互动科普

正在不断形成的称为分子流行病学的新学科，试图寻找癌症危险增大的早期生物学标志。这种研究应能强化对癌症的预防。

 设想早在肿瘤在人体中出现以前，实验室就能检测出生物学线索或生物标志，表明组织已受到特定致癌因子的攻击，或者更为糟糕的是正在开始经受癌变前的变化。此外，假定有可能鉴定对环境中致癌物的作用特别脆弱的生物标志。（这些致癌物包括烟草烟雾、辐射、某些微生物以及我们的食物、水和空气中的天然和合成化学物质。）发现这些标志会有助于受影响的个体对癌症的预防，这部分是因为他们能够知道他们最必须避免那些致癌物。应用表明在某些群体中（例如儿童）危险性增大的标志，也能推动公共卫生官员采取新的措施以减少个人无法控制的那种接触。

由于在心中有了这些目标，从事处于萌芽状态的分子流行病学的研究人员，已开始寻找能为癌症危险增大发出信号的生物标志。这一领域仍然是十分年轻的。科学家们尚不能鉴别个人体内的一组标志，因此不能对一个人患癌症的可能性提出有意义的估计。但是，这种检验有朝一日应该是行得通的。（这种延后不完全是坏事。经受鉴别的人将必须被小心保护，防止受保险公司和雇主歧视，但是这种必须的安全措施尚未实现。）

与此同时，所得到的数据正在被证明在其他方面是有益的。特别是，它们正在提供对下述观点的支持：当前确定暴露于环境致癌物的“可接受”水平的方法可能大大地低估了某些社会群体所面临的危险。生物标志也可能很快对开发预防癌症新方法感兴趣的研究人员是有用的。研究人员不是等待数年到数十年以了解暴露于某些化学物品是否会增大人类的癌症发生率，或一个试验性干涉是否会减少发生率，而是能够通过检测人体中癌变前损伤的选择信号相对较快地获得答案。

不同的流行病学

分子流行病学与常规的流行病学相似，但在一些重要的方面也有不同。它将标准流行病学的手段（例如病史、调查表和暴露监测）与分子生物学的灵敏的实验技术结合在一起。常规方法对弄清癌症的危险已独自作出了重大的贡献。例如，传统的流行病学已表明，高脂肪食物能够在结肠癌中起作用，已把苯和白血病联系在一起，并已确定吸烟大大地提高了患肺癌的机率。甚至它已为危险定量：每10个严重吸烟者就有一个很可能患肺癌。但是这类研究不能揭示关于从暴露到明显发病的事件之精确的连续情况。分子流行病学旨在揭示发生在人体内的关键性癌变前事件并鉴定向这些事件的发生发信号的、可测定的生物学信号旗。

本研究是从对癌症怎样发生的不断增多的认识获得信息，同时又促进这种认识。现在似乎很清楚，恶性肿瘤一般是由对单个细胞中基因损伤的一系列的积累所引起的。当汇集的缺陷最终使细胞免除了正常的生长限制时，肿瘤就形成了，而且往往极为频繁地侵入附近的组织以及在体内的其它地方建立致死的卫星病灶（转移）。

基因损伤是癌症的基础这一发现，并不意味着大多数恶性肿瘤源于有严重缺陷基因的遗传。事实上，这种遗传或许只能解释美国所有癌症的5%以下的病例。把正常细胞转换为恶性细胞的基因破坏一般在生活的过程中发生——通过致癌物和与这些致癌物进行斗争的人体系统之间的复杂的相互作用而发生。（破坏性的致癌物包括环境中的致癌物和叫做氧化剂的致癌物，后者是我们的身体在正常的代谢过程中产生的。）实际上，任何因子是否促进癌的形成不仅取决于个体暴露的程度，而且还取决于人体防御应答的效力——现在知道这种应答每个人各有不同，有时差异极大。

在80年代初期，我的同事和我在哥伦比亚大学检验了指示一个特定的致癌物已损伤了人体组织中的DNA的新的生物标志之后，拟定了癌症的分子流行病学研究的基础概念性框架。简而言之，分子流行病学家探查人体组织的标本，以获得可反映对致癌物的暴露、对细胞或组织能引起癌的损伤或对致癌物的特别脆弱的生物学标志。通过一系列的步骤，这些标志被“证实”、被检验，表明早在它们在临床症状出现以前就指示癌症危险的增大。那么有效的标志（通过了许多这种检验的标志）能够在选定的人群中被判定，并能为需要预防措施发出信号。

通过上述步骤我们发现了一个新的标志，并确定了它作为肺癌危险增大的警告的潜在价值，而这些步骤对总体方法起举例说明的作用。1982年，与哥伦比亚大学的I. Bernard Weinstein和国立癌症研究所的Miriam C. Poirier合作研究，我注意到，很熟知的一类致癌物——多环芳烃（PAHs）——在人肺和血液细胞中留下了一个独特的“指纹”。这些烃类属于在动物或人体研究中已表明是致癌的约400种化学品之列；它们是主要在烟草烟雾、污染空气和烧烤、炙烤及烟熏食品中发现的燃烧产物。这种指纹表现为一种加合物的形式，即当一种化学品吸附到一种生物学分子（一般吸附到细胞中的DNA或蛋白质上）时形成的一种复合体。

由于被在血液中存在PAH-DNA加合物（采用广泛的普查很容易获得）引起了兴趣，我们开始确定这些指纹是否对肺癌增大的倾向起早期标志的作用。我的同事和我（包括哥伦比亚大学的Regina M. Santella和斯德哥尔摩的卡洛琳斯卡研究所的Kari Hemminki）证明，已知曾暴露于烟草烟雾、污染空气和在某些工作场所的高水平的PAHs的人比暴露较少的人其血液中的PAH-DAHs加合物水平明显偏高。

这些研究结果的本身不能告诉我们这些加合物是否预示着发生肺癌的可能性增大，但是随后的研究支持那种观点。在血液中聚集有较高水平的PAH-DNA复合物及相关的加合物的受试者也比正常水平者有更大的遗传突变，同时血细胞中有其它的染色体障碍。因为这些变化在恶性细胞中很普遍，所以这结果与下述概念是一致的：加合物数量的增大能够反映癌症的易感性增大。

进一步的详尽证据来自我们的研究结果：肺癌患者的血液标本比曾暴露于相同剂量的致肺癌物质但无癌症的人所抽取的标本含有显著更高数量的PAH-DNA加合物。我们现在正在分析一项长期研究中登记的志愿人员的贮存血液标本，以确定PAH-DNA加合物和其它标志是否能在确诊前若干年预测肺癌。

暴露和损伤的标志

许多其它的生物标志表明，可望用来检验癌症增大的危险，包括肝癌和膀胱癌。例如，已十分清楚叫作黄曲霉毒素B1的天然物质（在发霉的玉米和花生中很普遍）在肝癌中起重要作用。John D. Groopman及其同事在约翰·霍普金斯大学及其它地方所作的分子流行病学研究已证实，这种致癌物也在DNA上以加合物的形式留下指纹。此外，在尿中有可检验的黄曲霉毒素B1-DNA复合物或黄曲霉毒素衍生物的中国受试者已证明比尿中没有这种物质的人，患肝癌的可能性大二至三倍。如果这些受试者还感染了另一个已知的致癌因子乙肝病毒，那么他们患肝癌的可能性就会大60倍。

与加合物相同，与癌相关基因的突变也能构成肿瘤形成初期的生物标志，但是这些标志在以癌症告终的一连串事件中只反映较后的事件。如果发现在许多癌症中分裂的基因受到损伤，那么这个信息可能说明不了关于成因因子的情况。但是，精确类型的突变完全可能正在说明问题，就象p53基因（在癌症中突变频率最高的基因之一）的情况那样。在它的健康状态下，p53是肿瘤的一个抑制者：它阻止聚集有损伤基因的细胞的生长和分裂。当p53基因本身突变了，扰乱的细胞被允许将潜在的致癌遗传紊乱传递给它们的后代。

Curtis C. Harris及其在全国癌症研究所的合作者搜集的证据表明：p53中某些模式的突变反映对特定物质的暴露。烟民中的肺肿瘤一般显示暴露于PAHs或氧化剂的特征性的p53突变，而且突变发生在该基因中的许多位点。相反，p53中的单个“热点”突变出现在暴露于氢的铀矿工的肺肿瘤中。在黄曲霉毒素B1和乙肝病毒诱发高比例的肝癌的地理区域，肝肿瘤中的p53突变往往集聚在基因上另外一个单个位点。

在因职业性暴露于氯乙烯而引起的罕见的肝肿瘤（血管肉瘤）、或许是由食物中的致癌物引起的结肠癌和因暴露于紫外光而引起的皮肤肿瘤中也看到了不同的p53突变。正如对致癌物-DNA加合物是正确的那样，突变的模式不能结论性地揭示引起它们的因子的特性。但是，当与其它数据相结合，这些模式能够帮助引起对起主要作用的致癌物的注意，并发出警告：必须减少暴露

易感性的生物标志

当然，一个个体自身所具有的特性也能影响癌症的发生，同时这些特征无疑会有助于解释，为什么一个给定“剂量”的致癌物只引起一部分人患癌症，而其他的人却逃脱了这种疾病。因此，除寻找暴露于致癌因子的生物标志和致癌因子引起的早期损伤的生物标志外，分子流行病学家试图揭示增高的先天性和获得性易感性的生物标志。

基因中某些罕见的遗传突变严重地增大一个人患癌症的危险。一个儿童一般继承一个基因的两个模型（即等位基因）——从每个亲本中各继承一个。偶尔，一个小孩可以带有称作成视网膜细胞瘤基因的肿瘤抑制者的一个缺陷等位基因而诞生，因而承受了这个正常等位基因的一个突变。这一系列不幸的事件几乎单传递式地释放了细胞生长的制动器，并造成称为成视网膜细胞瘤（此后，为基因的名字）的视力丧失儿童癌。此外，带有突变乳腺癌1（BRCA1）基因而出生的妇女在一生中面临着极高（大于70%）的乳腺癌危险。对于个体来说，损伤基因的遗传能够是毁灭性的，但或许只能解释所有乳腺癌中的约5%。

然而，大多数往往使人更易感染癌症的遗传特性起更微妙和间接的作用，一般是通过调节人体对致癌物的反应而起作用。（因此，如果限制暴露于攻击因子，上述特性可能是无害的。）这些特性可以导致很受抑止的致癌物迅速地转换成活跃形式的，或它们可以使人在脱去致癌物毒性方面或修复致癌物所引起的损伤方面相对无效。所有这些属性都能通过增大加合物的形成以及随后增大遗传突变而促进癌的形成。人们在其对致癌物的反应方面有所不同，因为我们的基因库包含能控制这些反应的多种形式的某些基因 ：一个人继承了这些形式的基因比另一个人获得这些形式的基因可能更有帮助或更没有帮助。

编码（即携带制造指令）称作细胞色素p450那一族酶的基因变异，已被与癌的倾向联系起来；作为一族，细胞色素p450分子一般使广范围的内部产生的化学品和外来的化学品成为无害的。遗憾的是，在这个过程中，有时它们能产生可以损伤DNA和其它细胞成分的中间产物。正是这些“活化的”中间体是真正的致癌物：如果未经加工，许多所谓的致癌物将是无害的。

一种细胞色素p450酶-CYP1 A1——对多环芳烃（PAHs）起作用。分子流行病学研究表明，聚藏有某些形式的CYP1 A1基因的烟民有更大的机会以肺癌结束生命。或许因为这种基因突变体导致以CYP1 A1蛋白质增强PAHs的活性，这种危险被增大了。对其它细胞色素p450酶进行编码的基因的小差异，似乎影响如黄由霉毒素、苯和四氯化碳之类附加的致癌物能够促成肿瘤的程度。因此，这些差异也能作为对癌易感一性的标志。

某些类形的脱毒酶更一致地比细胞色素p450家族有益。其中有谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs）。它的一种名叫GSTM1的突变体，能有效地使PAHs、氧化乙烯和苯乙烯（都能在烟草烟雾、某些车间和城市空气中发现）去毒。所有白人中大约有一半完全缺乏GSTM1的基因。这种缺陷已一贯地与膀胱癌和肺癌增大的趋势相联系，因此缺乏这种基因能够合理地被作为先天的易感性的生物标志而被监测。

另一种酶NAT2（N-乙酰转移酶）使致癌的芳香胺——存在于空气污染、烟草烟雾和某些烹调的食物中的化学物质——无效。不同的研究结果表明，缓慢作用形式的NAT2引起膀胱癌，患这种癌的人比健康的对应者更有可能具有为这种缓慢用酶编码的基因。意大利都灵大学的Paolo Vineis和麻省理工学院的Steven R. Tannenbaum已证实，具有缓慢NAT2酶的人之血液含有高水平的与芳香胺结合的蛋白质。

除易患病性的遗传标志外，科学家们正在寻找对致癌因子的获得性易患病性的标志。免疫系统的损伤以及如激素不平衡、肝炎和慢性肺病之类的障碍增大了发生肿瘤的可能性。令人信服的证据还表明，食物中缺乏含抗氧化荆和其它营养成份（例如维生素A、C和B）的水果和蔬菜会增大获得各种癌的可能性，其中包括肺癌、食道癌、口腔癌、喉癌、宫颈癌和乳腺癌。通过许多机制，抗氧化剂能够阻止氧根、PAHs和其它化学物质损伤DNA。

通过研究人群内先天性和获得性易感病性的变异，分子流行病学能够大大改进对癌症危险的估计。但是我要强调，在大多数情况下，基于单一的遗传特征预测危险将是不完全的，甚至能够引入歧途。任何一个微妙作用基因的效应均受环境影响、其它基因、健康和营养状况和一系列其它寄主特征的调节：除这种复杂性之外，某些遗传特征可能抗一种癌，但却可能易感另一种癌。（例如，NAT2既对膀胱致癌物有解毒作用又对结肠致癌物有活化作用。）但是，多特性评定结合暴露与早期损伤的生物学评定最终应获得有意义的危险性预测。

 特殊人群的危险

分子流行病学家尚不能够精确评定任何给定个体患癌症的可能性，但是这项研究已经帮助弄清在人种和年龄间看到的癌症危险的某些差异。例如，经典的流行病学已指出，美国黑人中癌症的发生率和亡率往往比白人高。美国黑人男子中有一种形式的食道癌（鳞状细胞癌）的发生率为美国白人男子的三倍以上；黑人男子的肺癌发生率约高50%。40岁以下的黑人妇女比同龄白人妇女患乳腺癌者多，可是40岁以上的妇女情况恰好相反。

对许多研究的考察提供了使人不得不相信的证据，至少在黑人和其它少数民族中某些过高的危险可能是由于增大了对致癌物的暴露所致。美国的有色人种和低收入者对某些环境有毒物质（包括铅、空气污染和有害废物）的暴露高得不成比例。此外，生活贫困的人往往所吃的食物含维生素和其它有预防作用的营养成分低。

分子流行病学表明，环境暴露和营养不良的效应能够因这些人群中体内处理致癌物的先天性差异而加剧。例如，仅在非洲裔美国人中发现的活化致癌物的CYP1 A1基因的一个变异体，在一个研究中已与一种形式的肺癌（腺癌）危险增大联系起来：有这种变异体的黑人烟民患肺癌的可能性为缺乏这种变异体的黑人烟民的2至3倍，非洲裔美国人因PAHs造成的DNA损伤似乎也比墨西哥裔美国人的大。此时影响着所谓H-ras基因的另一个遗传变异体在黑人中比在白人中更频繁地发现；这种变异体与白血病以及所癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌的危险增大相关，可是其机理尚不清楚。

没有哪个种族的或人种的群体作为一个整体表现出一致地比任何其它的群体对癌症有更大的感受性。但是，每个人群似乎表现相对较高频率的某些遗传特征。据认为这些遗传特征可增大他们患这种恶性肿瘤或另一种恶性肿瘤的倾向。

研究人员早已知道，正是对于人种是正确的一样，一个人暴露于致癌因子时的年龄能够影响将引起癌的可能性。根据对动物和人类研究的数据表明，胎儿、婴儿和儿童比成年人对各种环境致癌物有更大的危险。对空气污染、烟草烟雾、PAHs、杀虫剂、亚硝胺、黄曲霉毒素B1和辐射的研究全都表明，如果在子宫内或在儿童时代开始暴露而不是在成年时代开始暴露，癌症在一生中的危险能够被增大。在早期发育阶段较长的培育时间和较高的细胞增殖速度或许对这一后果起一定作用（增殖的细胞比静止的细胞更容易受到遗传损伤）。分子流行病学研究指出，在脱去某些致癌物毒性和修复分子损伤方面，幼儿也比成年人更无效率。此外，儿童就相对体重而言往往比成年人吸收更大数量的某些致癌物。

作为上述各点的证据，在一天的过程中，估计吃奶的婴儿所摄入的二噁英对于他们的体重来说为成年人摄入量的10至20倍。我的同事和我最近已发现，东欧污染地区新生儿血液中PAH-DNA加台物的含量超过他们的母亲的含量，即使认为一个胎儿仅暴露于其母亲吸收PAH剂量的十分之一也如此。我们已指出，其母亲仅是瘾不大的吸烟者（平均每天吸10支烟）的幼儿，其血液中的PAH-蛋白质加合物比其母亲为不吸烟者的儿童显著地高。

政策和意义

山对癌症的分子流行病学研究产生的两个一般主题对公共卫生政策有很强的意义。首先，这项研究证实一组已经给人留下深印象的证据，表明大多数癌症都有环境成分，因此可通过改善有害的行为和在行政管理水平上减少对空气、水、食物供应和工作场所中致癌物质的不自觉的暴露这双重的方法来阻止这些癌症的发生。实际上，已作出估计，如果没有环境暴露，癌症的发生将减少达90%。

其次，所收集的数据增强了另一个令人信服的证据：环境中的致癌因子对社会上的某些人比对另一些受相似暴露的人更为有害。因而，由此得知，在预防癌症方面的显著增益将只有确保——通过法规、教育和其它措施——这些更容易得病的人受到保护才能实现。

目前，政府对各个人对致癌物的感受性方面差异显著这一事实未给以足够的重视。政府机构采用称作危险估计这样一种手段来确定致癌暴露的水平，那将引起“不能接受”数量的未来癌症患者。那个目标是合理的，但是大多数当前的方法都依赖这样一种错误的假定：人群中所有的个体对致癌因子都有相同的反应。因此，其结果能够严重低估某些人群的危险。Dale B. Hattis及其在克拉克大学的同事已测算，只是具有少数感受性因子，一个人群的癌症危险比虚构的“标准”人群的癌症危险要增大一个数量级或更大。

为了补求这一问题，政策制订者们应该就所述的认知对致癌因子最敏感的特定人群（如特殊的人种群、妇女、儿童和老人）确定并向公众提交估计的危险。对个体变异性的管理决策的失败能够导致给人群中最易感的小群体带来最大危险的环境标准和公共卫生政策。

预防癌症是最好的“治疗。即使避免美国20%的病例，每年将使27万人不受癌症的伤害。分子流行病学能够帮助指导制定预防策略，同时它已经为保护大多数易感染的社会成员提供了新的科学动力。