawar爵士的开拓性研究之前，医生们几乎对排异反应的免疫学基础一无所知。

这样，由于手术全都表现失败，大多数医生对移植失去了兴趣。然而有些医学研究人员却坚持不懈，而且在1954年波士顿的彼得·本特·布里格姆医院的Joseph E, Murray及其同事进行了首次真正成功的肾移植。他们以单卵孪生兄弟(他们的免疫系统对他们的器官是不能辨别的)之间移植肾而避免了免疫排异反应。后来，通过投与药物抑制受体的先天性免疫反应，Murray和其他的人能够对有更远亲戚关系的兄弟(或姐妹)之间移植肾脏，而且最后从无亲戚关系的供体移植肾脏。

从那时以后医学实践包括了心脏、肺、肝脏和胰腺的移植。然而这些成就也同时带来了不幸：由于捐献的器官不足，大多数需要的人不能得到治疗。美国每年数万病人想成为移植的幸运候选者，其中只有不到一半的人获得一个捐献的器官。一旦医生完善了以移植产生胰岛素的胰岛细胞来治疗糖尿病的方法后，短缺将变得更加紧迫。胰岛替代物比移植整个胰腺更简单，但它可能需要从几个供体采集细胞以治疗一个病人。

幸好，在人器官移植开始普及以后，科学家们未完全放弃患者采用动物组织的可能性。在六十年代，医学研究人员继续精确地研究为什么在大为不同的物种之间移植的器官如此迅速地失效。他们知道一个主要的原因是受体的血液中包含与捐献组织结合的抗体分子。〔这些抗体一般对准感染的微生物，但也能对移植器官的成分起反应。)然后这些抗体的附着活化了血液中特殊的“补体”蛋白，这些补体蛋白又引起移植物的破坏。

外来组织的这种过急性排异反应——它始于手术后几分钟内，或者最多在数小时内——破坏移植器官中的毛细血管，引起大量出血。虽然这种反应代表异体移植的严重障碍，但近来的试验表明，科学家们还是可能克服这一障碍。

  例如，1992年剑桥大学的 Darid J.G.White及其同事设法培育了“转基因”猪，在它们血管内壁上的蛋白质具有防止人补体蛋白造成损伤的作用。他们通过把一个指导生产人补体抑制蛋白的人类基因引人猪胚胎而实现这一成就〔参见《科学》1997年第5期，“转基因家畜作为药物工厂”一文）。White及其合作研究者尚未测试来自这些猪的组织怎样在人宿主中生存，可是来自这类遗传工程猪的器官在猴体内长达2月之久仍发挥其功能，因为与宿主免疫系统直接接触的猪细胞能够平息第一次攻击的高潮。

其它方法也可能起阻挠过急排异反应的作用。1991年，本文作者之一(Cooper)与其他几位研究人员鉴定了人抗体瞄准的猪组织上的特异分子断片(即抗原)。猪脉管系统的衬里细胞表面上具有由一种特殊的糖基构成的抗原。因此也许可培育出(或实际上克隆出)没有这种麻烦糖基的遗传工程猪品系。

一个计划是首先消除添加这种糖的酶。另一种方法是科学家能提供带有确定一种酶的基因的猪，这种酶能用其它一些碳水化物结构代替有问题的糖。例如。他们能向猪提供一种酶的基，这种酶用不能引起免疫应答的人类O型血抗原代替现存的抗原。或者在原则上，通过把一种降解不需要的糖的酶之基因引入猪内能除去这种进攻性的基团。

然而防止过急排异反应的另一种策略将是改变受体的免疫系统，以致它不能破坏移植的组织。例如，医生使用标准设备能除去患者血液中所有猪组织抗体。也有可能暂时性地耗尽补体蛋白，或干扰它们的活化作用。值得注意的是，动物研究表明，如果在患者的免疫系统被如此抑制时，外科医生移植一个猪器官，那么此器官可能——其原因基本上仍不理解——获得适应，即使它能生存的一种状态，即使宿主的抗体和补体恢复到正常水平时也如此。之后这种移植的器官继续起作用，尽管宿主的免疫系统明显缺乏耐受性。

遗憾的是，研究人员尚未没法在进行异体移植的动物体内可靠地引发适应性。然而比利时勒芬大学医学院的Gruy Alegandre及其同事在某些接受不亲和血型供体一一如象异体移植一祥，通常激发起过急排异反应的一种状况——的人器官的患者中获得了这种可靠的适应性。

促进耐受性

研究异体移植的人员是乐观的，认为随着这些方法的结合运用，术后立即产生的有害免疫反应能够克服掉。然而向患者移植的动物组织仍然成为更加延迟形式的免疫排异反应的牺牲品，这种免疫排异反应的形成可能需要几天或几周的时间。特别是，对动物移植物的所谓细胞免疫应答很可能至少会象免疫系统的白血球向从一个人移植到另一个人的器官发动攻势一样猛烈。为避免这种延迟反应可能需要大剂量的如环多肽之类的免疫抑制药物(无限地投与)，而且毒性、感染和其它并发症的危险会是极多的。

新近设计的免疫抑制剂应有帮助，但如果能够诱导人体接受动物组织而无需进行药物治疗，这将是明显更加理想的。创造这种理想条件之难似乎达到不可能的程度。然而根据长期器官接受性(即免疫学耐受性)的观察，希望之春已在接受人体器官的几个人中自然发生了。这些患者的医生能够减少并最终消除一般免疫抑制药物的治疗方案。

虽然仍是一个难以捉摸的目标。免疫耐受性的激发是一个正在蓬勃研究的领域，而且肯定将会取得进展。奇怪的是，可能最终会证明，用异体移植比用传统的器官移植更容易获得耐受性。捐献的人体器官必须是在急诊条件紧急获得到，然而动物器官在需要时都可得到。这种灵活性可能向医生提供足够的时间以对受体的免疫系统重新编程序。

产生耐受性的一方法涉及用供体动物的骨髓细胞改变患者的免疫系统，(骨髓是包括免疫系统的白血球在内的血液所有成分的来源。)一旦引人的捐献细胞扩散和成熟，就产生一种“嵌合的”(Chimaric)免疫系统，部分是供体的，部分是受体的。目的是改变患者的免疫系统，以致它不能把捐献的细胞或其后把相同动物的移植组织识别为外来的。

按照这种策略，马萨诸塞总医院的David H,Sachs及其同事把供体猪的骨髓细胞(以及刺激这种细胞增殖的物质)注人狒狒身上。这些动物曾经受过一段时间的辐照以暂时性地耗尽它们的免疫系统，并防止对猪骨髓细胞的排异作用。这些研究人员还把狒狒血液中瞄准猪组织的这些抗体过滤出去，并短期投与免疫抑制药物。虽然狒狒的免疫系统最终杀死了大多数移植的细胞，但有些猪DNA残存在其中的一个狒狒身上几乎达一年之久。更有甚者，这种嵌合狒狒免疫系统的一种重要成分——攻击性杀伤性T细胞——不再把这种猪细胞作为外来物而起反应了。

这种研究可能产生防止动物移植器官的免疫排异反应的方法，然而真正有效的措施或许仍是要在若干年之后出现。但是避免排异反应的另一个方案已正进行临床试验:免疫隔离(immunoisolation)。按照这种方法，医生把移植的组织物理隔离在一种膜之内，这种膜允许小分子(如营养物质、氧和某些治疗药物)穿过而阻止大分子(如抗体)和白血球到达移植物。这种方法仅在保护分离的细胞或小包的组织才可实行，而并非对整个器官可实行，这样它不能应付某些人(例如需要新的心脏或肾脏的人)的需要。尽管如此，对治疗许多失调来说它应是有价值的。此外，它提供某些实际的优点，医生能比较容易地控制细胞或小块组织，而且在体外保持的时间比控制完整器官时所可能保持的时间更长。

近来试图用动物的包在荚膜内的细胞治疗肝脏衰竭、慢性疼痛和肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)，在临床试验中全部表现为大有希望。医学研究人员可能很快就会试图移人来自动物的免疫隔离的细胞以提供血友病患者需要的血液凝固因子，或产生可帮助逆转某些神经退化性失调的神经生长因子。

某些研究人员特别急切地用分离的猪胰岛细胞治疗糖尿病。虽然本文作者之一(Chick)开拓性地为上述目的而使用“灌注的”装置(与供血装置相连的大的具鞘移植物)，但是很容易看出那种特别技术的某些缺陷，最重要的是，患者需要大手术，而且这装置容易被凝结。设计的空心塑料纤维或空心塑料室不与血液连接以便隔离受体免疫系统的细胞也有其弊端:虽然所需的外科手术比灌往的装置更少创伤，但不太清楚患者对这种塑料物质有多大的耐受性，或使这种移植物替代多次——长期治疗很可能需要这么做。

在克服这些困难的研究中，我们中的两人(Lanza和Chick)以及生物杂种技术公司的同事已开发出了把细胞包在小的、可生物降解的胶囊内的方法，这些胶囊可以被进行皮下注射或用注射器置于腹腔内。不足一克的装在胶囊内的猪胰岛将向糖尿病患者提供正常数量的胰岛素。虽然会涉及到大量的细胞，但这种移植所需的总体积将仅为数十立方厘米。

在最近的试验中，包在胶囊内的母牛胰岛细胞在狗体内存活达6周之久〔试验到此结束)。这些结果以及研究小鼠、大鼠和兔的其它结果表明，包在胶囊内的猪胰岛极有可能在患者体内生存从几个月直到一年以上。最终这种微小的包裹将降解，因此当胰岛细胞的供应源需要再补充时不需要用外科手段除去旧的胶囊。该技术的临床试验应在一年之内开始。

移植带来的制造麻烦的病原

人们越来越感觉到，或许即将实现的异体移植会带来某些关键性的问题。特别是，许多专家担心，动物供体可能带有如埃博拉病毒或“疯牛病”这样的病原，这可能对人类有害。在感染移植的患者之后，这些病原可能扩散到整个人群和引发流行病。事实上，现在科学家们相信，HIV(人类免疫缺损病毒，它引起艾滋病)起源于猴，而且由于某种原因跨跃了物种障碍而感染了人类。

因此可以想见，广泛的猴或狒狒组织的移植能够把总的健康置于危险之中。幸好用猪作供体这种灾祸的威胁明显较小。人与猪在密切交往中已生活了数千年，可是除一些流感菌株的这种可能性这外，极少有猪起源的严重疾病似乎曾经在人类中出现。

也有其它理由表明猪可能是特别好的供体。它们比较容易饲养，而且具有在尺寸和生理上与人器官相类似的器官，也已有了无某些已知病原的猪育种技术。此外，与灵长目动物的情况不一样，对杀死一条人们常规作为食物而宰杀的动物几乎没有关于伦理问题的谴责声。

在猪组织移植给痛苦不堪的病人变成现实以前，仍然还有许多问题需要得到解决。除免疫排异反应的困难之外，科学家们还必须弄清楚，移植的猪器官在它们的新宿主内表现很好。猪的心脏和肾脏已在某些灵长目动物体内发挥恰当功能达几周，而且很有可能这种器官也能在人体内进行工作，然而猪的肝脏或许不能执行人类肝脏的无数功能，尽管猪肝脏才许能够在短期内维持生命，例如使患者自己的肝脏从暂时的关闭中恢复过来。

可能还要花许多年时间医生们才能常规地战胜进化——正如某些医生已把异体移植的目标标记为战胜进化——并用动物替代物置换任何失效的器官。然而分离的细胞和组织的移植似乎已跨上了现代医学实践的门槛。我们对不久将会有一些真正的成就报道出来持乐观态度。

〔刘义思 译 王世德 校〕