互动科普

一个有争议的假说的作者们提出了他们认为环境中与激素极为相似的化合物导致许多未被解释的乳腺癌病例的理由。

内科医生不知道为什么妇女中的乳腺癌患者增加了三分之二。等待了许久的“乳腺癌基因”——BRCA1——结果只能解释5%的病例。已知可增大易感性的基因遗传和所有其它特性或危险因子只能解释所有病例的三分之一。我们不能声称已完全揭开了这个迷，但我们和我们的同事于1993年提出的一个假说可以部分说明不清楚的事情。

我们的建议是基于我们自己的研究以及其它人的研究基础上的，认为我们称之为异雌激素（外源雌激素）的物质能够部分说明未被解释的病例、从环境进入人体内的异雌激素，模拟细胞内产生的雌激素的作用或改变该激素的活性。某些异雌激素能减弱雌素的效应；在体内迅速地降解的这些雌激素种类，通常存在于如大豆制品、花椰菜和茎叶菜的植物性食物中。一般为合成物的其它形式能够增强这种效应，而且是长寿的。自第二次世界大战以来，这些增效雌激素种类（在某些农药、药物、燃料油和塑料中发现的）在现代社会中已变得越来越普遍了。它们是令人们关心的雌激素种类。

某些异雌激素促成乳腺癌的可能性仍然是推测的，但有利于这种推测的证据却不断地増多。如果这种观点被证明是正确的，那么这一发现将导致防止该疾病的新的方法。1995年在美国将有约18.2万妇女患此病，并使4.6万名致死，一般减少死亡者20年的寿命。非常需要新的预防策略。在过去20年中基本上未采用新的治疗方法，而存活率也R有很的提高。

异雌激素不是唯一的可以导致乳腺癌的与激素极为相似的化含物。有迹象表明，其它破坏内分泌的物质也可促进该病的形成。更有甚者，在过去12个月中，法国、英国和丹麦政府公布的分析结果已结合了先前的研究，表明异雌激素和其它破坏内分泌的物质对男人和野生生物也是有害的[见框内文字]。实际上，似乎这些化合物可以引起动物的异常发育和一系列的生殖失调。据说这种生殖失调在男人世界中已变得日益普遍——特别是睾丸癌、非遗传性睾丸及尿道缺损和精子数降低。

早期的想法

如同其它的恶性肿瘤一样、当一个细胞逃避了通常对复制的约束和增殖失控时就产生乳腺癌。现在认为，这种逃避需要调节细胞分裂和确保准确地复制DNA的基因突变的累积。细胞周围的激素和其它物质也能促进异常的细胞生长。

当我们和我们的合作研究者在苦苦思索为什么这么多妇女招致了乳腺癌却缺乏大多数已知的危险因子时，我们开始考虑到异雌激素的作用。在已确认的危险因子中，有提早开始月经、推迟进入绝经期和从未生育过孩子或从未用母乳喂养过孩子的妇女。这些因子和其它因子共有的—个完全被辨明的特征是它们以提高总的暴露于生物活性雌激素（主要形式为已知的雌二醇）的持续时间而诱发乳腺癌。（雌二醇是在每个月经期内大量生成的，部分保持非活化状态，但其余的能够影响生理功能)然而，具有讽刺意味的是，妇女因性发育和生殖所需的这种雌激素却因加速了乳腺癌的发生而有害于她们。

相似地，50岁以上的妇女比更年轻的妇女容易患乳腺癌，或许是因为她们暴露于生物活性雌二醇的时间更长。高动物脂肪或高乙醇的食物似乎也增大这种危险，或许是因为脂肪细胞能够制造雌激素，而乙醇增加激素的形成。除雌激素暴露和易感受基因的遗传（与前绝经期乳腺癌有血缘关系常常发出信号）之外，另一个主要危险因子是过去用大剂量的X射线照射胸部。

如果天然雌激素太多可能是危险的，那么我们推测，延长暴露于异雌激素的时间或许也是有害的，并能解释没有明显病因的部分病例。异雌激素能够是肇因的可能性引起了我们对另一原因的兴趣。我们认为它能部分解释为什么所报导的世界范围的乳腺癌发病率（常常以每10万名妇女中的病例数来表示）自1940年以来不断升高。此比率在工业化国家最高，但在某些发展中国家正在最迅速地增高。自八十年代末以来，部分升高是因为至少65岁以下的妇女得到较好的检查，更高龄的妇女可能作乳腺检查和乳房X线照片的机会较少，虽然她们可从普查中大大获益。危险因子的变化——例如趋于较早开始月经初期由于现代事物引起）和受孕较少——也影响该模式。但是，其余升高的基础却困惑着研究人员。

某些研究人员，如得克萨斯农业和机械大学的StephenH.Safe异雌激素对乳腺癌有作用。他们认定，人们被暴露在微量的各种化学物质下，这些化合物质比雌二醇的效力低得多，但能够减弱雌激素效应的植物性异雌激素抵消了破坏性种类的雌激素的活性。然而，这些理论不能令人信服。虽然任何给定的合成异雌激素作为一组普遍存在的物质可以少量进入体内。在体内，它们也往往继续存在数十年，并能累积至很高的水平。相反，植物性雌激素被迅速分解，因而大多数人们的食物消耗的这些植物性雌激素不可能使持续合成化合物的活性无效。

为了弄清异雌激素如何能导致癌症，人们需要了解天人的即内生雌二醇本身如何参与此过程。这些步骤尚未完全弄清，但无疑要涉及雌二醇引起乳房组织上皮细胞增生的能力。这些细胞沿乳腺和乳管（乳汁通过它而传输给乳婴）排列。这种激素通过与称为雌激素受体的胞内蛋白相结合而影响细胞生长。

激素和受体的复合物与核中的DNA结合，并活化指导细胞分裂的基因。这种活化加快DNA复制的速度，因而或许是致癌的突变将出现并不能修复的可能性增大。

正如先前所观察到的，雌二醇是体内制造的几种雌激素形式之一，雌二醇转化或代谢为其他种类的雌激素，它可以进一步影响癌的形成。在雌二醇形成后的某一点，酶改变大部分这类分子中OH基的位置。有时，酶产生一种称作16-α-羟雌酮（被推断为“坏”雌激素）大大增强受体与生长促进基因的相互作用，促进乳腺细胞的繁殖，或许会损害DNA。此外，对动物的研究和新近对人的实验已将16-α-羟雌酮水平增高与乳腺癌联系在一起。

在一项动物计划中，发现自然发生乳腺肿瘤的鼠系在其乳腺组织中的坏代谢为一般抗乳腺癌鼠系的四倍。纽约市斯特朗-康奈尔癌症研究实验室的MichaelP.Osborne、NitinT.Telang等更新的小范围研究表明，患乳腺癌妇女的乳腺组织含有的16-α-羟雌酮将近为非癌症妇女对比组织的五倍。过去的几个月中，位于加尔维斯顿的得克萨斯大学的JoachimLtehr和奥马哈的埃普利癌症研究所的ErcoleI．Cavalieri也报导，在某些乳腺癌病例中4-羟雌酮似乎增高。
雌激素促进乳腺癌发育的程度不仅取决于暴露的量，而且也取决于暴露的时间。不同的研究表明，出生前的发育、青春期和绝经期前十年左右暴露于极高水平的雌激素为乳腺细胞变为恶性的作好了准备。在这些时期，雌激素大概规划好细胞对后生命的刺激作出很强的反应。不同种类的暴露时间也可解释为什么有孩子的年青妇女似乎可获得防止乳腺癌的保护。现在认为，年青妇女的整个妊娠期引起乳腺组织以有助于上皮细胞抗雌激素的生长促进信号的方式发育。

异雌激素如何起作用
某些异雌激素因增加“坏”雌激素的形成而促进癌的发生。其它的异雌激素通过与雌激素受体结合和引起它发出不需要的增殖信号而产生作用。具有这些性质的化学物质也能以附加的方式促进癌的发展。例如，有迹象表明，有些异雌激素帮助细胞产生肿瘤生长和蔓延所需的新血管；其它的异雌激素似乎损害DNA。在关键时候暴露也可增大异雌激素的致癌效应。
异雌激素如何进入体内以对乳腺细胞产生作用? 最普通的途径之一或许是通过动物脂肪，因为合成的异雌激素往往累积在脂肪组织中。有最大食物链的动物性食物很可能比低级的有机体食物能提供较大剂量；因此，吃小动物或吃受污染的禾草、谷物或水的动物之肉或许比吃一片含有雌激素农药残留物的蔬菜会更
多的暴露在这种激素下。玉米油及其有关的多聚不饱和脂肪似乎有雌激素效应，而且也能成为暴露源。生活在固工业化或废物堆放或焚烧而使空气和水高度污染地区的人，可能就从呼吸空气或饮用污染水而摄入雌激素化学物质。此外还存在着职业暴露。

合成化学物质能对活的有机体产生有害的雌激素效应的第一个暗示于50多年前出现，当时许多研究者报导，环境中的化学物质似乎大大影响着包括水貂和绵羊在内的许多动物的生殖。随后的试验研究证实，滴滴涕[1．1，1-三氯-2．2-双(对-氯苯基)乙烷]和某些其它的有机氯农药(其中包括甲氧滴滴涕和开蓬)实际上能够破坏内分泌系统。

一一度曾自由使用滴滴涕(实际上有时直接喷在人身上)，但美国于1972年已禁止使用。自那以后，环境中的滴滴涕水平已下降。但是，由于遗种农药在环境中可保持5O多年，所它仍然普遍存在。在许多发展中国家仍然在广泛应用这种农药，特别是在疟疾流行的地方，而且残留物可能存在一些进口的食品中。甲氧滴滴涕是用于果树和蔬菜上的一种杀虫剂。而开蓬直到1977年被停止使用以前，一直是诱捕蚂蚁和蟑螂的一种成份。
在过去15年中，试验已表明几种化合物是雌激素性的，并能引起动物的乳房肿瘤。这些化合物包括燃料油中的一些芳香烃和一些多氯联苯(PCB)。多氯联苯是长寿命的有机氯化合物，曾被用作电的绝缘材料，在美国已不再生产，但在老式变压器中仍可发现，并在土壤、水、动物组织以及有时可在人体组织中检测到。此外，已发现注射滴滴涕可加速雄鼠现存乳腺肿瘤的生长。在雄鼠中长这种肿瘤是一种化合物显著致癌性的信号，因为雄性啮齿动物一般是抗乳腺癌的。相似地，阿特拉津(常常在地下水中发现的一种常用除草剂)注入雄性大鼠也增大乳腺癌的发生率。

许多试验提供的化合物剂量比动物一般在自然界中所遇到的剂量大。但塔夫茨新英格兰医学中心的AnaM.Soto和CarlosM.Sonnensehein收集的资料显示，几种小剂量化合物结台暴露时可能是有害的。这些研究人员以一般所用的有机氯农药的混合物(每种农药为低水平)培育乳腺癌细胞。他们发现，细胞的增殖比这些化合物单独加入细胞时增殖更多。
最近对各种农药的研究已增强了这种见解：某些异雌激素通过改变雌二醇的副产物与坏的16-α-羟雌酮的平衡而促进乳腺癌的发生。特别是，我们及我们在斯特郎-康奈尔的同事发现，滴滴涕、滴滴伊(滴滴涕的一种副产物)、阿特拉津和开蓬大大增加培养的乳腺癌细胞中16-α-羟雌酮的量。相反，天然植物的异雌激素产生相反的效应。化合物吲哚-3-甲醇(存在于茎椰菜、抱子甘蓝、甘蓝和花椰菜中)有利于2-羟雌酮的产生。分别研究表明，大豆制品以大致相似的方式起作用。

塑料也能够是雌激素性的实验室证据仅在过去5年才得到，可是在这之前很久，一些微妙的线索就苦恼着科学家们。在七十年代末，斯坦福大学的DavidFeldman和ArunaV．Krishnan惊奇地发现，一种类型的酵母明显地产生雌激素。此后他们花了10多年试图弄清这些简单的单细胞微生物(对激素没有明显的用处)究竟怎样完成这种业绩。最后于1990年，他们找到了答案：酵母终归不合成雌激素“雌激素”真正是繁殖酵母的塑料瓶中渗出的一种化学物质。那种化学物质双酚A是大量用于许多塑料中的聚碳酸酯的一种分解产物。聚碳酸酯有时也可在食品罐头的衬里以及汁液的包装物中发现。当聚碳酸酯遇到高温时，双酚A就从塑料中逸出。
双酚A在人体中产生雌激素效应的能力明显源于这样的事实：塑料工业中的有些男人在长期吸入粉尘中的这种化学物质后乳房发育了。但尚没有人知道它是否渗入到未加或加热至一般烹调温度的食物中，当摄入时它是否保持活性或它是否参与将正常乳腺细胞转化为恶性细胞的过程中。

1992年另一个与塑料有关的迷团被塔夫茨的Sota和Sonnenschein解开了。在与雌激素或异雌激素效应无关的研究中，他们发现乳腺癌细胞培养物有时比预计的增殖更快。进一步的调查表明，用来使塑料成为可塑的化学物质(壬基酚)是肇事者。正如对双酚A是正确的一样，它从实验室的塑料制品中逸出，模拟雌激素，引起生长。在聚苯乙烯容器、静脉注射管和某些洗涤剂及家用清洁剂中可发现相关的物质。还必须测定在体内的这种效应。

对人的研究结果

如象许多实验室所作的分析那样，对人的研究(主要研究有机氯农药和多氯联苯)也牵涉乳腺癌中的异雌激素。许多最早的研究发现，癌与异雌激素之间无关，但是这些研究项目只依赖于受试者的少量试样集合，而且常常未比较有类似特征的患者。几个较新的研究结果表明先前的这些结论不成熟。

在更新的一项研究中，纽约市蒙特西奈医学中心的MaryS．Wolff和她的纽约大学的同事已利用了1．4万名妇女的贮存血液。该研究小组测定了最终诊断为乳腺癌的58名妇女的血清及年龄和危险因子都十分一致的171名妇女的血清中的滴滴依含量。癌症患者试样中的涕涕依含量较高。此外，血液含有最多滴滴依的妇女其癌症的危险程度为含有量少滴滴依的妇女的四倍。在另一个严格控制的研究中．拉瓦尔大学的EricDewailly领导的加拿大研究小组检查了41位妇女供活检的乳腺块组织。证明有雌激素反应性乳腺癌的患者具有较高浓度的滴滴依和多氯联苯。

但是与此同时，检查滴滴依和多氯联苯的一项大型试验已产生其作者描述为没有结论的结果。1994年，在加州奥克兰的凯泽基研究所的NancyK．Krieger及她的合作研究者比较了150乳腺癌妇女和150名对照妇女的贮存血液中这些污染物的含量。当他们结合供试的三组人种——非洲裔美国人、白人和亚裔美国人——时，他们在乳腺癌患者与对照之间未发现差异。
表面上，这一报告对我们的假说提出了疑问。然而，北卡罗来纳大学的DavidSavitz争辩说，亚裔妇女与其它美国妇女结合掩盖了麻烦的趋势。当他分别评价对各组人发表的数据时，他发现暴露于最高水平的这些化学品的白人和非洲裔美国人，乳腺癌患者很可能为暴露于较低水平人的2～3倍。将这三组人的数据结合在一起消除了这些尖锐的差异，因为在血液中有高水平的有机氯的亚洲人受试者没有过多的癌。亚洲人的这种结果与报告相一致，即亚洲妇女在他们的本土其乳腺癌仅为美国人、欧洲人和非洲裔美国人的五分之一。

什么东西能够解释亚洲人受试者少患癌症呢?即使生活在美国，许多亚裔人吃的食物仍富大豆制品、甘蓝、茎椰菜和其它蔬菜。根据至少一项研究，亚裔人一般也比非洲裔相似人的2-羟雌酮含量较高，而16-α-羟雌酮的含量较低。下述推测是很诱人的：亚洲妇女部分是受食
物保护的，这些食物有利于好羟雌酮的生成，并将坏羟雌酮降至最低，虽然遗传差异和其它环境因子也可能是重要的。

应该怎么办?
迄今将异雌激素与乳腺癌联系在一起的研究在一定程度上强调了进一步作实验室研究和临床研究的需要。已计划了一些重要的临床试验。主要归因于积极分子组织的技巧，美国现在开展了一项全国行动计划以调查潜在的可避免乳腺癌的因子，包括异雌激素。该计划是美国卫生与公共服务部部长DonnaShalalas发起的，要求一项广泛的调查环境对纽约州长岛乳腺癌的影响。着眼于食物和乳腺癌之间关系的一项欧洲计划正在研究植物异雌激素是否有助于防止这种疾病。

但是更多的研究应该是它的目的吗?直到科学家对异雌激素和乳腺癌之间的联系提出更有力的例证之前政府和工业界应等待吗?我们认为不应该如此。在这方面，许多人经受着不确定的然而或许是广泛的危险，即去等待越来越多的以人的健康进行危险赌博的证据。肯定，延迟宣布香烟是一种主要的健康危害已造成了数百万人本可避免的与吸烟有关的肺癌、其它肺部疾病和心脏病引起的死亡。
现在为了谨慎起见要求分几步实施。首先，应对在我们社会中起着重要作用的物质如燃料油、药物和塑料和对任何已提出的替代物质进行潜在的雌激素性评定。第二，应评定雌激素化合物对人体可能的影响。这种试验应考虑长期暴露的后果和广泛使用的化学物质之间相互作用的后果。第三，应该削减使用已知可有可无的异雌激素。

癌症是一种复杂的疾病，它起因于许多因人而异的相互作用的因子。我们已意识到，异雌激素不能解释所有的乳腺癌。但与许多已确定的危险因子(如初经期提前开始和绝经期延迟)相反，它们代表可预防的病因，如果减少对异雌激素可避免的暴露使它每年能够免除乳腺癌中的仅20%(为有缺陷基因遗传引起乳腺癌的四倍以上)，至少有3．6万名妇女(以及护理她们的人)将免受这种麻烦疾病之苦，公众将节省治疗和护理的不断膨胀的开支。这种前景是如此诱人以至不容忽视。