互动科普

总有一天人们应通过服用特制配方药丸或食物来避免癌症或推迟癌症的发生。

    多年以来，科学家们就已经了解到癌症的发生是一种可能要经过数十年时间才会显露的渐进的、逐步的过程，而不是一种能够在一位病理学家的报告中注明日期的单一的、固定不变的事件，癌症发生包含着在若干不同的生物学水平上损伤的一种长时间的累积过程，并且还包括在一些细胞中的遗传和生物化学变化。在每一种生物学水平上都有机会对致癌作用进行干涉—即有机会防止、减缓乃至停止健康细胞朝着恶性肿瘤逐渐发展。

癌症的化学预防是试图在侵入性疾病开始之前就使用一些天然和人工合成化合物介入癌症发生的癌变前早期阶段，这种介入背后的思想很简单。包括许多蔬菜、水果和谷物在内的某些食物能提供防止各种癌症的作用，化学预防研究人员努力设法寻找一些能够防止或停止致癌作用的物质——或者是食物的组成成份或者是药品。他们的目标是将这些物质用于药丸或改良食物中，作为一种用于癌症高风险状态的人们的预防方法——很象那些用于为具有心脏病和中风高风险性的人们降低胆固醉、血压和血液凝块的药物。

这种努力开始于5 0年代中期，当时一些研究人员首次将他们的关于致癌作用的知识指向寻求一些能够抑制肿瘤形成的物质。这种癌症预防的方法在70年代中期被一位癌症预防研究方面的创新者Michael B,Sparn称之为“化学预防”〔见后面方框文字〕。自从那时以来一些研究人员已经通过动物研究和癌症流行病学(对特殊人群的研究，例如一些种族群体和绝经后的妇女，以确认出一些与癌症发生有关的因素)以及有时从一些药物疗法的研究中，识别出数百种具有潜在化学预防作用的制剂，那些化学预防剂中目前有20多种正在进行人体试验。   

然而，寻找化学预防化合物必须要克服许多障碍。例如那些打算进行一些化学预防制剂临床试验的研究人员面临着一种在对疾病的化学疗法制剂中不存在的限制，用于选择化学预防中所使用制剂的标准与化学疗法中使用的标准完全不同，因为化学治疗制剂常常是根据它们杀死细胞的能力加以挑选的；它们伤害癌细胞甚于健康细胞；但是仍然可能具有相当的毒性，因而会产生令人忧虑的副作用。相反化学预防剂必须是无毒的并且相对而言没有副作用，因为它们要长期用于健康的人。因而一些制剂将被配制成口服形式象药丸或者象改良食物或饮料，以增加它们的保健成分。

    此外，要使化学预防剂发挥最大的功效必须在一种广阔的预防范围内使用这些制剂，与一些心脏病预防计划相同、一项癌症预防计划可能会包括对一位患者风险的完善评估，以及一些改变生活方式的劝告，许多专家认为这类计划可能最终会是减少癌症死亡率的最有效的方法之一。

不可缺少的蔬菜

    食物是一些最有前途的化学预防化合物的一个来源，蔬莱水果有可能减少癌症风险，但是要分离出单个食物成分的作用已证明是困难的。尽管如此，由明尼苏达大学Lee W，Wattenberg所首先采用的所谓植物化学制剂（“植物化学药品”)的研究工作已经在实验室研究中鉴别出许多预防癌症的制剂。这些制剂包括诸如维生素A(及其类似物)，C和E等维生素以及没有营养价值的化合物，例如吲哚、异硫佩酸丙烯酣(丙烯基芥子油)，二硫代硫酮(dithiol thions)和有机硫化合物。

    例如，二硫酮是在青花菜，花菜和卷心菜等十字花科蔬菜中发现的有效化学预防剂一种。称为oltipraz的合成二硫代硫酮已经在一些实验室动物中表现出对肺、结肠、乳腺和膀胱肿瘤发展起抑制作用，与其他一些有益的物质一样，oltipraz以不止一种方式干涉致癌作用，例如，它激活能解除血流中致癌物毒性的肝酶，这种作用可能与十字花科蔬菜中的二硫代硫酮的活性有关，它与其他二硫酮一道被认为能激活一些产生防止或杀死昆虫的天然杀虫剂的酶。

    有许多来自植物的化学制剂已在实验室中证明具有化学预防潜力。萝卜硫素(sulforaphane)是一种异硫氛酸盐，它也被认为通过激活肝脏中的去毒酶而起作用。萝卜硫素是从青花菜中分离出来的，它是造成生十字花科蔬菜强烈味道原因的化学物质之一。在老鼠身上，它能阻止以化学方式诱发的乳房肿瘤的形成。将大豆加入到一种啮齿动物的食物中也能减少啮齿动物中乳房肿瘤的发生率。金雀异黄素是大豆中所含的一种化合物；它可能是导致那种保护作用的若干特殊化合物之一。它似乎通过多种机理预防癌症，在这些机理中有一种是抑制血管生成作用，所谓的血管生成指的是对于肿瘤的生长和扩散所必需的新血管生成。

    茶的提取物在动物身上也表现出一些化学预防作用，研究人员认为在茶的提取物中最重要的化学预防剂是表棓儿茶素棓酸盐，这是一种总共占绿茶固体物质50%左右的抗氧化剂。位于纽约州瓦尔哈拉的美国卫生基金会进行的一些实验室研究正提出红茶也有类似的好处。

意想不到的试验

    一些癌症研究人员已经筛选出数百种植物化合物，以鉴定具有诸如上述化学预防作用的候选试剂。他们必须对来自实验室实验和流行病学研究的大量证据加以系统和仔细的评价，以确定那些化合物中有哪些可能对人最为有益。所挑选出的少数化合物已进入第二阶段的评价：用人为实验对象的一种临床试验，而那些试验中的有些试验已产生出一些意想不到的结果。

    例如，从1985年开始，β-胡萝卜素被包括进国立癌症研究所发起的两项大型长期的化学预防试验α-生育酚（维生素E)、β-胡萝卜素肺癌预防研究(ATBC)〔见下表〕(由芬兰受试者和科学家进行)，以及β-胡萝卜素和视黄醇功效试验。在这些研究中，采用β-胡萝卜素和维生素E(α-生育酚)或维生素A（视黄醇）对具有高肺癌风险的数万人以日剂量方式用药达若干年，将β-胡萝卜素的每日规定用量与减少的癌症危险联系起来的流行病学证据已强有力地支持了这些研究的假设，即服用这些营养物能预防肺癌。

    而在服用β-胡萝卜素的吸烟者中肺癌发生率在两个试验中则稍有增加，科学家对这种增加还没有现有的解释，但是看起来似乎有可能一些非β-胡萝卜素的物质是构成蔬菜和水果的一些保护作用的原因，一名美国医生的一项长期研究并未发现服用β-胡萝素有害或有益的证据。

    在ATBC研究中还有一个意想不到的情况即接受维生素(单独或与β-胡萝卜素一起服用)剂量的人比起对照者来说患前列腺癌的病例少34 % ，患结肠和直肠癌的病例少16%，而他们的肺癌发生率则未发生改变。然而，这一发现并未得到确认，而且ATBG研究并不是用来检查这些联系的。前列腺癌与结肠和直肠癌的明显减少可能是得益于维生素E，或者仅仅是一种偶然事件。必须进行更多的试验来探索这种令人感兴趣的联系，来自这两项β-胡萝卜素研究的结果清楚说明人体试验在检验一些关于化学预防作用的已确认的假设和在产生新的假设中都有着重要的作用。

有希望的预防治疗

维生素和食物源化合物是大部分化学预防研究的热点，而正用于治疗的一些药物也可能适合预防，其中一种这样的药物是他莫西芬(tamoxifen)，这是一种已证明在乳腺癌治疗中具有巨大效力的抗雌激素药，他莫西芬是为出生率控制研究，而1966年首次合成的，它被认为通过阻止雌激素受体来阻止癌症，当雌激素被受体接受时，便会刺激细胞增生。

    由美国医师和科学家组成的全国合作团体—总部设在匹兹堡—和国立癌症研究所正在进行的一项为期十年的研究正在数千名处于易患乳腺癌的高风险状态的妇女中试验他莫西芬预防乳腺癌的能力。在对乳腺癌患者的一些较早研究中，他莫西芬使未受影响的乳腺中新肿瘤发生率下降约40 %。上述数字为将他莫西芬作为一种预防剂加以研究提供了理论基础。但是虽然它对乳腺癌患者显然是一种有用的药物，但是他莫西芬有一些副作用——其中最严重的副作用是增加了子宫癌和血块形成的危险，由于上述风险一些妇女卫生倡导者已对健康妇女将这种化合物用于预防表示怀疑态度。

但是从对他莫西芬大规模预防试验中获得的知识，可能有助于研究人员了解如何去合成较之他莫西芬本身具有更大功效和更小风险的第二代抗雌激索药物。   

维生素A的衍生物（维生素A类）也已在治疗研究中加以试验并且能减缓或阻止许多上皮癌的发展，特别是那些头颈癌的发展。维生素A类可能通过促进细胞成熟和特化而起作用这两种过程实质上迫使细胞放弃增生作用，在过去十年间，休斯教的M.D. Anderson癌症中心的研究人员已使用一种称为视黄酸的合成维生素A类进行一系列精心的化学预防试验。部分由于这种化合物的毒性，这些试验被限制于一些具有高风险的个体；已经有或早就患有头或颈部肿瘤因而很有可能发展成为更为恶性的肿瘤的严重吸烟者或酗酒者。对于这些人来说、化学预防作用的潜在益处很明显超过了已知的缺点。 

今后的许多试睑

    在今后十年间，许多潜在化学预防剂的试验将加深我们对化学预防的机理和实际用处的进一步了解，例如，一种称之为二氟甲基鸟氨酸(DFMO)的合成化合物正在一些40-120人的群体中试验，以防止许多不同类型的癌症，包括乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌和皮肤癌，DFMO干扰细胞增生所必需的一种酶(鸟氢酸脱羧酶)的活动性，非类固醇性抗炎药(NSAID)，例如阿斯匹林和布洛芬。似乎抑制这种酶，也正在一些对结肠癌的小规模化学预防试验中进行研究。一般而言，这些消炎药以多种方式保护人体免于疾病，这些方式超出了对细胞增生的抑制，但是NSAID的长期使用可能会造成一些胃肠道副作用，例如出血或溃疡。

化学预防的“金本位”仍然是今后大规模的研究，这种研究监测高风险个体或一般人群中疾病的未来发展情况，在这些试验中，实验制剂可能必须服用许多年，在试验之后还要花一些年的时间来全面评定其功效，目前正在进行的一种这样的试验正在检查finasteride预防前列腺癌的能力。finasteride已经用于治疗良性前列腺肥大，它抑制前列腺中的睾酮向一种

更强烈的雄激素转变，而这种雄激素则被认为能促进癌的发生，在前列腺癌预防试验中，每天给18000名男性实验对象服用finasteride或一种安慰剂，已经有七年时间了；随后的试验可能要花十年或更长的时间。

为了有助于加速未来化学预防试验结果的获得，研究人员正在研究将生物标记物用作为一种化合物成功的替代测量工具，生物标记物是在通往癌症路径中可能发生的一些变化的生理学表示；如果一种干涉减少了某一群体中这些标记的发生率，那么便有可能这种制剂也将会降低癌的发生率。例如，正在进行中的结肠癌化学预防剂试验将确定钙、NSAID和其他建立在肠息肉发生率而非结肠癌本身发生率基础上的化合物的效果(肠息肉生物标记物是结肠癌的一种良性前体)。正在研究的其他生物标记物包括特殊退传突变，血清和尿中某些蛋白质的浓度改变或形式改变，以及诸如癌前期损害之类的组织病理特征。   

生物标记物还可能帮助医生评价一位患者患癌症的风险状况，很象在标准医疗惯例中将血浓度用于监测心脏病风险状况那样，这类评价将成为未来化学预防计划的一个组成部分。

    获得了这类概况，医生们便可能针对每一位患者制定一种化学预防方法，以便在它发展成侵袭性疾病之前很久便停止癌症发展，这种方法的效力必定会随着研究人员继续不断地鉴定出有希望的化学预防剂和临床试验开始深入了解这些物质在人体中的作用而增强。随着这些研究和我们对癌症的更多了解，化学预防无疑将在减少癌症发生率以癌症所造成的死亡人数方面发挥重要的作用。

一些临床化学预防试验

    为了鉴定各种药物、维生素和矿物质添加剂是否能够降低高风险人群中癌症危险而对它们进行了试验，其中一些化学预防剂有希望，而另一些则似乎是极其有害的或者尚未表现出明显的益处。由国立癌症研究所过去进行的和现在进行的少数几种试验介绍如下:

α-生育酚（维生素E）β-胡萝卜素肺癌预防研究（ATBC）                                        

日口服剂量的α-生育酚(维生素E)或β-胡萝卜素，或者同时服用两者是否可以减少男性烟民中肺癌和其他癌症的发生率?

    受试对象：29133名男性烟民，试验长达5到8年(1985年开始)

    试验结果：在服用β-胡萝卜素的群体中肺癌病例增加18%，在服用维生素E的群体中前列腺癌病例减少34 %，在服用维生素E的群体中结肠直肠癌病例稍有减少，但在统计学上无意义。                                                                      

视黄酸功效试验                                                                                   

日口服剂量的维生索A类视黄酸是否可能会减少已对头颈癌作初步治疗的高风险人群中的继发肿瘤的发生率?

    受试对象：100名未患癌症的高风险实验者，试验长达一年(1883年开始)

    试验结果：继发性肿瘤减少83%。                                                                             

林县普通群体试验                                                                              

日口服剂量四种维生素和矿物质组合是否能减少高风险人群中食道和胃癌的发生率?

    受试对象：29, 584名受实验者，试验时间6年(1985年开始)

    试验结果：口服用β-胡萝卜素、维生素E和硒的人中胃癌死亡数减少21%；后继研究正在进行中                                                                   

乳腺癌预防试验（BCPT）                                                                             

日口服剂量药物他莫西芬((tamoxifen)是否能减少高风险妇女或大于35岁的妇女中乳腺癌的发生率?

    受试对象：16000名妇女，时间5年(1992年开始)

    试验结果：研究正在进行；尚不能得到结果。

    Michael B. Sporn是达特默思医学院的药理学和医学教授，他已在出版物中和讲台上反复地说，一个关于治疗癌症晚期病人的“成见”已使癌症研究人员看不到预防的前途。他说，与心脏病一样，癌症是致年微妙病变化的，急爆发，干涉决不会太早——而常常是干涉太晚。

    Sporn说:“直到医生告知癌症患者他们已经受到疾病损害之前他们都是健康的这种观点几乎完全没有意义，而在肿瘤学界中却没有做任何事情来改变这种观点——除了少数化学预防信徒之外。”

  Sporn是最著名的化学预防学家之一，他设法开发一些能够阻止癌症发生的物质。他领导国立癌症研究所化学预防实验室，从1978年该实验室建立开始一直到1995年调往达特默思医学院为止。他对能够抑制肿瘤发展的维生素A类进行实验室研究，在70年代中期开创了化学预防研究工作。维生素 A类是一些能够抑制肿瘤发展的维生素A的类似物。由于注意到心血管干涉方法在减少因心脏病死亡方面获得的成功，他长期以来要求对癌症研究中优先考虑的项目作一种修正，即可能要将重点放在癌症的开始阶段而不是在它的终结阶段。      Sporn指出:“我们一直未曾想要涉及癌变前期阶段，因为在前期阶段你没有什么事情能够做。”但是他确信如果有足够的资源用于这方面的工作，那么这种困境将会改变，他推测，理想的结果可能是研制出一种或若干种无毒的、低成本的化学预防剂，它们可以普遍加以提供，就象饮用水中的氧化物那样——一些容易吞咽的丸剂。

参考文献

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〔杨甦 译 王世德 校〕