互动科普

临床生物学的还原工程

冷战时期遗留的数学模型，成了在虚拟病人身上进行的药物试验。

Gary Stix

上世纪80年代的美国“星球大战”计划期间，Tom Paterson任职于一个国防智囊团，其任务是设计精密的数学模型，以协助军方指挥官迅速决定采用何种武器来反击敌方的导弹。必须把来自数百个传感器的信息综合起来，在数分钟内展现出事情的全景，以便作出何时进行反击的重大决定。

冷战结束之后，Paterson与许多国防工程师一样，努力寻找能发挥专长的地方。他最终找到的工作，让打下导弹也变得不值一提。星球大战计划的工程师所面临的挑战就是进行模拟研究——需要设计出即使在数据超载的情况下仍能挑选出重要目标的软件；模拟药物如何在代谢和免疫系统中起作用，而代谢和免疫系统所驱动的是我们所知的最复杂的机器（意指人体——编者注）。

数年之后，Paterson从电脑模型设计者的圣地斯坦福大学获得了决策分析的硕士学位。他加盟了一家位于加州的咨询公司“战略决策集团公司”（SDG），该公司主要是帮助制药公司在总体药品开发计划中平衡风险和回报。SDG决定扩展它的专长，以帮助企业客户从长期追踪病人病情的复杂关系数据库中进行“资料挖

掘”。Paterson回忆说：“当客户自己进行资料挖掘时，找到的都是已经知道的事，他们无法找到特别新颖的东西。”例如，从宝洁公司的数据库中发现吸烟与严重牙周病之间的关系，就算不上是什么意外的新发现。

为了寻找答案，SDG转向电脑模型设计。然而，生物模型过于复杂，Paterson及其合作者很可能要为单个细胞耗尽余生。因此，这支由工程师而非生物学家领导的小组没有从研究细胞核开始。相反，他们采取了将疾病拆解的还原工程（reverse engineering）策略，正如福特汽车公司的工程师把丰田汽车拆开，看看竞争对手做了些什么一样。他们的模型会确定某种疾病的表现，然后再回溯所包含的生物学路径，同时找出尚未确认的新路径。仍以宝洁公司为例，模型从牙龈发炎等症状入手，从而发现某些免疫系统的成分会导致牙周病。他们根据模型的分析，建议宝洁公司应当更加关注抵抗病原体入侵的第一道防线，也就是以前不太注重的内在免疫系统。

到上世纪90年代中期，Paterson及其在SDG的团队发现，该技术的细化受到公司与客户关系性质的制约。为了创建电脑模型，SDG的工程师依赖于客户提供的生物学家，但是与他共事的生物学家却不能保证有足够的时间投入这个项目。Paterson表示：“我们真希望小组里的生物学家不用再做别的事，而不是在正常工作之外，每周抽几个小时来应付我们。”但是，作为一家咨询公司，SDG没有打算自己雇佣一批生物学家。

到1996年，Paterson、软件专家Bangs及其他一些人想出了解决办法。他们与SDG分了家，成立了新公司Entelos，这个词在希腊语里是“完整”的意思。这家新公司的工程师将他们在SDG做过的牙周病及其他模型的原理，应用到哮喘和糖尿病等其他多种疾病上。该模型的基本构造，来自于教千篇期刊文献的综合，包括人体各种不同的免疫和代谢状态。例如，胰岛素在肌肉组织中的浓度，就是糖尿病模型中700个类似变量中的一个。为了确保该模型不是一群喝多了咖啡因而神经错乱的工程师和生物学家的集体幻想，它经过了350次测试，并将结果与临床数据相比较，以证实其准确度。

一些制药公司与Entelos签署了合作研究合同，以便通过该模型测试其药品。由虚拟病人“吞下”的药丸，实际上是某种药物的详细技术资料。然后，该药丸在胰腺、肝脏和大脑等多个数字组织中进行“代谢”(通过一系列微分方程式)。这种测试可以根据病人的体重、年龄、性别以及病情的严重程度显示药物的效果。如果经过测试的药物上市了，Entelos经常可以分红，这在咨询公司中比较少见。

Entelos公司已经证明其“生理实验室”(PhysioLab)系统不只是一种视频游戏。以糖尿病电脑模型为例，它出现在3年多以前，当时强生公司与Entelos签约，要测试肥胖模型，并且希望Entelos将模型扩展到包括糖尿病在内。Entelos在模型中加入了一些其他参数如血红素Alc的量(旨在佶算过去3个月平均血糖的指标)。接着，强生公司希望对一种抗糖尿病专利药进行剂量反应的人体试验。由于该药具有全新的作用方式，因此没有任何的人体临床数据。当该药以渐增的5种剂量施于虚拟病人时，在最大和最小剂量之间，药品的疗效与毒性并未随剂量的不同而有显著变化。因此，强生公司在做人体试验时，就直接用了最高剂量，从而避免了在临床试验中从每种较低的剂鼍开始式验，同时将受试者的人数减少了三分之二。当然，这个模型并不是万能的，例如，科学文献中还没有足够的资料用以构建脂肪细胞生长与分化的满意模型。

尽管如此，人们还是对该模型兴趣浓厚。强生公司药品研发部资深副总裁Jackson想象，未来的“生理实验室”可以与临床试验病人身上的无线监控装置连线。监控装置每隔一两天就会把如血压和血糖等信息传送过来，供模型随时更新。由于糖尿病电脑模型的进展，美国糖尿病协会于2002年与Entelos结盟，试图借此吸引更多的制药公司使用该模型，以加速糖尿病新疗法的问世。

虚拟病人所获得的关注，证实了Entelos公司创建者的早期远见。Paterson回忆他在上个世纪90年代后期前往制药公司访问时，那些公司的主管评沦说这类技术很快就会过时；他认为人类基因组工程将揭示所有的致病基因，并且直接导致新疗法。但是，当前“系统生物学”的新潮流已经尝试超越单一基因和蛋白质的研究，支持了Entelos的做法。今年，该公司甚至将在实验台上直接进行实验，以辅助其电脑模型。他们计划在加州福斯特市的新总部建立以细胞测试为主的实验室。这样一来，电脑生物学家也将采用离体的生物实验，来解答一些用二进制数字运算所不能解决的问题。

【柯江华／译   曾少立／校】