互动科普

血管蜿蜒遍布于我们人体全身，为我们输送生命之血。透过皮肤，我们可以隐约看见暗蓝色如绳索状的血管。除非是破损伤或献血，我们一般不会注意到它们的存在。但血管在许多严重的慢性疾病中起着惊人的核心作用。例如，机体新生的最小血管能使癌瘤增大并扩散，而且会促使糖尿病患者失明。反之，微血管或毛细血管生成不足可能是其他疾病——如心脏病突发后的心肌组织坏死——的病因。因此，许多科学家正尝试弄清异常血管生成的机理，这一工作将有助于我们开发和优化阻止血管生成和改善血管功能的药物。

对微血管生成(通常是指angiogenesis出的一种现象)的研究有可能寻找到新的治疗方法，这些疗法一直是层出不穷的新闻报道题材，并受到制药业和生物技术业的热切关注。几十家公司正在跟踪与血管生成相关的治疗方法，近20种诱发或阻碍微血管生成的化合物正在进行人体试验。尽管这类药物存在治疗众多疾病的潜力(见下页及附文“治疗性的血管生成”)，但调查发现，目前许多化合物都是以抑制微血管生成和治疗癌症为主攻目标，所以本文在这里主要讨论这类药物。动物实验表明血管生长抑制剂能增强传统疗法(化疗和放疗)的疗效。初步的研究还提示，这类药物在将来或许能够作为一种预防措施提供给癌症高发人群。

2001年初公布了几种血管生成抑制剂的首批人体试验结果。有些观察者因其对癌症患者的疗效甚微而感到失望，但这些试验的设计仅仅旨在评估这些化合物是否安全和无毒，而这一点并未让人失望。有关疗效的真正的人体试验正在进行中，血管生成抑制剂是否真能不负众望还将拭目以待。

血管的生成

“血管生成”(angiogenesis)从学术上讲指的是现有毛细血管的分蘖和延展，这些毛细血管的血管壁仅由一层内皮细胞构成。在正常情况下，血管生成有助于愈合受伤的肌肉组织，也生成女性每月月经前的子宫内膜以及受孕后的胎盘。血管的生成取决于人体天生的促进血管生成因子和阻碍血管生成因子的平衡。血管内皮生成因子(VEGF)等启动血管的生成，而凝血栓蛋白等抑制剂则阻止血管的继续生成。当这种平衡被破坏(如体内长癌瘤)时，血管就会在不适当的时间和部位生成。

癌症研究人员对血管生成因子发生兴趣始于l968年，那时有线索提示肿瘤可能释放这类物质来促进它们自己的生长。两个独立的研究小组——美国南加利福尼亚大学的Melvin Greenblatt及其同事和芝加哥大学的Phillipe Shubik组成的小组，哈佛医学院的Robert J.Ehrmann和Mogens Knoth组成的小组——分别证明迅速生长中的肿瘤会释放一种那时尚未鉴定的物质去诱发正常的血管生长成癌瘤。由于保证了携带氧气和营养的血液的充分供给，这种增生加速了癌瘤的生长1971年，哈佛医学院的Judah Folkman提出，干扰这种血管生成因子以阻止向癌瘤供血，可能是杀灭癌瘤的一种方法。后来Folkman更进一步假定，对这类因子的抑制可能会减缓癌瘤的扩散和转移，因为，癌细胞必须进入血管才能到达身体的其他部位。

抑制新血管生成目前血管生成抑制剂的抗癌试验采用了几种不同的方法，其中主要的是干扰VEGF的活性。VEGF分子是1983年由哈佛大学的Harold F. Dvorak及其同事发现的，最初命名为“血管渗透因子”，是迄今为止确认的最普遍的血管生成因子。1989年，美国Genentech公司的Napoleone Ferrara及其同事分离出了为该分子编码的基因，为此科学家获得了一种更好地了解VEGF疗效的工具。1996年，Ferrara领导的研究小组与本文作者之一Carmeliet通过培育缺少VEGF两个正常拷贝基因之一的小鼠，分别证实了VEGF在血管形成中的关键作用。这种只有正常VEGF半数的小鼠胎儿死于子宫血管的不足，研究人员正在探索在患者体内消除VEGF的血管生成活性的众多方法，包括专门与VEGF结合并使之失效的称为抗体的免疫系统蛋白；在生成因子与分子结合前将其吸引过来的可溶型的VEGF分子受体；能进入细胞并隔绝VEGF与内皮细胞表面受体结合后发出的生长信息的小分子。正在研究中的化合物还包括诸如减少VEGF生成量的干扰素等因子，和阻止细胞外基质(这种“胶”把细胞粘在一起形成组织)内储藏的VEGF释放出来的所谓金属蛋白酶抑制剂等物质。

尽管将VEGF的数量减少一半对小鼠胚胎是致命的，但用这种疗法消除人体内的癌瘤可能要求消除肿瘤内所有的VEGF蛋白，而这可能很难做到。VEGF是一种很有效的制剂，痕量就可使内皮细胞免于死亡。但即使所有的VEGF被消除后，肿瘤还可能依赖其他的前血管生成因子，如重要的成纤维细胞生长因子或白细胞介素8。另一种被广泛研究的抑制癌症患者血管生成的方法是控制或增加抗血管生成因子的自然生长量。这种疗法的概念是Folkman1989年获悉美国西北大学的Noel Bouck鉴定出一种自然存在的抑制剂(凝血栓蛋白)时提出的。外科医生都知道，有时切除患者的原发癌反而会加速该患者体内其他小癌瘤的生长，就好像原发癌分泌了某种物质控制着这些小癌瘤。他们从不怀疑在大多数情况下切除原发癌的必要性，因为这些癌瘤往往妨碍器官和组织的正常功能，如果置之不理，它们将可能提供进一步转移的癌细胞源。但天然血管生成抑制剂的发现提示Folkman：原发癌的分泌物可以作为治癌药物去抑制原发的和小的转移癌瘤的生长。

本着这一理念，Folkman及其同事在1994年和1997年又分别发现了另2种自然存在的血管生成物质一一angiostatin和endostatin。这些抑制剂之所以引起极大的关注，部分原因是Folklnan小组的研究证实，它们能根除小鼠体内的癌瘤。1998年纽约时报头版对这些成功事例的报道增加了人们对血管生成领域的了解。

angiostatin和endostatin的临床试验目前处于初期阶段——仅在小范围内对患者进行药物的潜在安全性评估实验。美国临床肿瘤学会2001年年会所报道的初步结果认为，endostatin是安全的，无副作用。人类期待着angiostatin和endostatin以及其他血管生成抑制剂在未来几年的各种临床试验结果。

直接杀灭癌瘤中的现存血管

上述两种方法都是干扰新血管的形成，是否能够直接处理癌瘤中本身存在的血管而又不损害健康组织中的血管呢(即所谓的抗血管疗法)？幸好癌瘤的血管实际上是异常的。它们结构混乱、扭曲、肿胀、有渗漏，而且在其细胞表面会呈现某类整合素分子，这些分子在正常血管中几乎不存在。生物学家最近研制出了可以优先识别肿瘤血管中整合素的称作RGD肽的小蛋白质。这些肽能被链接到杀灭癌细胞的治癌药物上而不伤害其他肌体组织。它们还能通过释放引起血栓的分子来阻塞供养癌瘤的血管。

但是，任一种药物想一举杀灭某种特定癌瘤的所有血管绝非易事。甚至构成同一癌瘤血管的个体细胞也是变化多端的。本文作者之一Jain所在的实验室的研究已经发现，人类结肠癌中15％的血管是嵌合体：有些在它们的表面有粒状蛋白，而另一些则没有。如果新药物所针对的蛋白质在各个具体的癌瘤之间互不相同，或者在癌瘤的生长或治疗过程中蛋白质会发生变化，则这种异质性将造成针对血管的治疗手段难以达到预期效果联合疗法，数管齐下最有可能的是，外科手术或放疗或二者并用将继续用来消除原发性癌瘤。目前，化疗往往在手术或放疗前后用于缩小癌瘤或清除残留在体内未探查到的癌细胞。抗血管生成药物则可能与上述任一种疗法合理并用以提高成功率。

20世纪90年代继哈佛大学的Beverly Teicher的开拓性研究之后，几个研究机构都证实了联合疗法的优势。最近，Folkman、多伦多大学的Rovert Kerbel以及Jain的研究小组都发现，联合疗法能对小鼠肿瘤进行长期治愈。

有趣的是，血管生成疗法似乎能增强传统癌症疗法的疗效。这点颇出人意料，因为化疗的药物要依靠血管才能到达癌瘤，而放疗也只杀死有足够氧气供应的细胞(把氧气转变为有毒的自由基)。从逻辑上讲，因为抗血管生成疗法损害了对癌瘤的供血，所以有可能干扰这些标准疗法的疗效。但是，科学家已经证实，需要营养和氧气供应的化疗反而在一些抗血管生成疗法的配合下疗效更加显著。

事实上，以Jain为首的研究人员已经证实，抗血管生成因子能够在杀死癌瘤前切断多余的失效的血管，而临时保留有效的血管完好无损，使癌瘤的血管系统“正常化”。在对小鼠的研究中，这些研究人员发现，血管生成抑制剂减小了肿瘤血管的直径和血管的渗漏，所以它们开始散“正常”的血管了。如果要在人体上进行这种研究，医生们必须预先设计出最佳用药剂量和用药时机。

像许多药物的实际状况一样，未来几代的抗血管生成药物很可能比第一代的疗效更佳。为了对未来的药物进行优选，研究人员需要调整研究方法。目前大多数临床试验前的研究对象是人工培养的动物(如小鼠)的皮下癌瘤，但人类患皮下癌瘤极其少见。为了更实际地了解某种治癌药物对人体的疗效，研究人员需要研究更多各部位患自发癌瘤的动物。

临床前研究的另一个制约因素是研究过程旷日持久且费用高昂，所以研究人员通常在癌瘤开始收缩，但他们尚无法确认所进行的试验疗法是否真能根除癌瘤之前就中止试验。因为只要有极少数癌细胞存活下来癌症就会复发，所以科学家应该更长期地跟踪被治疗的动物，以便更确切地了解试验药物的疗效。此外，研究人员喜欢在癌瘤尚未完全成形前就对动物施用试验药物，而在这一阶段癌瘤本身比较脆弱，容易产生药物的虚假疗效。动物的癌瘤比人体的癌瘤生长得快，能够杀死这种快速生长的癌瘤的药物却未必会对生长较慢的人体肿瘤有效。

研究人员还需要研究多种抗血管生成药物的联合用药。癌细胞是极其顽固的，每个癌瘤都会产生不同的血管生成化合物分子，这些分子在生长过程中还会变化或扩散。一种抗血管生成药物只能阻止一种分子(如VEGF)的生长，这只会促使癌瘤利用另一种血管生成物质来供血。总而言之，最佳的抗血管生成药物可能是几种血管生成抑制剂的混合物。

“每天一片，癌症消灭”

患者可能需要长期使用血管生成抑制剂才能达到所期望的抗癌效果，它也可能作为一种预防用药用于某些特定癌症的高发人群。因此，必须证明这些药物的长期安全性(一种间接抗血管生成制剂，已经对良性血管瘤的儿童患者使用了一年而未出现副作用)。然而现行的人体试验无法解决长期安全性问题，因为这些试验的目的仅仅在于评估几个月的安全性。动物研究表明，某些抗血管生成化合物可能对于预防癌瘤生长或复发所要求的长期使用不够安全。例如，Carmeliet的实验显示，通过遗传手段减少了VEGF数量的小鼠在一段痊愈稳定期后会出现神经性缺陷。

血管生成不足还会削弱心脏从缺血状态中恢复，心肌会因供血不足而出现缺血性梗塞。心脏病的发作，就是血栓堵塞给心肌供血的动脉，致使心脏部分坏死。研究人员实际上正在试验一些作为缺血性心脏病疗法的刺激血管生成的制剂。因此，抗血管生成的癌症疗法可能增加患者缺血性心脏病的患病率。所以，就任何一种疗法而言，医生和患者都应仔细权衡使用血管生成抑制剂的利弊。

然而，对血管生成机理的迅速掌握已经改变了我们关于癌症治疗的观念。目前的放疗和化疗能够制止许多癌瘤的生长，但现行疗法往往更多的只是促使癌瘤症状的暂时消失，而癌瘤仍会复发并向全身扩散导致患者死亡。这其中部分原因是医生和病理学家缺乏可靠、敏感、廉价和简易的检测手段来确认每位患者癌症的特点，而只有根据这些特点才能制定最佳的治疗方案。将来对癌瘤及对患者的基因分析有望提高诊断的准确度、疗效和安全性，但有助于识别异常血管的结构和功能的更好的显影技术能否在10—20年内出现，笔者仍对此表示怀疑。

抗血管生成方法已经显示出对血管瘤患者有益。依据癌瘤血管生成过程方面的知识，远在临床症状出现之前，通过评估血液中血管生成分子的浓度就可能探查出癌症。医生也许可以利用分子检测装置和新的成像技术对患者进行定期检查，以查明患者体内各个血管生成因子和抗血管生成因子的详情。

在这些试验的基础上，医生就可以制定出治疗方案了。这一方案就是配制一种针对癌瘤个性特点的多种血管生成抑制剂的混合药剂，并配以其他治疗方法。通过探查异常血管的出现，医生能够在早期的可能治愈阶段查出具有复发性的癌症。也许，随着安全的口服抗血管生成药物的开发和面市，癌症患者将能够实现“每天一片，癌症消灭”的愿望。如果这一设想得以实现的话，目前无法治愈的癌症将缓解成为像高血压和糖尿病一样的慢性病，许多人将更加健康长寿，生活美满。

治疗性的血管生成

——生成更多的血管对某些疾病的患者有利

我们已经了解了抑制新血管生成有助于消灭肿瘤，但促进新血管生长(即所谓治疗性血管生成)却可能对治疗其他疾病有疗效。

目前世界各地的研究人员都在评估妨碍癌症治疗的促进血管生成物质可能有助于心脏病患者或其潜在患者心脏上的新血管生成。这些血管生成因子还可能被用于治疗人体下肢的血管系统疾病。

突发性心脏病，确切地说是心肌梗塞，其病因是向心肌供血的动脉内出现了血栓，造成心脏某些部分因供血不足而无法接受氧气和养份。除非血栓能迅速溶解或移位，否则缺血的心肌会僵死。此外，许多糖尿病患者因血管堵塞而缺乏末梢循环有些不得不截肢。

治疗性血管生成可以直接采用某种血管促生素，如血管内皮生长因子(VEGF)；也可采用基因疗法，即对患者施用携带VEGF或其他血管生成因子基因编码的遗传工程病毒、细胞或DNA片段。

过去10年中，研究人员一直在探究利用VEGF或成纤维细胞生长因子(FGF)的治疗性血管生成。1991年由美国国立卫生研究所Stephen H．Epstein领导的科学家研究了FGF对于动物心脏血管的效应。一年后，马萨诸塞州Baystate医疗中心的Paul Friedmann及其同事证实，注射FGF能促进兔子后肢的血管生成。上世纪90年代中期，分别由哈佛医学院的Epstein和Michael Simons、波士顿伊丽莎白医疗中心的Jeffrey M．Isner以及康奈尔大学医学院的Ronald G. Crystal等领导的几个研究小组证实，血管生成因子疗法或对血管生成因子编码的基因疗法可以促进动物心脏和肢体的血管生成。

目前，旨在评估血管生成因子对患者的安全性和疗效的临床试验正在进行中。Carmeliet和其他研究小组还在试验其它有潜在可能的分子，如与VEGF相关的胎盘生长因子。不过，创建功能性血管显然是一个巨大的挑战。研究人员正在努力研究这些血管生成药物的最佳配料最佳剂量、用药方案和供药途径。他们还在评估内皮干细胞移植——构成血管的内皮细胞前体——是否能增强血管的再生。内皮干细胞能从成人骨髓中分离出来。

血管生成疗法既有前景，也有潜在的风险。治疗性血管生成可能使潜伏在体内的微小肿块获得供血而生长，从而增加了病人患癌症的风险此外，心脏病的根本肇因——动脉粥样硬化斑也会随着供血的增加而不断长大，所以治疗性血管生成可能会最先刺激硬化斑的生长而导致心脏病发作，使心脏病的治疗效果适得其反。评估这些不利因素的人体试验最近才刚刚开始，希望有朝一日能在用血管生成药物治疗前，先用基因检验方法评估一下患者体内原本固有的血管生成因子和抗血管生成因子的平衡性。这种平衡性信息还有助于我们弄清心肌缺血的原因究竟是血管生成因子产量不足还是血管生成抑制剂用量过度。毫无疑问，这些试验结果将有助于制定更直接的血管生成治疗方案。

【李燕燕／译 曾少立／校】