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今年5月，Gleevec被批准投入临床使用。人们称赞该药为第一种专门攻击癌肿而不会损伤健康细胞的极其有效的抗痛药。在临床试用中90％的患有早期慢性粒细胞白血病(CML，一种罕见的血癌)的患者在初次服用该药后的6个月内症状均有所缓解。然而，尽管Gleevec带来了希望，但它及与它类似的药物仍有可能只是种临时性措施。最近有多篇报告发现，患有晚期慢性粒细胞白血病的患者由于癌肿对该药产生了抗药性而复发了。

由Novartis公司生产的Gleevec是一类小分子药物。这类药物或是用来定向攻击癌细胞的特有受体，或是用来破坏其信号通道，其作用与放疗和化疗完全不同(放疗和化疗的作用广泛，但对健康细胞有害)。当染色体9和染色体22交换了基因，就会引起慢性粒细胞白血病。上述基因交换会在Abl蛋白质中导致一种突变(该蛋白质属于一类称为酪氨酸激酶、涉及正常的细胞生长的内通信酶)。然而，一旦产生了突变，Abl蛋白质就会变得活性过度而驱使白细胞不断分裂。无论是在正常形态下或突变后，Abl要发挥功能都必须同细胞ATP的一个分子结台。Gleevec的作用方式是进入通常被ATP占据的阵地，从而阻断该通信蛋白质的作用。随后慢性粒细胞白血病细胞停止活动并死亡。

然而，鉴于数百种其它的酪氨酸激酶以及类似的酶都要靠ATP才能活化，为何只有慢性粒细胞白血病细胞被杀死呢？为何Gleevec不能阻断这些酶的活性呢？多年以前，科学家们认为，所有ATP结合位置都是相同的。实际上，它们全都略有不同，帮助开发Gleevec的俄勒冈保健科学大学癌症研究人员Brian J. Druker说道，“这是过去没有预料到的，但它对于定向法来说，却是好事。”

此外，这类小分子打击了癌肿细胞的弱点——它们几乎完全依赖于突变的蛋白质。阻断了已突变的Abl蛋白质的活性，就等于切断癌细胞的生命线，而正常细胞却不受影响，因为它们的蛋白质功能有冗余度，并且它们的备用通道会插进来给予帮助，Druker这样解释道。虽然定向攻击法带来了很大希望——Gleevec还阻断了另外两种癌肿的蛋白质受体——但它也并不是那么神奇。圣迭戈的索尔克生物学研究所分子生物学家Tony Hunter警告说。Gleevec只应用了短短一段时间(它是在l998年开始临床试验后获准应用的)，并且一些患者已对它产生了抗药性——这是由于Abl蛋白质的ATP阵地发生了突变，因而该药再也不能同它结合。在其它情况下，由于所产生的Abl蛋白质如此之多，即使把Gleevec用到最大剂量也无济于事。Hunter指出，“癌细胞生来就善于适应，它们总能找到逃避之法，无论人类自认为多么聪明。”

小分子疗法现被看作是种疗法，而不是灵药，Hunter又说道。就某些患者尤其是晚期癌症患者而论，这类药物所起的作用可能只是阻止病情发展，把它变成一种慢性病，其情形几乎和糖尿病一样。

此外，Gleevec毕竟是一座里程碑，这样说不仅是因为它的效力，也是因为它体现了一种革命性的战略，纽约市纪念斯隆-凯特林癌症中心肿瘤学部主任Larry Norton说道。他预计，由于在分子水平上对癌肿有了新的认识，不久以后，癌肿将会按其分子组成而不是像目前这样按其在体内的部位分类。此后，研究人员或许就能造出攻击癌肿的分子，虽然这是一个繁重的任务，Norton说，“但这是有可能做到的。”

小分子的大哥

小分子类药物（如Gleevec)并非唯一的一类定向治疗用药。另一类就是单克隆抗体，它们是用单个细胞制成的，用来针对特有的抗原。在癌症治疗中，大多数药物阻止生长因子启动细胞分裂。例如，单克隆抗体“Herceptin“就是专门针对某些类型的乳腺癌细胞的一种表皮生长因子的。尽管初步研究结果令人鼓舞，但单克隆抗体的疗效远不及Gleevec明显。此外，单克隆抗体还会同正常细胞上与癌细胞相同的受体结合，从而引起更为严重的副作用。

【郑小石／译 向俊／校】