互动科普

许多滥用药物者一看到药物或相关的用具如镜子上的白线、针头和药匙等，就会快乐到颤栗的程度。然后，随着药物的注射，真正的冲动出现了：温暖、透明、幻境、烦恼解除、自己正在成为宇宙的中心。经过短时间后，一切感觉又恢复正常。这些幻觉发生在反复服用药物之后——不论是海洛因还是可卡因，不论是威士忌酒还是安非他明。

在感觉先前产生快感的药量效果不佳之后，滥用者需要注射或鼻吸才会感到舒服；没有这些，他们就开始抑郁，而且引发器质性疾病，然后迫使他们开始强制性用药。这时他们就成瘾了，对自己的习惯失去控制，甚至激动消失后还遭受强烈渴望的折磨，他们的嗜好开始危害到健康、财力和人际关系。

神经生物学家很早就知道，滥用药物之所以能引起快感，是由于所有这些化学药物最终都将导致大脑奖赏系统活动的加强。奖赏系统是神经细胞或神经元在进化中形成的，是在进行了摄取食物和性活动等进行的活动后使我们感到兴奋的一个复杂环路。这个兴奋系统使我们感受到刺激，并促使我们重复一切能带给我们快感的活动。

但是新的研究表明，由长期使用药物引起的该系统神经元结构和功能的变化，可以在最后一次注射后持续数周、数月或数年。这些适应性变化恰好减轻了长期滥用药物的快感作用，反而增加了一种有害的、使成瘾者陷于不断吸食的渴望状态。进一步理解这些神经元的变化，有助于对成瘾性药物受害者能够重新开发他们的智力和恢复以前的生活。

用药成瘾的动物实验

大约40年前，人们通过研究实验室动物逐步地认识到，许多滥用药物是经过共同通路而最终引起成瘾的。只要有机会，大鼠、小鼠和非人类的灵长类动物都会自我使用同样的人类滥用药物。这些实验动物的静脉与一根导管想通，然后训练它们压一个杠杆就会把一剂药物经静脉注入，压另一个杠杆就会得到一剂相对不感兴趣的盐溶液，而压第三个杠杆就表示请求给一团食物。几天内，动物就上钩了：它们非常愿意自己注射可卡因、海洛因、安非他明和许多其他常见的成瘾性药物。

更严重的是，它们最终都出现了各种成瘾行为。动物个体会牺牲如进食和睡眠等正常活动来获取药物，一些甚至到了死亡或营养不良的程度。对于多数成瘾性药物如可卡因来说，动物会花费大部分清醒时间来工作以得到更多的药物，甚至不惜压数百次杠杆以得到一剂药物。就象成瘾的人遇到相关药具或到他们曾经留下过注射痕迹的地点时，会有强烈的用药吸食渴望一样，动物也开始偏爱一个与药物有关的环境——笼子里那个压杠杆总能得到化学药品回报的角落。

在药物被拿起以后不久，动物就会停止这种劳动，但那种快乐并没有被遗忘掉。甚至几个月后，当只给大鼠一口可卡因或把它放在与药物相连的笼子里时，它马上就会恢复压杠杆行为。某些心理应激，如周期性的、意外的足部电击，将令大鼠迅速地去取得药物。对人类而言，同样类型的刺激（低剂量的药物或药物相关事件或应激）也会触发成瘾者的吸食渴望和复吸。

研究者使用这种自助式注射药物的装置和相关技术，找到了大脑介导成瘾行为的区域，并发现大脑的奖赏系统在其中起着中心作用。药物刺激这条环路活动的力量比任何一种自然性奖赏力量都更强大而且持久。奖赏环路中一个关键的成分是中脑边缘的多巴胺系统：一组起源于腹侧背盖区（VTA）的神经细胞，接近于大脑基底，投射到前脑的靶区——最显著的是投射到额叶皮质称为伏核的结构。那些VTA神经元把化学信使（神经递质）多巴胺，从它的长投射末梢传递到伏核神经元的受体。这条多巴胺通路在成瘾中起关键性的作用：动物的这些脑区受损后，便对那些滥用药物失去兴趣。

奖赏的可变电阻器性质

奖赏通路在进化上很古老，即使泥土中简单的秀丽线虫，也有一个基本的奖赏通路。如果这些蠕虫的四到八个关键的多巴胺神经元失活后，它们会在它们最喜欢的美餐（一堆细菌）面前径直经过却视而不见。

哺乳动物的奖赏环路变得更加复杂，并已与别的几个脑区整合，这些脑区可以加深关于情感经历的记忆，并指导着个体对包括事物，性行为和社会活动在内的奖赏刺激的反应。比如，杏仁核帮助评价一种经历是快乐还是厌恶，以及它是该被重复还是被避免，并帮助建立这一经历与其他事件之间的联系；海马参与对一种经历包括地点、时间和一起出现的人物在内的记录；大脑皮质的额区则对所有这些信息进行协调、加工，并最终决定个体的行为。同时VTA-伏核通路作为一种奖赏的可变电阻器：它“告诉”大脑别的中心如何对一种活动进行奖赏。对一种活动奖赏得越多，生物体就越有可能很好地记住并重复它。

尽管多数大脑奖赏环路的知识来自动物，但过去10年中进行的脑成像研究显示，人类有同样的通路来控制自然的和药物的奖赏。用功能性核磁成像（fMRI）和正电子发射拓扑技术扫描（PET）（测定血流及相关神经元活性变化的技术），研究者已经发现当让可卡因成瘾者鼻吸可卡因时，他的伏核便兴奋。当给同样的成瘾者放一段某人正在使用可卡因的录像，或看到镜子上有白线条的照片时，其伏核会出现相似的反应，同时杏仁核和皮质一些区域也会反应。当给经常赌博的人显示一些自动售货机图像时，这些区域也有反应，表明VTA-伏核通路甚至在非药物成瘾中起着同样的关键作用。

多巴胺的神秘作用

各种各样的、没有共同结构特征并且对身体有各种作用的成瘾药物为何都能对大脑奖赏环路引起相同的反应呢？引起心脏兴奋的可卡因和止痛、镇静的海洛因在某些方面作用相反，但为何对奖赏系统确实一样的呢？答案在于，所有的滥用药物除了其他作用之外，都会使伏核接收到大量的多巴胺，有时是接收到拟似多巴胺的信号。

当VTA的神经细胞兴奋时，它就发出一个电信号沿着有传递信号“高速公路”之称的轴突到达伏核。信号使多巴胺从轴突末梢释放到微小的、把轴突末梢同伏核神经元分离开来的突触间隙中。在那里，多巴胺结合到其在伏核神经元的受体上，并把信号传递给细胞。随后信号解除，VTA神经元把多巴胺从突触间隙中清除，并重新组装以便需要时再次使用。

可卡因和别的兴奋剂能够短时间里妨碍转运蛋白把多巴胺运回VTA神经元末梢，藉此，过多的多巴胺便作用于伏核上。另一方面，海洛因和别的阿片类药物可以结合到那些在正常时抑制生产多巴胺细胞的神经元，通过解除这种细胞箝制，使分泌多巴胺的细胞能够自由地把额外的多巴胺作用到伏核。阿片类还可以直接作用于伏核而产生强烈的“奖赏”信号。

但是，药物不仅通过多巴胺来诱发快感及介导最初的奖赏和强化，经过长时间反复地用药，它们还使奖赏环路逐渐发生适应性变化，结果使人成瘾。

成瘾的发生

成瘾的早期特征是耐受和依赖。药物作用消失后，成瘾者需要用更大量的药物来达到情绪或注意力等方面的同样效果。这种耐受随后使药物使用量剧增，从而出现依赖——一旦不能得到药物，就会出现痛苦的情绪，有时还会有身体反应。耐受和依赖都会出现，但具有讽刺意味的是，经常使用药物会造成大脑奖赏环路中的某些部分被压抑。

造成这种恶性循环式压抑的核心物质是一种称为CREB（cAMP反应元件结合蛋白）的分子。CREB是一个转录因子，能够调节基因的表达或活性，进而调节整个神经元细胞的行为。当滥用药物时，伏核里的多巴胺浓度升高，使多巴胺反应性细胞中小信号分子cAMP的产生增多。CREB便与一组特定的基因结合，进而诱导这些基因表达其所编码的蛋白质。

慢性药物使用可以使CREN持续活化，从而使其靶基因表达增强，其中的一些是编码减弱奖赏环路的蛋白质。例如CREB控制强啡肽的产生，强啡肽是一种有阿片样效应的天然分子。它由伏核里的一个亚组神经元合成，反过来可以抑制VTA的神经元。这样CREB诱导产生的强啡肽可以抑制大脑的奖赏环路，结果用过去同样的剂量，奖赏效应却变差了，即出现了耐受性。强啡肽也促进依赖性，因为它对奖赏通路的抑制会使个体在没有药物的情况下产生抑郁，没有了以前享受活动中的快感。

但CREB参与的只是成瘾中的某一部分。在停药后几天内，这个转录因子的活性就消退了。所以CREB不能解释滥用药物对大脑的更长期的控制，因为它不能解释在戒毒几年甚至几十年后那种令成瘾者复吸的大脑变化。这种复吸在很大程度上是受敏感化的驱使：敏感化就是一种药物被增强的现象。

尽管听起来与直觉相悖，但同样的药物确实可以同时引起耐受和敏感化。注射药物后不久，CREB活性便升高，耐受占主导地位；仅仅几天，使用者就需要增加药量来刺激奖赏环路。但如果成瘾者戒毒了，那么CREB的活性便逐渐下降。在那一点上，耐受逐渐减弱，敏感化逐渐增强，开始出现成瘾时强制性觅药的强烈渴望。仅仅一种味道或一个记忆就能够把成瘾者拉回来。这种残酷的渴望甚至在长时间戒毒后一直持续着。为了了解敏感化的根源，我们不得不寻找持续更长时间的分子变化。一个候选分子是另外一种转录因子：Δ Fos B。（原癌基因fos B为编码338个氨基酸的核蛋白，可调控某些靶基因的表达。Δ Fos B是原癌基因fos转录因子大家族的成员之一，过表达可影响CREB结合蛋白的活性。——译者注）

复吸之路

Δ Fos B的成瘾作用似乎与CREB迥异。研究表明，在对慢性滥用药物的反应中，小鼠和大鼠伏核以及其他脑区中Δ Fos B浓度逐渐地、进行性地升高。而且因为Δ Fos B非常稳定，在用药后几周到几个月，这些神经元中的Δ Fos B仍然有活性。这种稳定性，在停药很长时间以后，仍然会体现在记忆表达的变化上。

对伏核过度表达Δ Fos B的突变小鼠的研究，表明这种分子的长期诱导作用，可使动物变得对药物高度敏感。这些小鼠在撤除药物后又重新给药的情况下，具有高度的复习性。这表明Δ Fos B可长时间增加人类奖赏通路的敏感性。更有趣的是，小鼠在反复进行诸如过度转轮子和消耗糖分等非药物奖赏刺激时，伏核里也产生Δ Fos B。因此，Δ Fos B可能在许多奖赏刺激的强制性行为的发展中有共同作用。

近来的证据为Δ Fos B浓度恢复正常后敏感性如何能继续保持的机制提供了线索。众所周知，慢性给予可卡因和其他滥用药物，可使伏核神经元的信号接受分支产生称为树突棘的额外小芽，从而加强了细胞同其他神经元的连接。对啮齿类而言，这种发芽在停药后仍能够持续几个月。这个发现表明，Δ Fos B可能是产生这些树突棘的原因。对这些结果进行高度纯理论的插补提出了这种可能性，Δ Fos B产生的这些额外的联系可以在数年内一直放大所连接的细胞间信号，并且这种放大的信号能够使大脑对药物相关事件产生过度的反应。最终，这种树突的变化也许就是引起成瘾顽固性的关键适应性变化。

认识成瘾

迄今，我们已经把注意力集中在由药物所引起的大脑奖赏系统的多巴胺变化上。然而请记住，别的脑区（杏仁核、海马和额叶皮质）也参与成瘾过程，并且与VTA存在相互联系。所有这些区域通过释放神经递质谷氨酸来同奖赏通路进行对话。当滥用药物使VTA向伏核释放多巴胺增加时，它们也可改变VTA和伏核对谷氨酸反应，这种变化有数天之久。动物实验表明，奖赏通路对谷氨酸敏感性的变化既增加了VTA对多巴胺的释放，又增加了伏核对多巴胺的反应，从而促进了CREB和Δ Fos B的活性以及这些分子的不愉快效应。而且这种已发生的谷氨酸敏感性的变化强化了那些把服药经历的记忆与高度奖赏相连接的神经元通路，从而使觅药的愿望增强。

药物改变奖赏通路中神经元对谷氨酸的敏感性的机理至今尚未明了，但基于谷氨酸如何对海马神经元产生影响，人们提出了一个假设，某些类型的短时刺激能够使细胞对谷氨酸的反应增强持续更多时间。长时程增强有助于形成记忆，它似乎由某种谷氨酸受体蛋白从没有功能的细胞内储穿梭到神经细胞膜来介导。在细胞膜，它们能够对释放到突出的谷氨酸产生反应。

总之，我们所讨论的奖赏环路中所有由药物诱导的变化最终都促进了耐受、依赖、渴望吸食药物、复吸以及与成瘾相伴的复杂行为过程。许多细节仍然是谜，但我们也已经明白了一些事情。长期用药期间以及停药后不久，奖赏通路的神经元中cAMP浓度和CREB活性变化占主要地位。这些变化引起了耐受和依赖、对药物的敏感性降低、成瘾者产生抑郁和缺乏动力。当停药时间更久后，Δ Fos B活性和谷氨酸信号变化占主导地位。通过增加对药物的敏感性而使成瘾者间隔一段时间后又使用，通过对过去沉醉的记忆和使大脑想起那些记忆的事件产生强大的反应。这些似乎就是把成瘾者拉回来的力量。

虽然大家再次认为CREB、Δ Fos B及谷氨酸信号在成瘾过程中起着中心作用，但它们肯定不是过程的全部。随着研究的进展，神经科学家肯定会揭开奖赏环路和与成瘾有关的脑区内重要分子和细胞的适应性变化。

是否有通用的疗法？

这些分子变化的发现除了增进对药物成瘾的生物学基础的理解外，也对生物化学方法的治疗提供了新的靶点，而且人类对新疗法的需求是很大的。除了成瘾的明显身体和心理损害外，它还是疾病的主要原因。饮酒过度者容易患肝硬化，吸烟者容易患肺癌，海洛因成瘾者在共用针头时会传播艾滋病。在美国，据估计花费在有关成瘾的健康和生产力方面的费用每年超过3000亿美元，这使它称为社会所面临的最严重的问题之一。如果成瘾的定义延伸到包括其他强制性、病理性行为，如饮食过度和赌博，那么费用要远远高于这个数字。矫正因奖赏刺激如可卡因、半裸女人照片或赢取纸牌二十一点时的激动而产生的成瘾反应，将会对社会带来巨大的利益。

当今的疗法不能治愈多数成瘾者。有些医疗措施可以防止滥用药物达到其靶点，这些措施会使吸食者有一个“已经成瘾的大脑”，并对药物有强烈的吸食渴望。其他医疗干预措施模拟药物的作用，从而长时间减轻成瘾者的渴望，直到他改掉这个恶心。然而，这些化学替代品只是用一个恶习替换了另一个恶习。尽管还有非医学的康复措施，如流行的12步计划——帮助了许多人设法对付他们的成瘾，但是参与者复吸率仍然很高。

有朝一日，也许研究者通过深入了解成瘾的生物学原理，能够设计出抵抗或代偿滥用药物对大脑奖赏区域的长时间作用。

那些与伏核谷氨酸或多巴胺受体特异性相互作用的化合物，或者防止CREB或Δ Fos B与此区域靶基因作用的化合物都可能减轻药物对成瘾者的控制。

此外，我们需要学习识别那些容易成瘾的个体。尽管心理、社会和环境的因素肯定是重要的，但对易感家庭的研究发现，人类药物成瘾的危险中约有50%是遗传的。相关的特定靶基因尚未分离出来，如果易感个体能够在早期辨识出来，就可以针对性地对这些人群进行干预。

因为情感和社会因素在成瘾中都起作用，我们不能指望医疗措施能够完全治疗这些成瘾综合征。但我们期望将来的疗法能够减轻那些驱使成瘾的生物学力量，如依赖性和吸食渴望，并进而使心理帮助、社会干预在重塑成瘾者的身心过程中更富有成效。

[王鸿杰/译    曾少立/校   张志文/审]