互动科普

哺乳动物能够辨识出成千种气味，其中的一些可引起强有力的反应。最近的试验表明，鼻子与大脑为何可以感觉香味。

嗅觉也许是我们的最能引起感觉的东西。在Marcel Proust的小说《对往事的回忆》中，一种细软的面粉制长圆形小甜糕的使人留恋过去的风味和香味，引起对味觉与嗅觉的描述，这种感觉“单单更脆弱，但是更持久、更虚幻、更稳定的……在它们的极少由与难以捉摸的微量香精中，坚定地支撑着回忆的巨大结构。”人类时常把嗅觉视为一种有审美能力的感觉，但是对大多数动物来说，嗅觉则是首要的感觉，它们靠它来鉴别食物、捕食者与同伴。的确，对于许多生物，气味是它们和其它动物通信及理解周围环境的最有效的手段。对气味的固有行为反应对于这些有机体的存活是至关重要的，并且是不自觉地感知气味的最可能的结果。

每一个个体都有独持的，由遗传所决定的气味。这样的嗅觉辨识是与区别多种多样气味的惊人能力结合在一起的。例如，人类能够辨识将近10,000种气味，从刚摘下的鲜花的令人愉快的气味到发怒的臭鼬的令人厌恶的气味。许多动物对气味甚至比人类更敏感：例如，借狗鉴别气味的超乎寻常的能力是传奇的。

人类有意识地检测到的各种各样的气味引起情绪上的与认识上的反应。但是人类没有自觉地意识到这种感知而能够辨识其它气味吗？这样的气味引出固有的行为上的反应吗？对待定气味的感知怎样导致相当的思想，记忆与行为呢？无论嗅觉对一个物种来说是原始的或有审美能力的，所有生物必定是在辨识各种气味以及将这样的嗅觉信息从鼻子传递到大脑（在大脑里被解码以提供外部世界的内部显示）的演化机制的历程中发展起来的。

作为研究感觉的分子生物学家，我的同事与我把这些问题简化到基因与蛋白质的水平。我们用这些分子来研究动物怎样辨识这样多种多样的一系列气味与在鼻子中对气味的辨识怎样被在大脑里被译成一幅气味性质图。

对鼻子与嗅觉系统基本解剖结构的了解已经有一些时间了。例如，在哺乳动物中，对气味的开始的检测发生在鼻子的后部。即称为嗅觉上皮的小区内。对这一区域的扫描电子显微照片显示有两种有趣的细胞类型。在这一区域内，成百万的神经元，即感觉系统的信号细胞在外部世界与大脑之间提供直接的物理联系。从各个神经元的一端,即称为纤毛的头发似的感受器向外延伸，并直接与空气接触。在细胞的另一端，称为轴索的一根纤维伸进大脑。此外，嗅觉上皮含有神经元的干细胞，它在有机体的整个一生中产生嗅觉神经元。不像死后绝不会被取代的大多数神经元，嗅觉感觉神经元可不断地再生。

当动物吸入气味分子的时候， 这些结构粘合到从纤毛上延伸出来的，称为接受器蛋白质的特化蛋白质上。气味一连接到这些接受器上就激发起一个电子信号，它沿着轴索传到位于大脑前方与鼻子本身右后方的嗅觉球上。嗅觉球在大脑中起处理嗅觉信息的第一转换站的作用；该嗅觉球与具有嗅觉皮层的鼻子相连结，然后伸出到大脑皮层中的较高级的感觉中心，大脑的这一区域控制思维与行为。

一系列感觉器

在这种结构的某些地方，存在着一种错综复杂的逻辑，大脑用它来鉴别在鼻子中检测到的气味，将其与其它气味相区别并激发起情感上的或行为上的反应。为了探测大脑组织, 我的同事与我开始在气味被物理学上首先感觉到的地方，即气味接受器蛋白质上进行研究。

没有直接检查气味接受器，那时是在我的实验室中从事博士后研究、现在是哈佛大学的教授的Linda Buck与我开始寻找给气味接受器编码的基因。基因为执行细胞功能的分子即蛋白质提供模板。一旦我们分离出给蛋白质编码的基因，我们就能够用它们作为研究气味接受器本身的结构与功能的工具。

而且，用基因研究蛋白质比直接研究接受器简便得多与快得多。通过人工操纵基因，我们可以容易地以有助于我们了解分子怎样使鼻子与大脑感觉气味的方式改变气味接受器。我们了解接受器怎样工作后，然后我们就可以研究嗅觉信息怎样被传递到大脑并被处理到使得有可能识别气味。

用基因克隆技术， 我们能够分离对气味接受器编码的基因。这一系列的接受器基因表现使其适合于它在气味辨识中的作电的几种特性。首先，基因对正好属于以前描述过的一组接受器的蛋白质编码。这些接受器7次穿过祌经元的细胞膜；它们激活称为G蛋白质的发信号蛋白质。韦茨曼科学研究所的Doron Lancel与约翰斯•霍普金斯医学院的Randall R. Reed的早期研究证实，气味接受器也用G蛋白质来激发导致电子脉冲沿嗅觉感觉轴索传递的级联事件。

笫二，对气味接受器蛋白质编码的基因仅仅在嗅觉中神经元才是活性的。虽然身体的每一个细胞几乎都载有每个基因的拷贝,但是许多基因仅仅在特有的细胞中才得到表达的。

最后,范围广泛的气味接受器基因看来似乎反映气味的惊人的作用距离，被称为分子杂合的技术使我们可以确定在染色体中的这些基因的数目。这一方法行得通是因为基因乃由共同产生双螺旋结构的DNA的双链所组成。我们能够标记一个链，以致于当它在染色体中获得它的互补链时，我们就能够对一个基因定位并确定一个基因或基因系列的数目与位置。

特别是，通过检查包括人类在内的一些哺乳动物的DNA,我们测定出大约1000个基因编码1000个不同的气味接受器。（各种类型的接受器被表达在成千个神经元内。）假定哺乳动物的DNA很可能含有大约100000个基因,这一发现将表明我们所有基因的1%可以被用来检测气味，使哺乳动物中迄今的最大的基因系列得以被鉴定。专门用于气味的大量遗传信息也许反映出这种感觉系统对大多数哺乳动物种类的存活与生殖有重要意义。

气味感觉器的大的家族与眼中的接受器的更为局限的种类形成明显的对比。例如，人类能够用视网膜上的仅仅三种感觉器区分几百种色彩。这些光接受器检出在不同的、但是重叠的可见光谱区的光，所以大脑能够比较所有三种类型的检出器的输人量以确定一种颜色。我们的数据表明，少数的气味接受器不能够辨识与区分能够被哺乳动物感觉的一大批气味。

哺乳动物能够察觉至少10000种气味；因此，1000个不同的接受器中的每个必须对几个气味分子反应，并且每种气味必须粘合到几个感觉器上。科学家们相信，各种接受器对一种气味结构的个别部分反应，并且一种气味是由各激活一个特有的接受器的几个化学族组成的。例如，引起茉莉与新烤出的面包的香味的分 子是由具有不同结构的族组成的，并且每个族激活性质不同的一组接受器；为了区分气味，大脑于是必须确定被一种特殊气味激活的接受器的精确组合状况。

大脑怎样鉴定出1000种类型的感觉器中哪一种已被接通了呢？可能有几种情况。如果每个神经元载有所有1000种类型的感觉器，每次感觉到一种气味时，每个神经元就会发出一个信号给大脑。于是所有参与的接受器需要提供一些不同的组分给神经元的信号；然后大脑能够比较这些信号以辨识气味的同一性。换句话 说，如果各个神经元仅仅以一种类型的接受器为特色，区分哪个接受器被特有的气味激活的问题就会简化为鉴定哪个神经元已被激发的问题。这样一种模型会大大地简化大脑在选出众多的感觉器中哪一个已被激发的任务。

一个神经元，一个接受器

为了研究这两种型式哪一种出现在气味的觉察中，我们又考察了嗅觉神经元的基因表达。那时都在哥伦比亚大学的 Andrew Chess , John Ngai与Robert Vassar和我用分于杂合方法观察到，在哺乳动物中，1000个接受器中的每一个都表现在大约的神经元内，在具有100个气味接受器的鱼中，能够在大约 1 %的神经元内找到各个接受器。这些结果表明，在两种情况中，各个神经元可以表达仅仅一个接受器基因。而且，在最近的试验中，也在哥伦比亚大学工作的Gatherine Dulac与我用放大小部分的DNA的聚合酶链反应，克隆在单个嗅觉神经元中表达的气味接受器基因。当这样的接受器基因被从一个神经元中分离出来时，它们都似乎是相同的。但是，当同样的方法被应用于一群神经元时，获得了成百个不同的接受器基因。将这些观察加在一起表明，各个感觉神经元仅仅表达一个接受器，所以它们在机能上是各不相同的。

在接受器与神经元间的这种简单的相关关系没有解释大脑必须从事于区分一种气味的极为复杂的作业。例如，大脑怎样确定哪个嗅觉神经元已被激发？在所有其它的感觉系统中，大脑依靠神经元的限定的空间模式以及神经元的最终目标位置来确定一次感觉的性质。也许大脑应用类似的逻辑于气味的感觉。

对于神经元与轴索在鼻子与大脑中的排列，有一些可能的情况（见下图）。在一个模型中，带有一定类型接受器的神经元将被定位在嗅觉上皮中。激活特定位点上的神经元于是会确定气味的性质。换句话说，带有一种类型接受器的神经元能够被随机地确定在上皮的位置上，但是它们的轴索将会聚在大脑中的分散的区域上。在这种情况中，接触到一种特殊的气味会导致大脑活动的限定的模式。在第三种模型中，神经元及其伸向大脑的突出物能够被随机排列，为了翻译这种气味，大脑必须用复杂的算法对随机信号解码。

在鼻子中的一些神经元随着它们所查觉到的气味而在空间分离。包括人类在内的大多数哺乳动物，具有一个“性鼻”或实际上与主嗅觉上皮分开的犁鼻器。犁鼻器检知控制繁殖与社会行为的信息素。例如，雄性啮齿动物的性活动是一种天生的反应，它是通过犁鼻器对雌性啮齿动物分泌的信息素的检出而被激起的。如果未交配过的雌鼠的犁鼻系统中的神经元受到了损害，该鼠仍能用它们的主嗅觉系统闻出信息素，但是对它们的犁鼻骨器官的损害则会妨碍它们作任何交配。

此外，正如Dulac与我通过研究对信息素接受器编码的基因所表明的，在犁鼻器接受器中的氨基酸序列（蛋白质的建造单元）与主嗅觉上皮的接受器中的氨基酸序列完全不同。这些差异表明，这两种系统也许是相互独立地演变的。

最后，在主嗅觉上皮中的神经元将其轴索伸入到大脑的一个区域，这个区域明显不同于犁鼻器的神经元发送神经脉冲的区域。因此，从鼻子的这两个区域发出的信号产生很不相同的行为反应。犁鼻器的神经元绕过大脑的识别中心，并且直接发送信号到控制天生的行为与情感反应的哪些区域。可是，主上皮发送信号到引发更精确的反应的嗅觉皮层中更高级的中心。

组织的轴索

这两个机能上明显不同的嗅觉系统的解剖学上的分别立刻促使我们研究主嗅觉系统内的神经元本身是否也利用空间上的隔离来确定气味的性质。对一些这样的空间组织已有较好的了解：各个神经元将一个未分枝的轴索伸向大脑。当一些轴索从嗅觉上皮中露出时，大约1千万个轴索聚集在一起形成嗅觉神经，然后它进入大脑。一旦进入大脑，成群的10000个轴索就会聚在嗅觉球中称为小球的位点上。在小球中，轴索与伸到大脑中较高级中心的神经元连通。

Vassar在哥伦比亚大学我的实验室中所做的实验以及由Buck所进行的独立的研究表明，嗅觉上皮根据在各个范围内所发现的感觉器类型被分为4个宽阔的区域。尽管是这种粗糙的组织，这种排列的最重要的特征接受器在各个区域内的随机分布。因为我们不能够检测出神经元在上皮中的更为精确的立体模式，所以我们就寻找轴索伸进大脑中的模式。

如果确定应用这样的一种模式，表达一定接受器的神经元虽然随机分布在整个上皮区域内，但必定将其轴索伸到少数小球内，有几个证据可以证实这种模型。

首先，小球数大致与接受器类型的数目相同；因为各个神经元只表达一个接受器，所以各种类型的神经元可以连到一个特有小球上。第二，生理学实验揭示了不同的气味在大脑中引出截然不同的活动模式。例如，耶鲁大学的Gordon M. Shepherd及其同事确定，新出生的啮齿动物暴露于她们母亲的奶中会导致在嗅觉球的有限区域内的活动。同样地，塔夫茨大学的John S. Kauer利用对电压敏感的染料表明，在嗅觉球中的活动模式对各种气味是截然不同的。而且，大阪生物科学研究所的Kensaku Mori进行的电生理学研究直接证明了种类不同的小球是由不同的气味激活的。

我的同事与我设计了两个分子学方法来研究神经元与轴索在空间上的分离状况。首先，在我的实验室中工作的 Vassar、Steve K.Chao与Leslie B.Vosshall改进了从前研究中所用的分子杂合技术，以致我们能够研究聚集在感 觉球中的轴索末端内的接受体RNA。这些实验以及Buck所进行的独立的研究表明，表达一个给定的接受器的神经元伸入到感觉球内数千个小球中的一个，或至 多不过几个中。而且，小球的位置是固定的，确保一定的气味将在一个种类的所有动物的大脑中引出同样的活动模式。

在另一种方法中，也在哥伦比亚大学工作的Peter Mombaerts与Fan Wang和我已在遗传上使繁殖试验的动物小鼠发生了改变。在这种动物身上激活一个特定感觉器的神经元被染成蓝色。我们的方法包括分离一个气味感觉器的基因，并将其连接到第二个基因即标志基因上。每当气味接受器基因被表达时就成为活 性的标志基因,触发使神经元及其轴索成为蓝色的化学反应。将改变了的基因插入细胞，然后将这些细胞引入一个小鼠的胚胎内。在由此产生并成长起来的小鼠中，使这种特殊的接受器呈现蓝色的神经元使我们能够看见这些细胞位于何处。

我们检查了小鼠的嗅觉上皮与大脑，并观察到1000个神经元中大约有1个是蓝色的。从神经元伸出的大多数重要的单个轴索能够被辨识并进入大脑。蓝色的轴索伸入到嗅觉球内2000个小球中的仅仅两个内。 这些实验提供了令人信服的视觉上的证据：激活一种类型的接受器，因 此能对有限数目的气味产生反应的神经元将其轴索伸入到大脑中的少数小球内。因为在嗅觉球中的小球在辨识差别上对特定的气味是敏感的，并且单个小球的位置在地区专化性方面是受到限定的，所以嗅觉球提供一幅两维图,它能够鉴定出在鼻中的众多的接受器中哪个被激活了。我们认为一定的气味将激活在嗅觉球中的一个特有的小球组合；发自小球的信号接着被传送到嗅觉皮层，它们必定是在那里被加工处理，使其能够辨识气味。

对信号解码

根据气味的模型，在理论上哺乳动物应该能够检测出数目异常之大的气味种类。因为气味和多个接受器而不是和单个接受器相互作用，所以可能的组合超过哺乳动物实际所能检测到的气味数目的几个数量级。从而，正如和其它感觉一样，嗅觉系统对环境提供了不充分的表现。大概是，动物仅仅辨别那些在生物学上对它们的存活与繁殖有重要意义的气味。

这种嗅觉感觉和其它感觉系统中的感觉共有几个基本特征。例如，在观察中，大脑通过解释单个成分： 形式、位置、运动与颜色来分析图象。图象的统一是通过在较高级的视觉中心重建信号来达到的。比较起来，大脑则是通过解剖气味的结构特点来分析气味的。然后气味被嗅觉皮层所重建。

但是从嗅觉球那里接受信号的嗅觉皮层怎样翻译由嗅觉球提供的图上的密码呢？这个问题在神经生物学中是中心的与最难以理解的问题之一。似乎很可能是，类似于在嗅觉球中所看到的，但是无疑更复杂得多的空间分离形式将被作为发射到皮层内的信号而被保存。但是，这种排列只是将解释空间信息的问题置于皮层中的嗅觉球之外的水平上。皮层怎样扩大气味时常引起的情感上的和行为上的反应范围呢？在人类的意识或非意识中对气味的辨识达到了什么程度呢？好多行为或情绪是受对环境中的气味的感觉所支配的呢？我们仅仅开始研究气味的逻辑学与它怎么能够引