互动科普

Unas．Ryan孩提时代有一个梦想——希望做出拯救人们生命的发现。但她在血管生物学方面成果颇丰的工作却从未让她真正实现这一梦想。Ryan 说：“我从事研究多年，论文写了不少，但我发现我40多岁了还没有发明任何能治病的药物。1993年．当马萨诸寒州的Avant免疫疗法公司向她提供一份科研主管的工作时，她抓住了这个机遇。

Avant公司原名T细胞科学研究公司，重点开发能减少人体对某些自身分子的病理反应的疫苗。这种病理反应现象在某些自体免疫疾病中出现，如多发性硬化症和风湿性关节炎等。在当年的一次头脑风暴会上，现任公司CEO的Ryan向科研人员提出了新的治疗目标的挑战。她希望整合问题与技术手段之间表现出来的不协调，重振Avant公司日渐疲软的研究工作。Ryan认为：“一家免疫科研公司与一个想治疗血管病的人联手，会走出一条新路子。”

一位员工提议研发能够提高血液中高密度脂蛋白(简称HDL，又称好胆固醇)含量的缩氨酸药物。与低密度脂蛋白相结合的血清胆固醇(一种称为LDL的化合物，又称坏胆固醇)浓度的升高，会在动脉中造成脂肪斑积聚，因而是美国人的头号杀手心血管病的一个广为人知的患病因素。而HDL的作用是将聚积的胆固醇输送回肝脏进行转换或在胆汁中消除，所以HDL浓度过低同样很危险。

被Ryan称为“这儿的常驻发明家”的Charles W．Rittershaus认为，Avant公司可以不从缩氨酸而是从公司现有的技术入手来研究这个问题。他回忆说：“我想我们可以做一种免疫反应或一种(提高HDL的)疫苗，那时侯这种想法有点天真，但我们决定这样做。”在许多人看来，这种想法岂止天真，简直是荒唐。Ryan问道：“一般人哪想得到你会用免疫方法来治疗这种大吃大喝造成大腹便便的病？”

降低胆固醇的现行疗法包括限制饮食中的胆固醇摄入总量或长期服用他汀、费雷特(fibrates)等降低LDL而提高HDL的药物。这些方法没有一个能完全解决问题，即使联合使用，提高HDL的效果也不如降低LDL的效果，并且它们都有恼人的副作用。此外，对健康自我感觉良好的人们不愿意为预防没谱的未来疾病而服药，不太配合。

在20世纪80年代后期，日本的流行病研究发现几个家族的HDL水平特别高而LDL水平很低，并且相应的心血管发病率较小。这一现象与一种作用于胆固醇转化蛋白(CETP)的基因编码的变异有关。HDL把胆固醇从动脉输送回肝脏，但它同时将胆固醇转化为LDL——这是一个复杂循环的一部分，这一循环可能是为了维持胆固醇的某种浓度和分布。我们需要适量的胆固醇来进行细胞膜荷尔蒙以及其他基本物质的生物合成。来回将胆固醇从HDL转运到LDL的分子是CETP。

药物学家认识到CETP是制造抗动脉硬化药物的一个有吸引力的目标。包括拜尔、辉瑞和日本烟草公司在内的许多大公司都启动了筛选程序来识别可以阻碍CETP活动的小分子。这些研究小组没有像早期的研究者那样将HDL和LDL分开来处理。他们认为，阻塞胆固醇输送的过程可以保持HDL中的胆固醇并消除输送到LDL中的胆固醇，从而使整个平衡态自动地向有益健康的方向移动。原来这项工作的重点在于生产药物而非疫苗，但Avant公司的加入改变了这一状况。Ryan说：“这里的人不了解血管或胆固醇，但他们非常了解抗原T细胞和免疫学。投资者以及公司的一些人原来非常反对这个主意，但现在这成了我们的一项主要工作。”有很长一段时间，董事会竭力告诫说不要把这项新疗法称作疫苗。Ryan说：“他们告诉我们‘就说你们有一种药一年注射两次，而不是一天注射两次。这样既可以定价更高又可以免去称它为疫苗的不利。”’

为了制造CETP疫苗，Avant公司必须弄清在自体免疫疾病中机体出了什么差错。T细胞是一种淋巴细胞．它可以识别免疫系统用来发动攻击的非常特质的抗原和分子片段。免疫系统通常关闭T细胞对机体自身分子的应答，它通过这样将“其他”与“自身”区别开来。抗CETP疫苗必须诱使免疫系统攻击一种它平时忽视的目标。此外，这一目标对CETP必须是非常特质的，免疫系统“友善的炮火”不会意外地攻击到其他蛋白质。幸运的是，哥伦比亚大学的动脉硬化症研究员Alan R．Tall以前曾识别出一个CETP分子的16-氨基酸区，它对分子的机能非常关键，并与其他天然蛋白质的任何片断都截然不同。

为了引起对这种自体抗原的反应，Rittershaus及其同事需要将它与某种每个人的免疫系统都能识别的威胁物质相耦合。几乎所有美国人都注射过抗破伤风疫苗，于是他们制造了一种31-氨基酸缩氨酸，它包含了Tall的16-CETP残留物、14氨的破伤风毒素以及将这两部分联接成非常稳定的发夹形抗原分子的1个氨基酸分子。Avanl的策略奏效了。通过某种免疫学奇想——将两“毒”联锁——产生了这种杂交抗原，AVant公司称之为CETi-I疫苗，引发了一种既针对破伤风又针对所连接的CETP片段的强大免疫反应。在兔子身上，CETi—l疫苗提高了42％的HDL，降低了24％的LDL，并且把动脉粥样硬化损害面降低了令人鼓舞的40％。

这时怀疑论者对于疫苗策略的疑虑消除了。Ryan说：“这种突破发生在试验动物没有死亡的时候，显然，我们是优秀的兔子医生。而(美国)联邦食品与药物管理局允许我们进入临床阶段，这再一次肯定了我们。”

Avant公司已完成了人体安全研究，目前它进入了临床试验的第二阶段——确定最佳疫苗剂量。由于有了原有的日本流行病数据，公司的研究人员对疫苗的安全性与效力满怀信心。该公司的高级科学家Lawrence J．Thomas说：“小部分人CETP活动不活跃，而他们寿命很长，身体健康，这等于他们天生为我们做了这个试验。”

Avanl公司不是唯一一家用自体抗原疫苗方法治疗疾病的公司。南旧金山的Elen制药公司正在开发一种免疫疗法以刺激免疫系统识别并攻击Alzheimer氏疾病所含有的淀粉状蛋白质斑。迈阿密的Aphton公司有多种产品在进行临床试验，包括避孕药以及治疗癌症的药物。

与基于药物的治疗相比，用疫苗来预防动脉硬化症有两点潜在优势。首先，Rittershaus介绍说，只要准确地识别了目标，“免疫系统可以具有非常敏锐的特异性，”它比传统疗法副作用少。其次，目前的降胆固醇药物必须每天服用，而Avant公司的研究目标是一种6个月注射一次的疫苗，这可以增强病人配合度并降低费用。如果可能的话，它或许还可以同时是流感针剂和HDL针剂。

【肖莉／译 曾少立／校】