互动科普

细菌发出化学信号以及对化学信号作出反应，实现细菌之间、细菌与植物和动物间的交流。“交谈”的必要性可能有助于解释微生物合成一系列化合物的原因。

6月4日早晨，我看了大量生物，当天下午再去观察时，发现它们许多都藏在一滴水中……。它们注视着我，在显微镜下观察时，发现它们就象进入裸眼的沙子。

1676年伟大的显微镜学家Anton Van Leeuwenhoek记下了上述情景，他的记述可能是最早的细菌观察记录之一Leeuwenhoek的原始单目镜能够勉强观察细菌。今天，科学家知道，细菌是地球上最古老、最丰富、结构最简单的生物。在电子显微镜下观察它们似乎只不过是一些充满DNA和非品形胞质体的坚硬容器。相反，大多数其他生物的细胞则具有严密的构造特征，包括细胞核、内部支撑和能量生产细胞器——称为线粒体。

细菌结构简单，这使人们误解了它们适应环境的极端复杂性。最突出的莫过于细菌相互之间以及它们与高级生物之间进行交流之能力的多样性了。有时它们之问的相互作用只引起“与会者”行为产生细微变化，而有时变化就非常显著了；相互作用则是通过化学信号的交换来实现的。

长久以来，生物学家认为细菌是集群生活的。但是直至最近，大多数生物学家认为菌落成员本质上是极端个人主义者，只顾及它们自己，很少与同伴交谈.而现在似乎大多数细菌——如果不是全部的话——都与其邻居进行交流。本文讨论几个迄今已弄清的最有意义、最有趣味的例子。

使其发光

研究发现，海洋细菌能在黑暗条件下发光，这首次揭示了细菌能够进行化学交流。1970年，哈佛大学Kenneth  H.Nealson和John Woodland Hastings发现，集群发光细菌在某一固定密度时，是不会发光的。实际上，当密度达到一定程度时，它们才会发光。

Nealson和Hastings知道，这种光来自荧光素酶所催化的化学反应。他俩假定，从终极原因讲，这种酶不仅受细菌细胞某些内部机制制约，而且受在细胞间转移的分子信使制约。研究人员将靶细胞内部的信使称为自诱导物，自诱导物能够诱导基因表达，而这些基因则对与光线产生有关的荧光素酶和其他蛋白质进行编码；换句话说，自诱导物能够刺激编码蛋白质的合成，从而刺激光线的产生。他俩的理论最初受到怀疑，但后来得到确认并传播开来。

研究人员已经认识到自诱导物的确存在。自诱导物实际上确能通过周围的媒介物自由地从一个细菌细胞向其他细胞转移，自诱导物能激活蛋白质LuxR，而LuxR能刺激与发光有关的基因的表达。但是，低水平的自诱导物并不能导致光线的产生。只有细胞的聚集达到一定程度，从而促使媒介物中的自诱导物超过某一阀值时光线才会产生。达到这一阀值时，自诱导物就促使LuxR刺激荧光素酶和其他光产生相关因素及自诱导物本身的基因表达。第一回合的蛋白质合成产生正反馈循环，它产生更多的自诱导物，发生更多的基因活动，最后产生了光。

发光细菌如何从具有控制光产生的细胞间信使中获益呢？一种答案是这些细菌通过某些海洋鱼和柔鱼的发光器官产生微光。看看柔鱼Euprymna scolopes的情况，它选择细菌Vibrio fischeri在其光器官上生长，并在海洋中选择适当的种类。细菌细胞在海洋中自由生活时，它们及其自诱导物的聚集度都是极为稀疏的，因此这些微生物不会发光。如果柔鱼在其光器官中培养了大量的细胞，细菌多得极为拥挤时，自诱导物就累积到高聚集度，从而促使产生最多的光量。

柔鱼是一种夜行鱼，它之所以得益，是因为发光细菌对它起了伪装作用，使其可躲过下面的捕食者。这一发光类似月光，消除了通常情况下月光从上面照射柔鱼会投下的阴影。而细菌得益则是由于柔鱼提供了营养丰富的庇护所。自诱导物系统保证细菌在产生光时只消耗极少的能量，就能达到高密度；在这一点上，由此形成的自诱导物高聚集度就会必然告诉细胞，它们已在紧密的空间聚集。如果现在它们开始发射光线，那么它们用于为柔鱼发光的能量就可能以食物和保护的形式得到充分补偿。

自诱导物属于叫作高丝氨酸内酯的小分子系列，高丝氨酸内酯由氨基酸衍生而来。人们发现，许多细菌都利用这些结构相关的分子作为衡量细胞密度的工具。细胞为何评价集群的性质还不都很明了。对V. fischeri来说，评价经常决定集群的整体行为，代替其他方式而开辟一条发展途径，这确是真实的。

信号刺激孢子形成

对V.fischeri而言，细胞间震荡并不会导致细胞形状或行为的剧烈变化，粘细菌中的化学信号则会引起惊人的结构和活动变化。粘细菌是生活于全世界耕作土壤中的游动杆菌。

这些细菌一般以单个细胞形式生长。当水或营养短缺时，数以千计的同种细胞就聚在一起形成多分子结构，称为子实体。这种结构有的非常复杂，以致粘菌曾被分类为真菌，从进化角度看，真菌比细菌高级。子实体使数以千计的孢子成为可能——厚包衣细胞，它抗热、抗干燥、耐长时间饥饿、能被风、水或旅行动物以小包形式带走，并运到一个更适合建立新集群的目的地。

难以置信的是，大多数参与形成粘菌子实体的细菌为保证其他细菌能形成子实体并获新生，似乎牺牲了自己，〔单个细胞和孢子都是很细小的，而子实体则很大，单凭肉眼就能看见；在腐烂的植株上或在树皮上可以看见它们呈鲜艳的黄色、红色或绿色斑点。)

过去10年间，研究人员已经揭示了迷人的细菌Myxococcus xanthus控制子实体形成的复杂信号系统。饥饿发生大约4小时之后，杆菌M.xanthus细胞开始从群落各部分出动，聚集到一个焦点上。最后，大约10万个细胞聚集在每一个焦点，从而形成一朵金色的霉菌(xunthus的含义就是“金色”的)，其高度可达0.1毫米(一根头发的宽度)，不用放大就可看见。饥饿发生后20小时，霉菌中的细胞开始分化为孢子。大约24小时之后，基本结构的组建就完成了。

控制M.xanthus子实体形成的化学信使，研究得很透彻，其中两种被命名为因子A和因子C。因子A对于细胞集聚到焦点上是必需的，而因子C则帮助细胞完成聚集，并促使孢子形成。

像自诱导物和其他高丝氨酸内酯的确存在一样，因子A是细胞聚集度的信号。只有达到阀值聚集度时，才会向周围环境发出信号，并刺激聚集的发生。我们认为，因子A是类似于SOS的信号，表明细胞而临饥饿危险。如果菌落中只有几个细胞发出这种信号。该区域内全部(“总的”)密度就很低，菌落就会判断环境之中具有足够的资源供每个细胞生长。另一方面，如果足够多的细胞发出SOS信号，区域内的密度就高，从而发出警告，整个菌落处于危险之中。这样，细胞将开始形成子实体。与这种理论相适应，分泌因子A以刺激子实体合成所必需的细胞数目是能合成完全的孢子形成器官所需的最低数目。

因子C是一种小蛋白质，它在饥俄信息已被接受。且聚集已在焦点上开始之后发挥作用。和因子A不同，因子C只附在形成它的细胞上，并在表面发挥作用。有趣的是，细胞必须运动，以便因子C的孢子形成信息能在新生的集合体的细胞间转移。长久以来，研究人员对为何要进行广泛的运动感到困惑，而本文作者之一(Kaiser)和斯坦福大学的Seung K.Kim,Brian M.Sager, Fhank J.Slack和Lotto Sogaard-Andersen所做的实验已解开了这个谜。

答案在于有机物必需转移到能再次获得食物的地方。子实体被转移及产生生机勃勃的新菌落的可能性随着孢子数量的增多和菌包密度的增加而提高，杆菌细胞挨得最为紧密，它们的顶端和侧边都会接触在一起。如果达到了这种接触，细胞就会转移。

一旦发生了某种适当的结合，从接触细胞中产生的因子C就会告诉其他细胞成功的信息。高强度的因子G就会告诉菌落最优(紧密)结合己经完成。得到这一信息的细胞就停止转移并激活孢子形成必需的基因。换言之，因子C信号是细胞高密度信号，意味着子实体发育的早期阶段已适当完成。

土壤细菌的另一分支链霉菌也能感受到这种强烈的信号。药物学家喜欢用链霉菌作多种抗菌素和其他化合物的来源，这些物质在医学上是很有价值的，如阿蔚霉素(averatectin)用于杀死寄生物，FK506用于预防器官移植的免疫排斥。自然爱好者也应感谢这些有机体提供了森林的朴实气息。

链霉菌菌落以长长的纤维状细胞的分支网络(或者说是菌丝)形式生长，类似于丝状真菌。菌丝插入并毁坏植株，然后吸食腐烂物。食物供给减少后，M.xanthus之类的菌落就合作形成孢子—这种情形，是以特殊的结构即气生菌丝体而实现的。观察者注意到，在形成气生菌丝体时，首先会看到许多菌丝从菌落中生长起来，并伸向空中。这些菌丝使菌落呈白色的绒毛状。几天之后，起初由单个长细胞构成的气生菌丝就会分开，分化成一条长的厚包衣袍子链(像一串珍珠)。孢子成熟时，会变成有色状，最终将色彩传给菌落的绒状表面。

大量证据表明，菌落内部化学信号的积极交换控制着气生菌丝的产生。这类化学物质最深入的研究之一表明，这些化学物质类似于高丝氨酸内酯系列(一种包含由发光细菌产生的密度探测自诱导物的物质)。可以假定，当足够多的土壤细菌感受到食物供给减少时，这些信号就促使气生菌丝形成。

菌丝群落的细胞还通过分泌SapB进行合作，SapB是一种小蛋白质，它在细胞外部大量累积。哈佛大学的Joanne Willey 1990年发现，SapB似乎直接参与气生菌丝的形成。SapB包在菌落表面，也许是在帮助最上面的菌丝克服表面压力并从地下伸出。因而，与贵格派粮仓的兴建多少有点类似，气生细菌的产生也是一种群落行为，通过各种化合物的交换和积累，细胞协调自身的活动。

与更高级的生物交谈

细菌相互之间能进行交流，除此之外，它们还能同更高级的有机物进行精妙的化学交流发光细菌V.fascher就是这样的例子。我们已经描述了隐于柔鱼发光器内的细胞相互控制实现发光机制的情况。但微生物功能还不止于此，它们还会促进发光器的成熟。刚产出的柔鱼生长在贫瘩的海水中，不能使发育完全的器官囊(Pouches)习增大。可以推定，细菌发出的化学信号诱导发育，尽管其包含的特定物质尚未确定。

然而，研究人员对促进某些植物发育的细菌信号有了大量认识。某些土壤细菌就与豌豆、大豆等等豆科植物有互利或共生关系。这些细菌属于根瘤菌属(Rhizobium)，它们同豆科植物的关系构成非常广阔的生物地球化学画卷的一个组成部分：氮元素在大气和陆生生物间的不断循环。

所有生命形式都离不开氮。尽管地球沐浴在富含氮气的大气之中，但几乎没有有机物能将这种形态的氮同化进自已的组织之中。要把大气氮变成细胞物质，必须通过高能过程(如固氮作用)打破将氮原子成双结合在一起的强化学键。自然界中只有几种特别的细菌能实现固氮作用。如果没有固氮细菌，生命肯定在很久以前就消亡了，因为这些有机物使氮保持有用状态成为可能。通过其他微生物被固定过的氮最终又会回到大气之中，因为这些微生物降解死亡的植物和动物物质时，会释放出氮气。如今，我们依然从自然固氮作用中获得有用的氮，尽管人造化学工厂将氮制成化肥增大了细菌的能量。

独立生活的根瘤菌Rhizobium是不能进行固氮作用的。它只有寄生于豆科植物时，才能做这项重要工作。土壤中的细菌侵入豆科植物根部的微细毛之中，然后它们就深入根组织，并居于植物为它们准备的特殊根瘤之中。在这里，细菌形状和大小都要发生巨大变化，当它们转化成固氮工厂即根瘤菌(类菌体)时，就变得圆圆的大大的了。在这种互利协作中，细菌向其寄主提供可同化的氮素形态(氨)，而植物则向细菌提供食物(碳水化合物)。

由于相互之间的分子交流，微生物和寄主都发生了深刻的变化，这种交流甚至在细菌和植物接触之前就开始了。植物发出的化学信号是类黄酮，斯坦福大学Sharon R.Long及其同事2U年代发现了这一事实。很明显，这种类黄酮进入微生物细胞并刺激一种基因激活蛋白质。然后，这种蛋白质激活几种“根瘤形成”基因，这些基因与诱导植物进行根瘤形成相关。

另外一些人对植物中的根瘤菌Rhizobium细胞的根瘤形成基因如何发生反应提出了更深人的见解。某些根瘤形成基因的蛋白质产物是酶，这种酶制造一种富含糖类的分子一一叫作根瘤形成因子(Nod因子)；这种分子反过来向植物发出信息，刺激必要的细胞分裂形成根瘤，根瘤最终寄留在根瘤菌碟菌体)。

以后，根瘤菌Rhizobiurra细胞与根毛接触时，细菌就会刺激根毛产生隧道状的通道，称为侵染通道。根瘤菌Rhizobium上的碳水化含物就能使细菌进入侵染通道，并寄居于根中。根瘤的反应是产生尚需识别的信号，这些信号能诱导侵入细菌转化成固氮类菌体(根瘤菌)，发现这一点是不足为奇的。总之，显然这些信号具有两方面的作用；细菌及其寄主互相刺激，完成一系列的工作，从而为调节两种有机体的发育开辟道路。

致病信息

细菌和高级有机物间的信号并非全部都对双方有益。同共生细菌一样，致病细菌也能传达化学信号，诱使寄主细胞改变行为。就病原体而言，这些信号诱发的回应对寄主是有害的，会破坏它的防御机能，使病原体获得立足点。在这些危险的细菌中，鼠疫耶尔森氏菌Yersiniapestis运用了一种特别狡猾的策略，其病原体引起淋巴腺鼠疫，这种鼠疫在14和15世纪剥夺了许多欧洲人的生命。

Y.pestis依然会引起隔离性疾病爆发，它会感染人类淋巴组织，破坏防御细胞即淋巴细胞的活动。为实现这一目的，它首先耍逃脱巨噬细胞——免疫系统清除细胞的吞噬。巨噬细胞能吞噬和毁坏致病细菌，并帮助激活免疫系统的其他部分。Y.pestis能产生进入巨噬细胞并破坏其功能的蛋白质，从而逃脱巨噬细胞的攻击。有些蛋白质直接伤害巨噬细胞，而另一些蛋白质如YopH则通过干扰巨噬细胞的内部交流网络而阻止巨噬细胞的攻击。

同我们已经讨论过的细菌群落一样，高等多细胞有机体也具有能使细胞进行相互交流的复杂信号系统。各种信号分子如激素结合到某些目标细胞表面的受体上。这些受体将外部信使传达给细胞内部分子，中转给细胞核，而基因就在细胞核中。这些信号改变基因表达方式，从而改变细胞的活动研究人员称细胞表面到细胞核的活动链为信号转导路径。

许多转导路径〔包括巨噬细胞的路径)的关键因素是，磷酸盐分子对信号链中选择蛋白质的酶加作用—这种变化通常能激活休眠蛋白质并使其能保持链的活性Jack Dixon在普渡大学时发现YapH是一种酶，它能分离增加的磷酸盐。容易想象，YopH引起的磷酸盐分离能够破环巨噬细胞的转导路径，并阻止细胞对Y.pestis作出反应。

某些Yersnia还能控制其他种类细胞的信号转导系统并按自已的目的利用这种系统。例如，某些Yersinia细菌必须通过肠细胞进入其寄主的寄生淋巴结。这些细菌经常接通信号转导路径，从而让肠细胞接纳细菌。

细菌在运动中利用蛋白质侵袭素建立路径，侵袭素结合到寄主细胞的受体上。因而，侵袭素可成为机制的一部分，通过这种机制，这些Yersinia就能经过寄主细胞外层进入更深层的组织。塔夫茨大学医学院的Ralph Isberg做了个漂亮的实验，揭示了侵袭素诱导刺激吞噬的情景。在实验室里，大肠杆菌(Escherichia coli) 细胞是没有侵害力的。但是，当它们被赋予产生Yersinia侵袭素蛋白质的能力时，它们就能侵入哺乳动物的细胞。

细菌形成的信号分子属于范围较广的化学物质范畴，称为次级代谢产物。同氨基酸、维生素等初级代谢产物不同。次级代谢产物并不是细胞维持和生长所必不可少的。多年来，科学家对细菌为什么制造这么多此类化合物感到困惑。

值得关注的信号

显然，许多次级代谢产物是微生物同其他对手微生物所进行的战争的产物，这些就是向人类社会提供许多抗菌素药物的化学物质。然而，某些次级代谢产物通常是在很低水平上合成的，不能对微生物提供很好的保护。我们对许多其他这类化合物能用于交流持怀疑态度。

此外，对种种信息的需要可能有助于解释为何长久以来，细菌继续制造许多似乎供消耗用的化学物质。

有趣的是，有些研究揭示某些次级代谢产物具有双重作用，在高水平时起防御作用，而在低水平时则起信使作用。如巴黎巴斯德研究所的Julian Davies和Charles J.Thornpson发现，细菌细胞释放出的某些抗菌素，在量很少时能够抑制目标微生物的生长，而对同一类型的其他细胞则能刺激其基因表达。也许其他尚无已知抗菌效果的次级代谢产物是信号分子，而不是生物化学斗争的产物。

倾听细菌与其邻居的交流，能提供认识地球上最低级生物生存策略的新视野。如果我们密切关注这个问题，我们的观察还能发现对人类有价值的新物质。

〔冉隆华 译 郭凯声 校〕