互动科普

1907年，Alois Alzheimer鉴定出一些可以导致早老性痴呆的蛋白质，有的结成簇，有的处于无序排列状态。我们并不知道这些蛋白质是如何引起早老性痴呆的，不过长期以来，科学家一直怀疑它们的主要作用方式是杀灭神经细胞。现在，他们把眼光投向了一种更小的蛋白质ADDLs。ADDLs在造成记忆缺陷方面有着明显的作用，它粘附于神经细胞上，干扰信号的传递功能。后面提到的研究就是从一种抗体开始的，这种抗体可以破坏这类微小的蛋白质，由此预防早老性痴呆的发生，甚至可以逆转其早期症状。

ADDLs的发现解释了按照常规思路认识早老性痴呆所产生的明显偏差。常规理论认为，由正常神经元细胞产生的淀粉前体蛋白碎片聚集成粘稠难溶的斑块，这种斑块可以破坏神经元细胞。这种理论存在一个问题，实际上几乎所有老年人都或多或少地携带有这种斑块，但是并不是所有携带它们的人都会发展成早老性痴呆，相反地，有很多早老性痴呆患者几乎不带有这种斑块。另外一个与疾病相关的就是T蛋白，它存在于神经元细胞内部，但是存在的同时总是伴随着细胞内微管的崩溃，这种微管可以起到支持胞体、输送营养的作用。T蛋白和早老性痴呆的关系更加密切，但是它的出现总是比较晚，这就表明了这种蛋白是疾病产生的结果，而不是病因。

1994年，美国南加州大学的老年神经医学专家E. Finch曾经尝试复制这种淀粉斑块。他把含有淀粉前体蛋白碎片的溶液和早老性痴呆患者大脑中产生的簇蛋白混合起来，虽然这种簇蛋白没能激发淀粉斑块的聚集，但是最后混合的溶液已经可以明显干扰神经元细胞传递信号的能力。

Finch把自己的结果介绍给了美国西北大学的同事A. Krafft和L. Klein，并开始联手研究溶液中的成分。应用原子能显微镜，他们看到了从未被人发现的意外球形微粒。Krafft表示：“它们看起来就像玻璃小圆球（见上页图）。这些微粒体上只携带了很少量的淀粉样肽，但是那些很长的纤维上却携带了成千上万的淀粉亚单位。三位科学家决定将这种物质命名为ADDLs，即是β-淀粉来源的弥散配体的缩写。（这种分子起源于淀粉蛋白质前体；它不聚集成斑块，而是弥散于整个大脑；作为一种配体，它的受体就分布在神经元细胞上。）”

Klein制备了一种抗体，ADDLs通过它作用于海马神经元的树突，从而影响短期记忆。去年夏天Finch、Krafft、Klein和他们的同事在患早老性痴呆的死者尸检中发现了大量的ADDLs，反之，健康的死者脑中基本没有检出。另外，他们还发现当从小鼠脑中把ADDLs提出后，小鼠的神经元功能恢复正常。

以Krafft的观点，解决早老性痴呆的可靠办法，就是将已经合成的ADDLs去除，或者阻断它的合成。他认为试图清除淀粉斑块是受到了误导，在神经元开始死亡时，再做任何干预都为时过晚，收不到什么效果。他指出：“显然，我们浪费了90%的早老性痴呆症研究经费在一些毫无意义的研究上。”

三位科学家在致力于完善他们学说的同时，也获得了ADDLs的专利权，并组建了敏锐制药（Acumen Pharmaceuticals）公司。最近该公司与默克（Merck）公司形成伙伴关系，Krafft对此解释说：“与默克形成伙伴关系可以使抗体和疫苗更快进入市场，比我们自己做省了大量时间。”默克公司支付给敏锐制药480万美元，用以开发对抗早老性痴呆症的抗体，并计划在开发成功后再投480万美元使活疫苗上市。有了这笔钱，再加上其他投资者的资金，敏锐制药可以为预防早老性痴呆症再开发三个建立在ADDLs基础上的战略方案，推出的新诊断试剂可以早期发现相关的症状。

[张志文/译    曾少立/校]