互动科普

无论什么原因（如心脏病发作、车祸、严重细菌感染等），病人在休克中目光呆滞通常预示着死亡。在美国，每年就有约50万人突发休克，其中一半因此而死亡。而对于数百万的病患来说，它是晚期疾病的最后阶段。医生很了解导致这种状况的原因：严重低血压引起向组织供血的显著减少。他们知道，缺氧会不可恢复地损害大脑和其他重要器官，使患者死亡。他们也有一些方法，至少可以逆转部分人恶化之前的休克，但是多数情况治疗都是无效的，尤其对于感染失控引发的休克。

鉴于休克的危害如此严重，许多研究人员正在积极开发更好的疗法。然而，几个开始时看似有希望的药物，近年来都失败了。使我们倍感欣慰的是，不久前的一个偶然发现导致了一个成功的疗法。这种药物并非用于治疗引发休克的病因，却已经帮助治疗了数千例休克患者。另外，我们在研究这种化合物的过程中，还获得了有关休克内在机制的新信息。我们及他人对休克的洞察，可能把治疗向前推进一步。

低血压

知道一些循环系统的知识，有助于了解休克的深奥本质。地球海洋中的远古生命，用简单的扩散原则来获取氧气和营养，并处理二氧化碳和废物。在此过程中，分子自然地从髙浓度区域向低浓度区域迁移。但是这种支律生命的扩散，只在几毫米的范围内有效。较大的生物体则需要更强健的机制，大自然的解决方法是循环系统，这样血液就能携带分子穿越较长的距离。对大多数生物体来说，心脏提供了这一流动的推进力量，向身体各部位运送至关重要的气体和营养物。

富含氧气的血液通过紧密连接的枝血管终端与组织接触；枝血管是一种称为毛细血管的高度通透性的细小血管。动脉从心脏携带血液通过细动脉，然后进人毛细血管。为使血液循环，心脏必须产生足够的力量来克服因通路越来越小而产生的阻力。血压就是心脏泵血时对血液施加力量的一种量度。

对人类而言，心脏泵出5升左右的血液通过16千米长的血管，毎天循环大约1000次。血流只要停止流动6秒钟就能使人丧失意识。即使血压轻微下降，也可使患者因大脑缺氧而晕眩，几分钟之内，其他器官就会开始受损，并引起休克。如果这种状态持续下去，身体器官将发生不可逆转的损害，发生休克并导致死亡。

休克能够以几种方式引发，而且通常以其引发原因来分类。最常见的一种是因血量急剧降低而导致的低血容量性休克，发生于外伤或胃溃疡引起的大出血或严重腹泻导致的体液流失。由于心脏每次博动时泵出的血量太少，就会试图通过增加心率来代偿。如果血量仍然不足，就会造成血压下降，营养物不能送达身体组织。对每年数千例低血容量性休克患者，医生试图阻止他们的血液或体液流失，并对他们输血或盐水，或两者并输，以补充其血（体）液的流失。研究人员正在寻找阻止出血的新方法，例如用软膏来提高血凝性，或在没有充足血源时使用血液替代物。

另一种是心源性休克，发生于心脏无法正常博动时。例如，如果血凝块阻塞了某个冠状动脉，使氧气不能送达由此血管供养的心肌，就将发生心肌梗塞：部分心肌细胞因缺氧而死亡，导致心脏不能正常工作。有时心律失常（心跳太快、太慢或不同步），或心脏瓣膜关闭不全，也能导致心源性休克，每年发生在美国的28万例心源性休克中，医生通常都使用各种不同的介人治疗法。他们用药物来增加心肌收缩能力、采取瓣膜置换（使用机械瓣或生物瓣如猪的瓣膜），或者植入电除颤器，即对心脏释放电能以保证心肌以正常速度博动的一种装置。如果这些努力都失败的话，他们还可以尝试心脏移植。

第三种常见类型的休克是血管扩张型休克，它能够从持续几天的心源性休克或低血容量性休克中产生。在这些病例中，心脏可能已得到修复或进行了输血，而休克却还继续存在。但血管扩张型休克大多产生于脓毒血症，该症是由细菌或真菌在血液中的蔓延生长而导致的严重感染，并产生炎症反应。整个体内的白细胞和其他免疫系统因子试图对抗感染而破坏了组织功能。每年美国有50万人感染脓毒血症，其中约一半发展成中毒性休克，12.5万人因此而死亡。在这种情形下，心脏并无过错：它泵出了高速流动的血液，人们能触感到患者皮肤的温热，然而问题却出在遥远的细动脉处。

长期以来研究人员一直推测，如果掌握了细动脉中发生的问题，将导致对血管扩张型休克治疗的改进。事实上，正是对细动脉功能异常的研究，导致了我们6年前的意外发现。

细动脉表现异常的情况在休克发生之前就开始了。身体对血压下降的第一个反应是“代偿'这一反应主要集中在细动脉，是身体阻止休克的一种努力。细动脉中空的管腔被能够收缩或松弛的肌细胞包绕，使管腔的宽度可以变化。细动脉正常的控制非常复杂，需要多种化合物的调节，包括去甲肾上腺素、垂体后叶素，血管紧张素II、多巴胺和一氧化氮。当血压下降时，上述的部分化合物开始介人。收缩细动脉肌细胞的去甲肾上腺素和血管紧张素II被分泌进入血流；同时机体停止分泌心房利尿钠肽（一种引起细动脉肌细胞松弛从而使细动脉扩张的蛋白质）。如果成功的话，这些措施会使皮肤和某些非重要部位的细动脉肌收缩，提髙它们对流人血液的阻力，而受到这些附力的血液便可流向大脑等重要的器官。为了形象地表示这种情况，我们可以想象分叉成两股的花园浇水软管；如果一股被压缩，则通过另一股的压力和水流将提高。细动脉的情况就与此相似。

阻力下降

如果某些细动脉出现问题而导致不能够收缩的话，那么血液就不能遇到必要的阻力，从而不能被导向流入重要的区域。奇怪的是，罹患血管扩张型休克的人，其血液中的去甲肾上腺素和血管紧张素II水平均较高。这一事实提示，收缩信号的缺乏不是问题所在。临床经验也支持这一观察：当给予休克患者这两种化合物后，基本上没有什么作用。由干这个令人迷惑的结果，许多专家很久以前得出结论认为，原因在于细动脉肌细胞中的某些功能不起作用：细胞不能对正常的刺激产生反应。

然而1980年代中期，研究人员发现问题的根源之一不是细动脉肌细胞方面的错误，而是扩张因子的作用。机体最明显的扩张因子是一氧化氮，它是一种具有广泛作用的简单分子。人们弄清楚了引起脓毒血症的那种感染（如肺炎或脑膜炎）也会促使细胞增加对一氧化氮的合成。这个消息令人兴奋。研究人员设计了一种测试一氧化氮抑制剂的临床试验，他们认为，一旦把扩张剂去除，那么收缩剂（去甲肾上腺素和血管紧张素II）将会取而代之。不幸的是，这个新的治疗方法引起了比预期更高的死亡率和并发症。一氧化氮在人体内具有如此多样却尚未了解的功能，以致于抑制它将导致预想不到的严重问题。

到1992年，我们发现了在血管扩张型休克期间收缩细动脉的另一种方式。我们的见解来自关于细胞膜是如何工作的“头脑风暴”会人们知道，每个细胞膜都有一个穿越它的电位，换句话说，细胞膜内和膜外的带电1不相同。这在多数情况下是正确的，因为带正电的钾离子连同多种带负电的其他粒子一起位于细胞内，但是它们也会倾向于向细胞外渗透，使细胞膜外部有时比内部带有更多的正电。

在细动脉肌细胞的例子中，这个电位常常用来调节经过钙通道流入的钙离子；钙通道对细动脉的收缩起着某种作用。如果细胞膜的极化使其外壁比内壁携带稍多的负电，钙通道会对去甲肾上腺素和血管紧张素II作出反应而打开，钙离子便会流入细胞内，然后细胞就会收缩。如果细胞膜外壁带有的正电更多，钙通道就会关闭，而不理会血管收缩激素的压力，并在细胞内钙离子水平下降时，肌细胞会扩张。因此，电位决定了钙离子通道对引起收缩的激素的反应。

简单地说，细动脉肌细胞的行为被钙通道所调节，但是钙离子的通过又取决于钾通道来适当地控制细胞膜的极化作用。同时，钾通道又可被多种化合物所调节，其中包括三磷酸腺苷（ATP），它是以氧为基础的营养物代谢所产生的细胞能量的一种形式。当ATP水平下降时，某些钾通道开放，允许钾离子从细胞中流出（不仅仅是渗透），导致细胞膜外部携带髙于正常量的正电，从而使钙通道关闭，细胞松弛。

我们怀疑休克的低氧状况是否能降低ATP水平，导致肌细胞松弛以及随后发生的血压下降。因此我们给患者使用一种叫做格列本脲（glibenclamide）的化合物，它能够阻碍对ATP敏感的钾通道的活性，并且它确实提高了血压。这个机制解择了为什么医生在使用去甲肾上腺素和血管紧张素II时几乎不能增加收缩：那是因为当钾通道打开时那些化合物不能起作用。

但是，就像前面描述的一氧化氮抑制剂一样这种药物也有许多问题：有效期较短，当给予逆转休克所需的大剂量时会导致低血糖（在低剂量水平，格列本脲可增加胰腺对胰岛素的分泌，因此常常用来治疗糖尿病），这是很令人沮丧的事。我们知道被ATP调节的钾通道是重要的，我们也知道一氧化氮是重要的，但是我们无法弄明白在不引起其他方面损害的情况下如何控制它们。

意外发现的新方法

1997年，一项偶然的观察改变了我们的整个工作方向。当时我们收治了一例食道出血、后来发展成严重感染的患者。在入院时，他的食道中被放置了一种能够收缩食道血管并阻止出血的激素。这种称为垂体后叶素的激素以其收缩细动脉的作用而为大家所知——它在低血压时由垂体腺释放并在全身起作用。但早期临床研究表明，它作为治疗使用时只对食道的血管起作用。因此，我们没有期望它会对患者的血管有任何效果。令人惊讶的是，当停止给该患者使用垂体后叶素时，我们发现他的血压下降了。而当我们再次使用时，其血压又开始回升。因此我们认为，也许感染在某种程度上使患者对这种激素更敏感。

必须确定这不是一个意外事件，为此我们需要找到一位感染性休克病人，并且在用药剂量上非常小心，谨遵作为医生的格言，因为毕竟“安全第一”我们给予一位休克患者的垂体后叶素的剂量，是那位食道出血患者剂量的十分之一，在缓慢増加剂量之前，我们不指望看到任何效果。使我们惊异的是，他的血压却大幅度地增加了。进一步的研究显示，在本例和其他中毒性休克患者中，垂体后叶素的水平是非常低的，即使从逻辑上推断，身体为了使血压回升也会产生垂体后叶素。

我们开始思考为什么在血管扩张型休克患者中垂体后叶素会变得缺乏。随后的研究表明，不论休克的起因是什么，在休克开始阶段患者的垂体后叶素水平非常髙。但几个小时之后，垂体后叶素开始下降。当休克开始时，体内的垂体后叶素储备被释放，然后在血流中被降解，而垂体后叶素的补充需要较长的时间来合成。我们接着发现，有两篇报道认为垂体后叶素减少了一氧化氮在细动脉上的扩张作用并阻碍了ATP敏感的钾通道，允许钙通道开放并使细胞收缩。这些报道因为最终得出了垂体后叶素不能升高血压的结论，从而受到人们的忽视。

自这些早期发现以后，垂体后叶素在全世界10项小规模研究中受到观察，发现它能可靠地恢复血压，并且没有明显的副作用。作为轶事顺便提一下，我们听到许多医生讲述通过恢复患者血压将其从休克的死亡线上拉回来的例子，而且目前世界上许多大的医疗中心也在使用这种药物。一项针对脓毒血症患者的详尽而广泛的试验正在进行中，以便更明确地确定是否恢复血压将减少与休克有关的症状和死亡。幸运的是，垂体后叶素并没有成为专利品，这意味着不需要很高的代价就能够生产。

正在进行的垂体后叶素研究工作，并不是研究人员和临床医生针对休克而进行的唯一的研究。比如近年来科学家已经查明了由脓毒血症引发的炎症过程和最终导致休克的要素。他们正在尝试设计抗体（如INNO 202），以及能够干涉炎性反应中某种因子的其他化合物。他们也在研究某些病人中类固醇在抑制炎性反应中所起的作用。我们希望这些研究线索能够导致针对脓毒血症和休克的一系列挽救生命的治疗方法。

我们非常激动地看到，通过一次偶然的观察，可以将对细胞和分子机制的收缩、扩张和休克的不同方面的知识归纳到•起。有如此之多的地方将它如此之快地转化为临床实践，是我们感到最快乐的事。

[王伟/译 曾少立/校]