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该系统由一些在正常情况下起保护作用但也可出人意外地具破坏性作用的细胞（称为小神经胶质细胞）组成。该细胞可能促发神经变性疾病及艾滋病的痴呆。

当生物学家在显微镜下仔细观察脑和脊髓的健康组织时，他们很难得看到白细胞，即人们熟知的免疫系统的卫兵。这是有充分理由的。虽然白细胞防御感染和癌，它们也能分泌可杀死不能替代的神经细胞（即神经元）的物质。人体通过限制免疫细胞流出血管并进入中枢神经系统而使其破坏作用减至最低限度。通常仅仅当血管因创伤或疾病而受损时白细胞才逸入神经组织。

这样的观察一度导致人们普遍确信中枢神经系统缺乏免疫防护。然而,近年来研究人员已揭示令人着迷的小神经胶质细胞在此形成广泛的防御网。绝大名数时间中，小神经胶质细胞对神经元无危害作用。然而有确切证据揭示，偶尔它们会失去其良性细胞特征。事实上，这种细胞能引起或加重包括中风、阿尔兹海默氏病、多发性硬化症节和其它使人致残的神经变性疾病。

小神经胶质细胞属于胶质细胞 (Glia来自希腊语，意即“胶合”），胶质细胞最初是在十九世纪头十年中认识到的。开始，生物学家错误地认为胶质细胞是脑和脊髓中的神经元之间的一种不重要的物质。但到了本世纪二十年代显微学家已鉴定了三类胶质细胞：星形胶质细胞、少实神经胶质细胞和小神经胶质细胞。到了七十年代有证据表明，至少二类胶质细胞有其重要作用。

例如，已经发现，具有最大细胞体的星形神经胶质细胞可吸收神经元周围多余的神经递质分子，从而保护神经细胞免于接受太多的刺激由 Harold K. Kimelberg 和 Michael D. Norenberg所著的“星形胶质细胞”一文；《科学》 1989年8月号]。少突神经胶质细胞是次大的胶质细胞，已证明它能产生隔离轴突的髓磷脂鞘（自神经元细胞体延伸的长的突出并携带有电的信号）。某些研究人员怀疑更小的小神经胶质细胞也有一特殊的免疫作用，但直到八十年代才出现了证实这种推测所需要的工具。

这种想法最初产生于二十世纪初期由Piodel Rilo-Hortega所进行的深入细致的研究。该学者是著名的西班牙的神经解剖学家Santiago Ramon Y Cajal从前的学生。1919年del Rio-Hortega用碳酸银研制了一种染色剂，从而使得在薄的哺乳 动物脑切片中从神经元，星形胶质细胞和少突神经胶质细胞中区别小神经胶质细胞成为可能。于是，他花了十多年的时间了解所有他能够了解到的有关这些奇特细胞的情况。

他确定小神经胶质细胞最先是以无定形体出现在发育的脑中。然而，最后它们分化成广延的分支或分叉遍及脑部每一区域，并接触神经元和星形胶质细胞(不是彼此接触）。他还发现当脑部严重受损时细胞急剧地发生反应。例如，在对刺伤的反应中他注意到分支细胞缩回其细软的分支或突起，似乎回到它们的圆形的、未成熟的构造形态。

Del Rio—Hortega认识到这种最后状态的小神经胶质细胞类似于巨噬细胞，即在脑外组织中发现的—种白细胞。他同样发现当巨噬细胞感受到组织受损或感染时，它们通常游走到受侵袭的区域，增殖并成为具 有高度吞噬性——即变成能消化和降解微生物，即将死亡的细胞和其它碎片的污物收集器。到了1932年，他能够假定成熟的小神经胶质细胞的变圆反映一种吞噬状态变形。换句话说，他认为小神经胶质细胞是作为中枢神经系统的巨噬细胞发挥其功能的。

维持一种免疫作用

虽然dei Rio-Hortega的想法有意义，其后50年间很少有研究人员对其探究到底，很大程度上是因为他的染色方法不可靠。没有一种可靠的将小神经胶质细胞与其它细胞相区别的方法，就没有能更多的知道 它们的功能。自V.Hugh Perry和他同事在牛津大学开始筛选单克隆抗体以检测它们结合于小神经胶质细胞的能力后，这一障碍在八十年代得以克服。每一种单克隆抗体识别一高度特异的蛋白靶或抗原。Perry研究组认识到，假如这样的抗体在小神经胶质细胞上而非中枢神经系统其它细胞上发现了它的靶，抗体就能作为一种新的“染色剂”而利用。假如研究人员把结合的抗体与某些可检测的标记（例如荧光复合物〕联系起来，小神经胶质细胞将会从其它细胞中显示出来。

1985年，Perry组揭示由其它组研究的各种单克隆的确能在脑组织准确定位小神经胶质细胞。不久后，出现了能起这种作用的更多的抗体。他们采用的方法与八十年代中期在培养器皿中保持小神经胶质细胞 纯系的方法一道，最后使得详细检查细胞活性成为可能。

抗体不仅仅使小神经胶质细胞显现出来；它们还为在脑脊髓中这些细胞能发生免疫防护作用的论断提供了详尽而有力的支持。值得注意的是，只能识别存在于免疫系统细胞上的蛋白质的各种抗体，能够发现它们在小神经胶质细胞上的靶。而且某些抗体显示免疫系统细胞可能像巨噬细胞那样发挥其作用。

巨噬细胞和它们的某些家族是抗原呈递细胞：它们分解由入侵微生物产生的蛋白并在称为二类主要组织相容性抗原的分子模式中将这些片断呈示出来。这样的呈现有助于诱导另外的免疫细胞对外来物发动全面的免疫攻击作用。1985到1989年间，世界各地的研究人员揭示，能结合到Ⅱ类主要组织相容性抗原上的单克隆抗体常常也与小神经胶质细胞结合得很好。与流行的观点相反，这种情况意味着小神经胶质细胞产生二类主要组织相容性抗原；因此，它们可能本身就是抗原呈现细胞。

有关抗体的结果与在Martin-stried的马克斯·普朗克精神病学研究所的Georg W. Kreutzberg其同事研究的结果相吻合。这个德国的研究组，系少数长期对小神经胶质细胞功能有研究兴趣的组织之一，试验了当面临严重受损的神经元对小神经胶质细胞在啮齿动物脑中像巨噬细胞那样发挥作用的能力，同时，这些研究人员调查了某些研究人员认为小神经胶质细胞根本不会位于中枢神经系统的论点；他们认为小神经胶质细胞仅仅是神经组织血管受损时充人脑或脊髓的单核细胞。那时反驳这一最后的论断一直是困难的，因为当时就像现在一样，识别小神经胶质细胞的抗体和染色剂也识别自血流单核细胞衍化来的巨噬细胞。

Kreutzberg和他同事采用一简单方法解决这两个问题。开始，他们把重点放在细胞体位于脑部但轴突终于脑外肌肉的神经元上。他们把毒素注入邻近轴突末端的部位，并允许毒物弥散，杀死神经元而不影响任何血管。这种方法保证任何对损害起反应的像巨噬细胞那样的细胞都位于脑组织，而不是从血路来的。最后他们检查了含有受影响神经细胞剩余物的脑区域，通过许多动物的组织分析显示，事实上小神经胶质细胞移行至死亡的神经元，发生增殖并除去死亡细胞。简言之，的确小神经胶质细胞是脑自己的一类巨噬细胞。

小神经胶质细胞的纯系培养实 验证实了del Rio-Hortega的观点，即小神经胶质细胞的确具有免疫防御功能。这些研究已证实这类细胞是非常易移动的。对于应当很快地移动到脑组织受损部位的细胞来说，此性质至关重要。研究也已证明，小神经胶质细胞能经诱导后产生多种在其它组织由巨噬细胞产生的化学物质。

正常的小神经胶质细胞是如何发挥作用的

很明显，现代研究最后已表明del Rio-Hortega关于小神经胶质细胞免疫特性的论点是正确的。研究也已阐明了正常的及受损的中枢神经系统中这类细胞的功能。小神经胶质细胞对正常的胚胎发育是关键的。它们可以分泌对中枢神经形成很重要的生长因子，但对它的另一项作用已获得了更明确的认识：发育中的胎儿产生比其所需要多得多的神经元和胶质细胞，随着发育，无用的细胞死亡，仍处于原始未有分支形态的幼小神经胶质细胞清除这种死亡细胞物质。

当中枢神经系统的塑形完成时，降解大量细胞的需要便不存在。小神经胶质细胞即分化为具广延分支的静止状态。这一形态能使之与其附近许多健康细胞保持密切接触。然而还没有人更多了解有关静止状态的小神经胶质细胞的其它功能，但非直接证据暗示该细胞释放少量的在这一阶段有助于神经元成熟和胶质存货的生长因子。这些物质可能包括成纤维细胞生长因子和神经生长因子——即两种由研究人员诱使培养的小神经胶质细胞所分泌的蛋白。

更为确定的情况是静止状态的小神经胶质细胞几乎立刻（数分钟内)对其微观环境的扰动起反应并准备移至损伤的神经元或其它细胞周围。这类激活的显著征象是它们的分支缩回、形态上的其它改变、产生在静止状态下不存在的蛋白、以及促成先前仅少量产生的蛋白质的合成。例如，主要组织相容性抗原的表达显著增强。我们仍然还不知道是否这种细胞释放较多量的生长因子，但在企图修复损伤的神经元时它们很有可能会这样做。

新激活的小神经胶质细胞的形态似乎很大程度上取决于细胞存在部位的结构。假如这个部位主要充满触突，则细胞倾向于变为长而薄，以适应触突之间的空间。假如有发展的空间，细胞常成为丛状，在脑的许多区域就是这种情况。激活细胞不能自动变成吞噬性的状态；假如它们已发现损伤是轻度或可逆转的，它们能回复到静止状态。然而，假如损伤并杀死神经元，小祌经胶质细胞便具有完全攻击力,像吞噬性巨噬细胞那样开始发挥其功能。吞噬细胞最后结局尚不济楚，但对培养小神经胶质细胞和患病脑部的研究揭示，细胞常常持续起作用,以至损害它们本来想要保护的神经元。

对小神经胶质细胞可促成神经性疾病的怀疑，部分是由较早提及的发现所引起的，即小神经胶质细胞能释放许多由中枢神经系统外的巨噬细胞散发的相同化学物质。这些物质的某一些对细胞是危险的，如果过量产生，真正能杀死神经元。例如，我们中的一位研究人员（Kineaid-Colton)和她的同在乔治敦大学已发现，匀在培养中激活的小神经胶质细胞接触于特异的细菌合物时，细胞就像其它巨噬细胞样，产生过量的称为反应性氧化物的破坏性分子。这些分子包括过氧化物阴离子、羟游离基（体内最有毒性的化合物之一）、氢过氧化物等。在杀死微生物的同时，它们也能损害神经元和其它细胞的膜、蛋白和DNA。

此外，强烈激活的小神经胶质细胞产生的有潜在破坏作用的化合物和其它包括称为消化蛋白酶的巨噬细胞在细胞膜上能产生孔隙。它们还包括至少另外两种能增加炎症的信使分子或细胞因子。也就是说，这些因子（包括白细胞介素-1和肿瘤坏死因子）常有助于使免疫系统的其它成分补充到发生损伤的部位上[见 Lloyd J. Old所著“肿瘤坏死因子”《科学》1988年9月号。]炎症对消除感染和早期癌可能是重要的，但它具有明显的“旁观者”效应，即损害了未感染的细胞。在某些情况下，细胞因子也能直接损害神经元，肿瘤坏死因子则能杀死少突神经胶质细胞。

小神经胶质细胞在培养物中可以合成所有这些物质并不能证明它在活的脑中也会造成破坏。的确，中枢神经系统明显地使小神经胶质细胞处于牢牢的束缚中，使其保持最小量分泌（即使当对损伤和疾病发生反 应时）；否则任何人都不能在脑中任何地方都有小神经胶质细胞的情况下存活。然而，对许多神经疾病的研究揭示，某些病人这种束缚松弛，要么因为小神经胶质细胞本身存在缺陷，要么因为某些其它疾病过程逐渐破坏了对细胞的正常控制。

小神经胶质细胞与疾病

过多的小神经胶质细胞活性肯定与常发生于艾滋病人身上的痴呆有关。引起该病的人类免疫缺损病毒下攻击神经元，但它感染小神经胶质细胞。这种入侵已证明会刺激小神经胶质细胞，从而使炎症性细胞因子和其它对神经元有毒性作用的分子水平升高。

小神经胶质细胞的调节受到干扰同样也在阿尔兹海默氏病中起部分作用。患该病的病人的脑部以大量老年斑为其特征。这种异常区域是由称为β淀粉样蛋白与小神经胶质细胞、星形胶质细胞、损伤神经元末端混合形成的一种蛋白片断的沉积。据认为这样的斑块促成了导致智力恶化的神经元死亡。它们如何损害神经细胞的精确过程尚不清楚，且处于激烈争论之中。许多研究人员怀疑β淀粉样蛋白是患病的因素。我们认为β淀粉样蛋白可通过作用于小神经胶质细胞发挥其损害作用。例如，目前有证据表明，白细胞介素-1和其它已知常常由小神经胶质细胞合成的细胞因子的水平在老年斑中较高。这样的升高预示某些物质——或许是β淀粉样蛋白——已促使小神经胶质细胞在斑块中进入它们最激活的状态。在这种情况下，小神经胶质细胞也许会释放氧化物质和蛋白降解酶，因而能破坏神经元。

另外的发现揭示小神经胶质细胞甚至可能促成斑块形成。似乎小神经胶质细胞在中枢神经系统通过产生某种淀粉样前体蛋白而对损伤起反应——这种前体蛋白当以特殊方式裂解时，产生β淀粉样分子。然而， 培养细胞的研究已显示白细胞介素-1引起各种其它细胞（可能包括神经元)产生淀粉样前体分子。最后，由激活的小神经胶质细胞产生的反应性氧物质促使淀粉样蛋白片断的聚集。

容易想象，在某种触发因素促使小神经胶质细胞进人一高活性状态后，随之会出现一种恶性循环。假如细胞制造淀粉样前体蛋白，它们的蛋白酶就可能切割这些分子以产生β淀粉。同时，白细胞介素-1同样可诱导其它细胞产生淀粉样蛋白。然后，反应性氧物质能引起小神经胶质细胞或邻近细胞释放的淀粉样蛋白聚集起来。这样的聚集又会导致另外的小神经胶质细胞激活，产生更多淀粉样蛋白，形成更多斑块。如此等等。

具有遗传的Down氏综合征的人其脑部老年斑的量同样较高，但较阿尔兹海默氏病病人早。因为这两种疾病其脑部改变如此相同，Kin­caid - Colton 和她的同事已开始研究小神经胶质细胞损害这些病人脑 组织的可能性。在对携带有一种类似人类Down氏综合征的遗传缺陷的小鼠的研究中，他们已揭示了对这一概念的某些支持。在这样的胎鼠中小神经胶质细胞比健康胎鼠更有反应性且量更多。此外，患Down氏综合 征的小鼠的小神经胶质细胞释放出更多的反应性氧物成，白细胞介素-1和其它可能影响神经组织的细胞因子。

按照本文作者之一(Streit)和他 的合作者在佛罗里达大学作的鼠实验研究，因十分活跃的小神经胶质细胞中风病人也可丧失神经元。当切断供应额部的主要血管时，依赖于这种血管的脑组织迅速死亡。其后若干天内，在周围区域部分——所谓海马CAI区域中——特别易受损的神经元也同样死亡。有趣的是，Streit组发现，当中风发生后数分钟内，即早在海马神经元死亡前，小神经胶质细胞已被激活。（这种活化以细胞形态改变和染色能力增强为证据）。可以设想小神经胶质细胞在感受到危险吋，或许试图通过启动或增加有潜在修复损伤能力的生长因子的分泌来保护神经元。然而，同样可能的是，该区域内改变了的化学特性最终造成对小神经胶质细胞的正常控制，从而促使这种细胞变成具有危险性的状态。

初步证据同样表明小神经胶质细胞可能参与了多发性硬化，帕金森氏病和萎缩侧硬化（Lou Gehrig 氏病）。小神经胶质细胞也随年龄改变，主要组织相容性抗原的呈现的加强就是一个证据。这种呈现可能 是对发展到危险的高活性状态这一过程的正常抑制随时间减弱的一个征象。这些控制的减弱无疑能促进祌经元的破坏，因而能促发记忆下降和衰老。

好消息

大量的有关小神经胶质细胞与脑疾病之间联系的研究表明该细胞多起破坏作用，但资料也表明有某些鼓舞人的方面。假如小神经胶质细胞在神经性疾病上的确起到重要作用，通过专门抑制小神经胶质 细胞或通过阻止其产物的活性来改善这些情况是可能的。基于这些目的采用的药物疗法早已开始试用于治疗阿尔兹海默氏病病人。例如，正在进行一些小规模试验，以检查能够抑制激活的小神经胶质细胞的抗炎剂的安全和有效性。另一方面，科学家们也可以利用这种细胞的保护作用以增加生长因子的生成。

10年前，某些研究人员甚至否定小神经胶质细胞的存在。5年前假如有人暗示小神经胶质细胞与阿尔兹海默氏病和其它脑部退行性疾病的发生有关，绝大多数医生会嘲笑的。今天，怀疑论正在消失。的确，许多研究人员对小神经胶质细胞的研究最终会对某些最令人心碎的折磨人类的疾病找出新疗法是充满信心的。