互动科普

仔细观察一位正在看书的朋友的眼睛，你会看到他在阅读每一行文字时，双眼从文本行的一侧转向另一侧。在阅读这篇文章时你的双眼也是如此。为了弄清眼球转动的重要性，请你尝试按正常的距离来读一个句子，并且双眼紧盯着某一个单词。你将发现，在你注视的中心大约两厘米的范围内的单词你都能阅读，再远的就无法阅读了。如果你视力正常，你将意识到更远的那些文字也在你的视野里，但是达不到阅读所要求的高空间分辨率。

有一个事实也许你不会相信：在日常生活中，我们只能高分辨率地接收处理每个视物图像的不足1％部分。我们对大部分看到的物体视而不见，因为快速的眼球转动使我们只专注于感兴趣的那部分视物在注视时，我们转动眼睛，以便兴趣点成像在视网膜的中央。视网膜由纸一样薄的一片神经元组成，紧贴在眼球的后极。只有视网膜的中心区才能形成高分辨率的视力，被称为视网膜中心凹；在中心凹的中心有一稍大的区域称为黄斑。

99％以上的视网膜形成低分辨率的视力，这样，人的视觉系统可以高效利用有限的视网膜神经元。然而，这种构造也有明显的危险性：如果人的中央视网膜因病受损，其中心视野的视力将大大下降（见56页题图）。这种情况常见于黄斑变性，美国将近有200万人患该病，其中大多数为老年人。人体中很少有这样的部位——当极微小的一块机体(直径大约为2mm)受损或病变时，就会引起如此可怕的后果。

眼科医生早就能准确诊断黄斑变性，但确定该病的病因这一艰巨任务才刚刚开始。科学家希望通过查明导致中央视网膜损害的病程，来找到新的治疗措施，减缓或阻止黄斑变性的病程。同时，研究人员也许会及时找到有效修复视网膜损害的技术。

视网膜的工作原理

我们先来看看正常人的视网膜情况。光线由瞳孔进入眼睛，再通过晶状体聚焦，在视网膜上形成清晰醒目的图像，图像被特异的光感受器神经元——视杆细胞和视锥细胞捕获（见下页的图例与说明）。视杆细胞负责暗视觉，而视锥细胞负责亮视觉和彩色视觉。每个光感受器细胞有一个长的附件，叫外节膜，其中充满可以吸收光线，放大、传递刺激的强度和持续时间等信息的特异蛋白。光感受器细胞是根据外节膜的形状来命名的：视锥细胞的外节膜逐渐变细，汇集成一点，而视杆细胞的外节膜的整个长轴方向均呈圆柱状。每个光感受器外节膜充满数百个扁平囊(称为圆盘)，呈一叠薄饼状排列圆盘和特异的蛋白质在光感受器细胞体中合成，并在外节膜的基底部集结。每个光感受器每天大约合成10％的外节膜由于这种物质添加到外节膜的基底部，所以外节膜的顶部缺损，并被一层紧贴在视网膜后的特异细胞——视网膜色素上皮(RPE)降解。该体系很可能以取代外节膜中的蛋白质和脂质成分的方式存在，而这些成分因暴露在光和氧气中已经造成了化学损伤(即光氧化作用)。

RPE还以其他方式保护光感受器细胞：维持光感受器周围液体中离子的适当组成，用于感光探测的维生素A衍生物的加工处理和循环利用，以及转运和过滤来自紧贴在RPE后的脉络膜血管的养分。最后，顾名思义，RPE色素沉着很重，RPE中的黑色素颗粒吸收通过光感受器的光，最大限度地降低由眼内的离散光造成的成像质量的损失。

黄斑变性的显著特点是中央视力的丧失，但是不同者的视网膜表现有很大差异。老年人的黄斑病变(称之为老年性黄斑病或ARM)常常伴随有RPE细胞的丧失。当通过眼底镜观察视网膜时，丧失的RPE细胞表现为无色素或色素不规则的区域。通过眼底血管荧光造影可以更准确地分析RPE细胞的损失，向血流中注射一种荧光物质，眼科医生能够看到眼中的血管。荧光物质在正常人的视网膜中很容易看到。由于脉络膜血管位于着色很深的RPE后面，在非常丰富的脉络膜血管中看不到荧光物质。但是，ARM患者的眼睛中，RPE细胞的丧失可以从脉络膜循环中的荧光染料上反映出来。

大约有10%的ARM患者，从眼底血管向视网膜中或视网膜下生长，该过程称为血管形成。正常情况下，脉络膜血管和RPE被由细胞外蛋白质和多糖链组成的一层Bruch薄膜分割开来。任何穿过Bruch膜的脉络膜血管的生长都需要引起重视，因为新生血管易出血，并会最终形成不可逆性的视网膜疤痕。在这，Bruch膜的缺损使液体积聚在RPE下或在视网膜与RPE之间，这种情况会影响视网膜与供给脉络膜的血液中的气体和养分的交换。

成年人的眼睛大概受到细胞分裂或分化的限制，细胞死亡后在RPE层内形成的那些间隙，似乎不能被新生的RPE细胞完全填补。为什么随着年龄的增长我们的RPE细胞会出现功能异常或死亡呢？RPE的唯一致命弱点可能来自RPE本身参与光感受器外节膜的再利用。RPE细胞为大的扁平状细胞，每个细胞为50个左右的光感受器服务。因此，一生中，每个RPE细胞每天必须吞噬和降解50个外节膜中的10%，其吞噬量相当于每天吞噬、降解5个红细胞。因此，RPE细胞绝对是体内最为活跃的吞噬细胞（吞噬作用就是细胞将物质吞并然后将其消化的过程）。

随着年龄的增长，此细胞物质脂褐素寄居在RPE内，少量被称为玻璃膜疣的沉着物可以迅速堆积在RPE下。尽管玻璃膜疣中具体的化学组成还不完全清楚，但脂褐素和玻璃膜疣均可能是（至少部分）由数千种被吞噬的、未被消化的外节膜的残留碎片组成的。玻璃膜疣较大，用眼底镜就可以观察到，其含量大体上与ARM视力下降的危险度相关。

据一些流行病学研究报告称，与ARM成正相关的危险因素仅有年龄、吸烟史和家族病史。美国ARM患者中，60、70和80岁的患者大约分别占总数的5%、10%和20%。尽管他们大多数为ARM的早期患者，视觉功能仅有轻微下降，但极可能发展为更严重的视力丧失。

遗传学关系

研究发现，家族史是ARM的一个危险因素，也表明该病与遗传有关。当然，家族多发性可能更多地体现为相同的环境因素，而不是遗传因素。但是对同卵双生和异卵双生的双胞胎的研究表明，同卵双胞胎患ARM的可能性接近100%——也就是说，如果一个患ARM，另一个几乎肯定也患ARM。但对异卵双胞胎或非双胞胎同胞而言，同时患病的可能性不到50%。这些数据的最简单解释是，同卵双胞胎的遗传基因相同，所以同时患病的可能性要大。异卵双胞胎平均有半数基因相同。

双胞胎的数据为遗传因素导致ARM提供了强有力的证据，但是这些数据上不能说明到底是1个、10个还是100个基因起作用，也不能告诉我们提供任何识别相关基因的简单方法。再者，ARM还特别对识别疾病相关基因的常规方法）——该方法需要研究患病成员多的家族——提出了挑战。老年性疾病发病时，家族中只会发现少量成员患病，因为多数成员由于太年轻而不足以表现出症状，有一些成员可能在症状出现前就已经去世。

为了绕开这些难题，研究人员已经集中对一组在年轻时发病，并表现出明显遗传模式的不常见的黄斑性疾病进行了研究。在这些疾病中，最集中研究的疾病为家族显性的玻璃膜疣、卵黄状黄斑萎缩、索斯比眼底萎缩和斯塔加特氏病（眼底黄色斑点病）。上述每种疾病的典型表现为侵袭中央视网膜，并与RPE内或RPE下的物质积聚有关。Stargardt病为上述四种疾病中最常见的一种，人群中的发病率为万分之一。尽管这些早发病本身值得研究，但由于该病与ARM类似，所以对这些疾病的研究为弄清ARM这样的老年病的病因提供了重要线索。

近几年来，研究人员通过对患病家族进行仔细研究，已经发现了与这些早发病有关的基因。研究人员通过比较每个病例的遗传类型，对该病的基因进行染色体定位，然后通过发现患者和未患者的的DNA序列的改变（基因突变）来识别基因。研究人员对其中三种疾病研究后发现，相关基因的任何一种发生突变，均可发病。但是，家族性显示玻璃膜疣则不同：每位患者表现为具有相同的突变。这些资料表明整个欧洲和美国的患者具有携带这一突变的共同祖先。

调查人员下一步将转向对这些致病基因所产生的蛋白质的研究。Stargardt病的机制目前了解的最清楚。尽管该病的显著特征为RPE中有大量脂褐素积聚，但是现在知道光感受器的外节膜存在原发性缺陷。Stargaedt病的基因编码中有一种叫ABCR的转运蛋白，位于外节膜的圆盘膜中。实验显示ABCR利用ATP（细胞的化学能源）将维生素A的衍生物运输到光感受器内。

这种转运反应是不断补充光感受器外节膜中主要感光营养维生素A——l1一顺式视黄醛的更大循环的一部分。光感受器在吸收光的过程中，将l1一顺式视黄醛转变为另一种相关的衍生物——全反式视黄醛，再释放到圆盘膜中，然后经过化学修饰再转运到RPE细胞中。但是，ABCR蛋白的缺陷可以延缓垒反式视黄醛的化学修饰，导致该物质集聚。遗憾的是，全反式视黄醛可自然地与膜脂缓慢进行反应，形成A2E——一种难降解的稳定衍生物。当RPE细胞吞噬外节膜时，A2E以脂褐素的形式积聚在RPE细胞中。最近的研究证据表明A2E通过使RPE对光损害产生敏感来损害RPE活性。

Stargardt病的机制是否与ARM的机制有关？一种可能的联系是，发现随着年龄的增长，正常人眼睛的RPE中也有A2E的积聚，但水平比Stargardt病患者低。事实上，老年人眼中的A2E为脂褐素中最先被认识的主要成分之一。这一发现暗示我们正常人眼中A2E的作用可能与Stargardt病患者眼中的作用相同。另一种关系来自最近的遗传学研究：已发现ARM患者中ABCR基因的两种DNA序列改变的频度比正常人群高。该结果说明至少有些ARM病例可能受到了ABCR基因序列改变的影响。

对其他早发性疾病基因进行的类似研究并没有发现ARM患者中那些基因有任何突变。但是，彻底探究这些疾病非常重要；从功能上讲，生物化学和细胞生物学方面类似的缺陷，还可能在ARM中起作用。例如，研究显示导致Sorsby眼底萎缩的基因突变，会损害眼睛降解细胞外物质如Bruch膜的能力。Sorsby眼底萎缩患者的Bruch膜比正常人大大增厚，会降低主要养分向RPE和视网膜的扩散。显性家族性玻璃膜疣和卵黄状黄斑萎缩的机理还没完全查明，但是初步获得的证据表明这些疾病还可能妨碍Bruch膜和RPE的正常活动。

另一项调查结果已经集中到视觉处理本身所造成的视网膜变性的问题上。视网膜中维生素A及其衍生物的光吸收会产生具有化学活性的自由基——含有不配对电子的含氧化合物。对不同生物如人、细菌等的组织的研究表明，自由基即使不是造成所有生物体损伤的主要肇因，也是造成大多数生物体损伤的主要肇因。对实验动物的视网膜变性的进一步研究显示．光感受器和RPE均可发生这类损伤。同样的吸光特性使维生素A及其衍生物起到视觉传感器的作用，同时也使它们成为自由基的有效制造者，这是对大自然的一个讽刺。

许多的流行病学研究把一生中的光暴露时间作为考察影响ARM的一个可能的危险因素。其中一部分研究结果表明，光暴露时间过长确实会增加患该病的危险性。再者，化学物质如A2E可以加剧视网膜的光氧化损伤，A2E被认为可以增加RPE中自由基的产生。如何最大程度地降低视网膜和RPE的光氧化损伤呢？视网膜含有高浓度的多种抗氧化化学物质，可以有效地清除自由基。其中两种抗氧化剂为玉米黄素和叶黄素，它们在视黄斑中的浓度很高；第三种抗氧化剂为维生素E，在光感受器的外节膜中含量很高，也存在于RPE中。上述三种抗氧化剂均来自植物，深绿叶蔬菜，尤其是菠菜芥蓝菜和甘蓝富含玉米黄素和叶黄素。

机体细胞中其他的防护物质还包括含锌的酶(超氧化物歧化酶(SOD))和另一种酶(过氧化氢酶)，二者均可以灭活各种自由基。上述观察结果使一些研究人员猜测，提高人们膳食中玉米黄素、叶黄素和锌的含量，可能会降低患ARM的危险性或延缓该病的发作。遗憾的是，旨在评价相关性的流行病学研究却得出了自相矛盾的结果。对任何降低黄斑病危险因素的食品添加剂的功效，目前尚无定论。

治疗前景

目前，以破坏穿过Bruch膜的新生血管为目的的治疗方法是惟一被接受的黄斑抑制方法。其核心是激光光凝疗法，包括用高聚焦的激光束穿过角膜和晶状体直接烧灼视网膜下的新生血管。遗憾的是，局部产生的热量会不可避免地损伤照射部位的视网膜。一项很有发展前景的激光疗法叫光动力疗法，这种疗法在破坏新血管时，有十分精确的靶向性，绝大多数情税下可以避免损伤视网膜。这种激光疗法是将一种吸收光的染料——光敏剂注射到患者的静脉中，然后用低能量激光束照射新生的血管。当光敏剂吸收激光时，产生高浓度的自由基，破坏血管，但是多半不会伤害附近的视网膜。光动力疗法现在已经进入前期临床试验，可能在一两年内得到广泛使用。

尽管ARM对视力威胁最大的是新血管的形成，但是90％的ARM患者并不出现这一症状，因此无法得到应有的治疗。再者，激光光凝疗法和光动力疗法不能都校正视力或减缓该病的病程，所以接受这些治疗的患者的视网膜仍然会长出新血管。

将来会采取什么样的治疗方式呢？研究人员正在探索几种去除新生血管或延缓血管生长的替代疗法。这些方法包括通过视网膜上的小切口进行血管的显微切除手术，以及应用类似治疗癌症的放疗技术，用高能量射线照射眼睛的后极。另一个有意义的疗法是采用一种叫视网膜旋转的实验外科技术。实施这种手术时，从RPE的下方轻轻地提起视网膜，绕视神经转动几度，然后将其放回在RPE的另一位置上。在手术前，如果RPE细胞丧失或新生血管的形成局限在视网膜中心凹下的区域，那么可以转动中心凹，将其放在较腱康的RPE区。很显然，转动其中一个眼的视网膜会使大脑接收的来自双眼的信号不一致，非常幸运，这一问题可以通过外科手术加以解决：通过手术拉长或缩短眼球周围的不同肌肉，以使在相反方向上的整个眼睛产生补偿性转动。

另一个有趣的可能方法是RPE细胞移植。在实验室用动物所做的研究中，科学家已经能够在体外培养RPE细胞，并将这些细胞移植到视网膜下，获得很高的成功率。其中存在的问题是这一技术是否可以延缓或阻止人的视觉功能的下降，显微外科技术是否能发展到可以准确地将RPE细胞放在中心凹下，而不造成其他损害。与其他所有的移植手术一样，如果供体细胞来自他人免疫排斥可能会缩短供体细胞的存活时间。这一问题也许可以通过使用患者自身的外周视网膜的RPE细胞加以克服。有些科学家甚至设想让视网膜自身进行修复或再生。因为成年哺乳动物的视网膜表现出视网膜细胞不能再进行分裂的特征，所以这一想法很久以来都被认为是不可能的事。但是经过对与人类视网膜复杂程度相同的鱼类的研究发现，不同种类鱼的视网膜在整个成年期中均在生长。鱼类的干细胞能够分裂，分化成所有类型的视网膜细胞，这种干细胞驻留在视网膜外节边缘中，可以引导其继续生长。最新的研究指出，哺乳动物视网膜边缘区相同的干细胞以静止状态存在。也许这些细胞可以被活化或移植，用于修复受损的视网膜或RPE。这些疗法的费用和风险将可能限制它们应用于视力即将丧失和已经严重丧失的患者。因此，最理想的做法是开发出一种损害小的治疗方法，以便在疾病的早期就可能减缓或阻止该病。对参与黄斑变性的生化和细胞学缺陷的基础研究将为实现这一目标打下基础。科学家很有可能发现一种自然生成或人工台成的化合物，用以提高RPE细胞功能，或延长RPE的生存能力。例如，这种化合物可以保护RPE免遭光氧化损害或者提高RPE降解光感受器外节膜的效率。尽管确认这些措施对黄斑变性的干预效果看起来有点没谱，但是我们应该牢记：对于一种发展期达数十年的疾病，任何一种疗法即使只降低病程的10％或20％，也将具有巨大的效果。

【申景平／译 曾少立／校】