互动科普

衣原体感染是一种很猖獗的性传播疾病，是全世界头号可预防的致盲原因，也是心脏疾病的可能致病者。最近的发现正预示着一些减轻它们扩散的新途径。

向普通美国人问及衣原体的情况，可能会引起他们不自在地退缩。因为大多数人会立即想到它是世界上最常见的性传播疾病（sexually transmitted diseases，STDs）之一。但是这个术语实际上是指一类微小细菌的整个属，它们能引发各种各样严重的疾病。

如果向一个贫穷的非洲母亲了解衣原体的情况，她可能告诉你苍蝇把这种感染传播给了她两个年轻孩子，引起叫做结膜炎的眼痛。这种疾病——由沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）这个菌种（这种菌也能导致STD）造成的——可导致沙眼，它是一种潜在的致盲性疾病。在工业国家，一种空气传播的菌种——肺炎衣原体（C. pneumoniae），能导致感冒、支气管炎和大约10%的原外获得性肺炎。研究人员甚至已经在试验中找到肺炎衣原体与动脉粥样硬化之间的联系，这种动脉狭窄的状况会导致心脏病变和中风。

因为衣原体属于细菌，抗生素能够阻止它们引起的感染。但不幸的是，这种疾病常常因为各种各样的原因而未得到诊断和治疗。生殖系统感染在早期罕有症状。并且在那些沙眼也是值得关注的问题的发展中国家，人们常常得不到充分治疗和保健的机会。其后果之一是估计有高达6亿的人口感染一株或多株衣原体而得不到医治，直至病情变得不可逆转。

期望医生在任何时候都能诊断出所有患STD的患者，或者期望在发展中国家改善卫生状况将很快消灭致沙眼的细菌，都是非常不现实的。由于这些原因，减少这些疾病传播的最大希望在于开发有效的疫苗或者其他预防性治疗。为了开发能在感染开始以前就能阻断它们的药物，科学家需要在分子水平上对衣原体如何复制、如何激发疾病及其功能的知识了解更多。但这些信息已经很难获得了。衣原体相当“狡猾”，它们不但变换策略以逃避人体的免疫系统，而且在实验室中研究它们也是出了名的困难。然而在过去的5年中，新的研究方法——包括对几株衣原体基因组全部测序——已经帮助科学家开始着手解决这些困难。这些结果的发现为开发新的预防策略重新带来了希望。

对人体的无声损伤

产生疫苗最主要的阻碍之一是衣原体用隐秘的方式对人体造成巨大破坏。导致破伤风或者霍乱的微生物是向组织提供毒素来损伤或者杀死易损的细胞。相对而言，衣原体不直接损伤组织，而是诱导出积极的免疫反应，后者只要细菌还存在体内——哪怕只有极低水平——就会试图通过炎症反应来控制感染。具有讽刺意味的是，这种与感染斗争的方式实际上带来了长期的损害。疫苗预防疾病是通过启动免疫系统针对特异性致病微生物发生强烈反应而实现的，但在这种情况下，这种反应的炎症成分也能产生弊多利少的后果。

无论在生殖道、眼睑，或其他部位，当宿主免疫系统的某些细胞分泌叫细胞因子的成分——一种小的信号蛋白，它们吸引其他的防御细胞到感染部位——炎症就开始了。吸引过来的细胞和细胞因子试图把局部围起来阻止感染扩散。在皮肤上，这个过程引起了炎症常见的外在表现：发红、肿胀和发热。同时，细胞因子帮助触发一种叫纤维化的组织修复反应，它能导致疤痕形成。

在生殖系统，早期的炎症过程不明显。每年有大约350万美国人受到性传播的衣原体感染，85~90%没有症状。男性的感染发生在阴茎，在排尿时可以有轻微的疼痛；女性在这种细菌从生殖道上行到输卵管的过程可以无任何感觉。没有察觉到这个问题，人们就不会有意识地去逐步解决它们。事实上，女性可能直到试图怀孕并发现有不育症时，才知道被感染。另一些患者，输卵管的持续炎症反应和疤痕形成导致了慢性盆腔疼痛或增加异位妊娠或输卵管妊娠的机会，这是在美国前3个月妊娠相关死亡的首要原因。

眼睑炎症更多的是立即表现出来。这种感染折磨着热带地区发展中国家大约1.5亿人口；那里治疗可能相当匮乏，苍蝇和蚊子很容易在不经常洗手洗脸的人群之间传播这种细菌。（沙眼不在美国或西欧国家发生是由于其良好的公共卫生系统。）如果上睑内的感染疤痕多年反复发生，眼睑就会开始下翻，使睫毛指向内侧然后不断地擦刮角膜。如不做检查，在开始感染数十年后角膜损伤可以导致失明。

考虑到炎症反应在衣原体致病效应占主导地位，那些致力于开发疫苗的人们必须找到一种途径来控制细菌而不诱发强的炎症反应。理想状况下，任何干预措施应当调节炎症反应——激发它使之恰好能够帮助机体的其他免疫防御措施清除细菌。

有关衣原体和其他病原菌所引起感染的研究，更多的正集中在那些能启动炎症细胞因子分泌或一旦感染被清除后能抑制炎症反应的因子上。在过去的几年中，研究人员已经发现了一些小分子，它们在体内能正常地刺激或抑制这些反应。下一步将开发能够调节这些分子活性的化合物。在使用抗菌素控制了细菌以后，这些化合物也许可被用来人为地关闭炎症反应。

顽固的衣原体

不仅仅是诱导炎症，衣原体还有其他的特点阻碍了有效疫苗的开发。例如，一旦你得了流行性腮腺炎或者麻疹（或者使用了针对它们的疫苗），你就会终生免疫；但衣原体不是这样的。机体要经过一个艰难的过程才能完全消灭它们，而且一个回合后自然免疫只持续大约6个月。因而，已经明显消失了的感染会在数月或数年后复发，并且几乎没有留下任何保护措施来对付新的复发。如果机体的自然反应对感染不能提供长期保护，仅仅模拟这种反应的疫苗似乎同样只有失败的命运。要获得成功，疫苗将必须引发出比自然产生的更强有力的防御能力，而同时不触发过度的炎症反应。

疫苗或者天然免疫，是对初次感染产生反应来保护机体将来免受某些微生物感染的一种途径，它诱导机体产生一种所谓的记忆性B淋巴细胞，其靶标是那些特异性入侵者。这些免疫细胞终生在体内巡逻，随时准备分泌抗体分子，后者能依次封闭任何新的细菌并在它们侵入健康细胞以前标记它们以便于清除。这个抗体系统对大多数致病微生物和病原体都作用良好，尤其是对于抵抗许多生活在宿主细胞外的细菌。理论上，抗体将在微生物进入细胞以前，或者在一个新产生的拷贝从一个细胞向另一个细胞转移时进行攻击。但是这个B淋巴细胞系统在遇到生活在细胞内的衣原体时，就不能非常地有效完成这些任务，它们生活在细胞内，循环的抗体不能到达。为了防止衣原体在细胞内潜伏和重新增殖，疫苗也许将需要去推动被称为免疫系统的细胞性杀伤武器（cellular arm of the immune system）以另外唤起抗体的攻击。这种武器（在根除病毒时起关键作用，这些病毒也生活在细胞内），是依靠杀伤型T细胞和辅助型T细胞以及大家熟知的巨噬细胞等这些清道夫细胞来清除入侵者。不幸的是，甚至这种免疫系统的“三把刀”也不能彻底清除衣原体，更多的时候是让感染的细胞存活下来，并成为产生细菌的工厂。

开发一种疫苗要能激发优于机体内自身形成的细胞反应，是一个非常苛刻的要求。大多数现存的疫苗引发靶向的抗体反应，但是要安全地激活针对多种感染性疾病的细胞免疫反应仍然是一个具有挑战性的任务。对于衣原体，这个工作特別困难，因为这些细菌具有一些特殊的方式来保护它们自己免受免疫系统细胞旁路的攻击。

暗藏的祸害

就如某些其他细菌性病原体一样，衣原体诱导上皮细胞——这些情况下，是那些生殖道、眼睑和肺部的衬里细胞——在一个膜性的囊或小泡中来吸收它们。健康细胞试图杀死内化的病原体的经典方式是通过让这种入侵小泡与溶酶体融合，这种细胞结构包含有能切割蛋白质、脂肪和DNA的酶。所有细胞把这种切割开的蛋白质片段（叫做主要组织相容性抗原复合体分子，MHC）在其表面显示出来。然后在体内不停巡逻的杀伤型和辅助型T细胞，将盯住显示外源蛋白质信息的MHC分子。如果T细胞也收到病变的其他指令，它们将判断出细胞被感染了并组织对它们发起一波攻击。

但是衣原体不知何故强迫它们的进入小泡（entry vacuole）避开溶酶体，使这些细菌从剩余的感染细胞中分离出来时能自由地增殖。如果溶酶体不能提供这些细菌的信息并显示在细胞表面上，巡逻的T细胞将不能发现驻扎有入侵者的细胞。理解这种细菌是如何生长和避开溶酶体的，可能提示新的方法去阻止或者中断这种感染。最近的发现，包括最新的衣原体基因组测序，正好有助于达到这个目标。

生物体DNA中遗传区域的序列确定了细胞所产生的蛋白质，这些蛋白质反过来执行大多数的细胞功能。因而，基因中的编码序列可以说是了解生物体如何工作的一个好手段。包括马里兰大学的Ru-ching Hsia和笔者之一（Bavoil）的研究人员，通过把它们与那些更大的细菌如鼠伤寒沙门氏菌（一种导致食物中毒的臭名昭著的细菌）的基因进行相似性注释，发现了衣原体中一个特别重要的成分。科学家们现在一致认为，衣原体有所有它们需要用来形成一个叫做III型分泌装置的可变针样注射结构的所有要素。这种装置能扩张它们进入小泡的膜，使之成为细菌和宿主细胞的细胞质之间的一个管道。

这样的一种联系暗示衣原体能够注射蛋白质到宿主细胞的细胞质中。这个装置因而可能帮助衣原体抵抗其与溶酶体的相互作用，因为它能分泌蛋白质改变其小泡膜，用这种方式来阻止溶酶体作用。此外，研究人员还注意到，含有衣原体的这些小泡会主动从高尔基体等这些宿主细胞的某些腔室中转移发荧光的脂质到其小泡膜上。正常情况下，这些进入小泡的膜上含有里面的病原体所产生的分子。这时，包围细菌的膜会被宿主细胞看成是外来者，然后溶酶体会针对这个细菌立即进行破坏。但是衣原体用来重建它们进入小泡的膜所使用的脂质来源于宿主细胞：这种小泡不能与宿主细胞的细胞器相鉴別，也不能被溶酶体所识别。

如果科学家鉴別出这种细菌分泌来伪装小泡的蛋白质，他们也许能设计出两类防止感染的措施。一种强有力的药物将干扰这种蛋白质的活性，在某种程度上会迫使进入小泡与溶酶体融合，在衣原体侵人细胞后立刻触发免疫攻击。另一种药物可能会使细菌用来从宿主细胞到衣原体小泡转移脂质的机制瘫痪，中止侵犯者隐藏的能力。假设这些药物能被整合在一起制成局部的杀菌制剂，那将阻止性传播的衣原体感染。

上述蛋白质中有一部分——以及任何其他细菌特异性的而不是人体细胞所制造的蛋白质——也可能成为疫苗中有用的成分。新近测序的基因组应当有助于识别出好的候选者。

细胞的自杀倾向

最近有关T细胞作用的发现可能带来了其他曙光。生物学家很早就已经知道，杀伤型T细胞正常破坏感染的细胞是通过诱导一类叫做细胞凋亡或者“细胞自杀”的细胞死亡。在这些细胞中，用它们自己的酶来溶解它们的蛋白质和DNA。也知道是免疫细胞（包括T细胞和巨噬细胞）刺激帮助削弱细菌和触发炎症反应的细胞因子生成来阻止它们传播。有一种已经知道具有这种双重功能的细胞因子是肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）。然而实验室研究已经证实，一些感染的细胞尽管接受了TNF-α和其他诱导凋亡的细胞因子处理仍然存活了下来，导致持续感染。问题就在于机体不会轻易放弃。细胞因子持续触发慢性炎症去努力包围这个感染，尽管它们不能彻底清除它。

但即使持续感染的细胞也不能长久地活下去。事实上，似乎衣原体已经发展出了它们自己的方式来引发宿主细胞死亡，它们必须这样做以确保它们自己的寿命(在这些细菌能感染其他细胞以前宿主细胞必须崩解）。如同读研究生时的Jean-Luc Perfettini与笔者之一（Ojdus）在巴黎的巴斯德实验室中发现的一样，衣原体能杀死感染的细胞并从中出来，在某种程度上是通过使宿主免疫系统感知危险的能力最小化，从而让这些实质上在体内未被检测到的感染能够扩散。

要阐明这个细菌生命循环的最后一个阶段，将需要更进一步研究参与诱导凋亡与持续保护感染细胞以逃避自杀信号的蛋白质。从生物学家迄今为止所知道的部分来看，以后开发疫苗的道路可能会更加光明。通过阐明持续感染的细胞对凋亡更敏感这一现象，有可能清除那些在系统中长期保持休眠的细菌，也同时减轻慢性炎症持久性的后果。

多途径攻击

没有前面所列举的发现，理想的衣原体疫苗将不会是个简单的事情。它必须比机体的自然反应更有效地同时激活抗体与免疫系统的细胞性杀伤武器，然而也同样要有效地限制炎症反应。对那些关注预防衣原体所致STD的人来说，一个额外的挑战是确保记忆型淋巴细胞保留在生殖道中，从而能一直容易地和感染的细菌作斗争。这个生殖道不包括产生记忆细胞的组织类型；在一个简短时期的免疫后，这样的细菌倾向于离开这个区域，让这些个体容易感染。

回想到女性受到生殖感染的长期后果。疫苗的一个可行目标可能是保护女性免受疾病而不是感染本身。这个目标可能通过对男性和女性同时使用疫苗而达到。这种状况下，疫苗将只需要产生仅够减少（而不是清除）男性所携带细菌的抗体。那么，如果一个女性通过性交暴露于一个男性的感染后，记忆细胞被她的免疫诱导移动到生殖道，在数量上足以在它们扩散到她的输卵管之前杀死这些相对少量的微生物。

在研究人员设法开发这样一种疫苗以前，避孕以及抗衣原体的药物将继续发挥作用。这些药物也许采取一些化合物形式，要么阻断衣原体用于与生殖道细胞结合的蛋白质，要么作用于细菌分泌来促进其细胞内存活的蛋白质。对于眼部感染，唯一可能有用的疫苗就是那种能完全预防感染的疫苗。

在等待有效地针对衣原体的预防策略时，值得记住的是，当能够获得抗生素时，目前的抗生素治疗非常有效。基因组中发现的新细节预示着这种有效性还能继续。与那些自由生活的细菌性病原体（它们能很容易地共享基因）相比，衣原体的基因组数百万年来在本质上仍然保持不变。这种遗传的稳定性暗示不容易从其他细菌获得基因，包括那些抗生素抵抗基因。

还值得注意的是抗生素化解炎症造成的组织损伤,故为了更有效，它们必须尽早使用。因此，需要对高危个体进行更加广泛的筛查。研究人员已经证明了对性活跃的年轻男性和女性采用非侵入性尿筛查的可行性，尤其是在诸如高校、兵役中心和青少年劳教所等地方。公共健康部门需要追踪这些策略，并同时关注正在进行的有效的疫苗研究。