在20世纪初的几年中，Emily Fischer试验合成了多肽（至少含3个氨基酸的链），因其在糖和嘌呤合成方面的工作，他获得了1902年的诺贝尔奖，但他从未实现构建一个完整蛋白质的目标。近90年后，化学家在这方面做得并不比Fischer好多少。唯一实用的化学合成多肽方法可以合成约50个氨基酸，这只相当于最小的蛋白质。不过，科学家已经把主要的关注转移到了重组DNA上，这一方法先拷贝一个基因，然后把这一克隆插入细胞中，这些细胞就能分泌出蛋白质。
然而，少数固执的科学家仍然看好化学合成法的希望。1989年，生物化学家H. Kent和美国加州理工学院的同事采用化学合成法制造了HIV（艾滋病病毒）蛋白酶，这是一种使病毒具备全部功能所必需的酶。接着，他与美国国家癌症研究所的合作者组成研究小组，继续确定这一蛋白质的晶体结构。他说：“我们这些人太保守，因此不放弃化学合成物质的方法。我们打败了制药行业里那些试图搞克隆基因来表达蛋白质的人。”
但Kent并不完全满意制造HIV蛋白酶的方法。调到加州Scripps研究所之后，他着手研究一种逐步取代固相合成法的方法。固相合成法不能简便地制造较大蛋白质，它把氨基酸一个接一个地连成链，类似于用绳索串珠子，但随着多肽链的延长，不想要的副产品也增加了，合成过程因副产品的抑制而变得效率低下。在合成到50~60个氨基酸时，抑制因素就使合成难以为继，而这时合成的是只相当于胰岛素这样的最小蛋白质。
Kent对这一问题的解决，分别发表在1992年和1994年的Science杂志上。在论文中，他与合作者解释了如何把装配有30个左右氨基酸的多肽链连接起来，以生产出更大的蛋白质，并且这些蛋白质可以折叠起来且具有天然蛋白质的性质。Kent评价说：“证明这是一种非常强大的制造蛋白质的方法，这几年，我们正用一种前所未有的设备制造超过200个氨基酸的多肽。”
1996年年中，Kent离开Scripps研究所，全力投身于他创立的旨在将“合成微蛋白”商品化的Gryphon Sciences制药公司。他预测，10年后“合成微蛋白”将是重组蛋白的对手。Kent的合成技术良好，但其公司缺乏发展方向。这位昔日的书生，成了Gryphon的董事长兼首席科学家，在第一任首席执行官于1998年离职后，他又接任了首席执行宫。他试图使公司发展成为他所谓的制药和生物技术行业的“proteins R Us”，即成为其他公司化学合成蛋白质的原料供应商。这一计划并来完全实施。Kent认识到：“我们本来可以成功帮助这一产业解决蛋白质问题，但是我们的付出高于回报。这不是一个好的商业模式，除非你想当安然公司。”
2000年，Gryphon公司经过一次资本重组，最终融入3100万美元新资金。受聘来评估这一交易的顾问Blobel，同意接替Kent出任首席执行官。公司重新定位为药物开发，名称中的Sciences字样也宣言式地改为了Therapeutics。Kent接受了美国芝加哥大学的教授职位，但仍然当任公司的首席科学家直到2001年；现在他只是公司的临时顾问。他说：“人一生中工作很累，你需要根据自己的价值体系去做你认为重要的事。我对科学研究比对商业成功感兴趣得多。”
改组后的Gryphon公司为开发药物增设了一个基础部门，其中包括药物学家、分折化学家和一般管理人员。公司的研发主任Kochendoerfer说：“公司力量集中，具有产品导向，不再像以前了。”2002年，公司得到了商业回报，制药业巨头罗氏公司同意支付1.55亿美元，购买Gryphon的化学合成促红细胞生成素（EP0）方案的专利使用权。在重组蛋白质中，抗贫血蛋白EPO一直是最为成功的生物技术药物之一；Amgen等公司2002年全年在全球售出的重组EPO总计近70亿美元。现在，罗氏公司正用Gryphon合成的EPO做早期临床试验。它将是罗氏公司在欧洲销售的重组EP0和另一个基于EP0的药物（处在开发流程的后期阶段）的补充。
在大鼠和小鼠身上，Gryphon的EP0比重组DNA生产的EP0更有效，而且据称成分的均一性也更好。这从其药效时间是第一代重组分子的2-3倍也可得到佐证。这一药物显示了化学家如何用遗传工程迄今所不能的方式折叠一个化合物。
采用以两位日内瓦大学科学家的研究为基础的专利技术，Gryphon公司把一个非自然存在的氨基酸（不是DNA编码的20种氨基酸之一）插入到EP0肽骨架4个位点中的2个上（正常情况下这里是糖的吸附位点）。然后，这一氨基酸就成为连接到多肽上的多聚物的锚定位点。这些多聚物的行为像海绵，膨胀起来可阻止蛋白质(EPO)被肾脏迅速排泄掉，并且允许化学合成的EPO作用于血红细胞，从而延长药效，它们还可以阻止这些蛋白质被酶切断，研究人员正在调查它们是否能减少注射重组EPO的患者经常发生的那种免疫反应。
Gryphon公司合成的红细胞发生蛋白及其合成方法，与Amgen公司拥有专利权的重组红细胞发生蛋白存在明显区别。但是，Amgen公司一直在非常激烈地保护着重组EPO这个拳头产品，如果发生法律纠纷，没有人会觉得奇怪。
尽管Kent有他的预测，但化学合成蛋白质药物的时代还未到来。制药商仍然更愿意透过分析蛋白质，找出如何制造与大分子生物活性相似的小分子的问题。不过，Gryphon公司的EPO，作为第一个完全化学合成的蛋白质药物，显示了这一过程操作中等尺度蛋白质的潜力。这些蛋白质可达250个氨基酸，这一尺度包括生长因子和制药业感兴趣的其他化合物。Gryphon正在研究能用于筛选候选药物的“镜像（对映体）”蛋白质，他的远期目标是开发一个HIV抑制因子及各种细胞因子（信号蛋白）。
Kochendoerfer热情地说：“我们已经完全掌握了该蛋白的结构，能够随心所欲地在它的任何位置进行设计，并加以实现。”Gryphon公司经过漫长之旅，证明在遗传工程时代合成化学家仍然扮演着重要的角色。
[丁坤善/译 曾少立/校]
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