互动科普

对眼睛晶状体的研究不仅能揭示预防白内障的方法，而且可能阐释存在细胞自杀现象的阿尔兹海默式症、帕金森氏症及其他疾病的生物学原理。

眼睛晶状体是人体中唯一的透明组织。在过去几年中，科学家们确定，这种透明性是聚焦光线的关键要素，很大程度上源于晶状体激活细胞自我毁灭程序的独特能力，这一自我毁灭程序在即将全部完成之前中止，留下了腹内空空的但是仍然是存活的可传播光线的细胞。

晶状体细胞如何变的并保持透明？对这一问题的进一步理解能够启发人们找到预防晶状体浑浊白内障的方法。65岁以上的美国人中，超过半数患有这类妨碍视力的阻塞。唯一的解决方法是以外科手术摘除人的晶状体并植入人工晶体，尽管如此，还会有很大比例的病人因并发症而接受第二次手术。白内障影响的人群主要是老年人，对他们来说，无论接受任何外科手术都令人担忧，因此，能够减缓、制止或逆转白内障的方法对他们来说会是莫大的安慰。

除了保护视力之外，如果能进一步了解晶状体严密控制细胞自杀的方法，就可能启发人们如何治疗以细胞的过量或不当死亡为特征的衰退状态，主要有帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和一慢性传染病，如艾滋病。

刚好存活

眼睛晶状体是生物学上的奇迹，具有致密、柔韧与清澈的特点。即使它出现最轻微的模糊，我们的视觉世界也会成为一间充满着扭曲、朦胧的图像和眩光的游艺室。如果晶状体带有些微色彩，就会吸收光线，使我们无法看到某些色调。

许多动物都拥有半透明的器官，如昆虫的翅膀，但本质上真正透明的组织是极其稀少的，而且也很难实现。人类的角膜很清澈，但是，与其说它是真正的细胞组织，还不如说是凝胶状的蛋白质与糖的薄层。晶状体由约1000层完全清澈的活细胞层组成。除视觉之外，在自然界中生物的这种透明特征的唯一重要应用存于某些海洋和淡水生物中，有了这一特征，它们就能与开阔的水域混为一体，以利于免受其他食肉动物的伤害。但是，所有这些动物，比如说水母，只能被限定为“非常半透明”，而非完全清透。

透明性的不同寻常在于细胞含有的细胞器——也就是各种各样的内部结构，如细胞核（储存DNA）、产生能量的线粒体，以及在蛋白质和脂质合成中占据重要地位的高尔基体和内质网。每种结构都有自身的折射率，光线穿过折射率发生变化的区域时就会发生散射，产生一定程度的不透明性。

此外，一些细胞会吸收某些波长的光而显现颜色。血细胞中血红蛋白的血红素使其具有特征的红色。器官和肌肉接受供血，所以主要也显示为各种色度的红色。另外，许多细胞，尤其是头发和皮肤中的细胞含有黑色素——颜色从红到黑的色素分子。

晶状体不含黑色素，也无血液供给，但这并不足以实现透明性。软骨也没有黑色素和血液供应，而且无色，但最多只是半透明。这是因为几乎所有组织、细胞或纤维都以不同的角度定位，由此产生了不同的折射率，光线通过时就会发生散射。晶状体只由一种类型的细胞组成，而且这些细胞精确地排列成行。

晶状体细胞无血液供给、无结缔或神经组织、无细胞器，那么，它们是否算得上是活细胞呢?答案取决于对“生命”的定义方法。许多无血液供应的小动物快乐地生活在这个行星上。人体软骨也没有血液，但任是哪位生物学家也不会否认它是活的。如果生命意味着细胞能进行新陈代谢，那么晶状体细胞就是活的——虽然比较勉强。尽管晶状体细胞没有产生能量的线粒体，但某些营养物质和其它分子会扩散进入晶状体的最外层细胞，然后沿着一个个细胞缓慢向内输送。

在胎儿体内，最先由干细胞形成的早期晶状体细胞确实含有细胞器，但是在早期发育阶段，细胞器遭到破坏。（在成人期，定期铺列的新细胞也是相同的情况。）剩下的是由一种特别稠厚的特殊蛋白质溶液组成的细胞质，这种蛋白质名为晶状体蛋白。尽管晶状体常被描述为一种晶体，但从化学意义上来看，它并不合格——晶体中离子或分子相互问的几何位置应当是系统化地重复的。晶状体是一种“生物晶体”——也就是说，它的细胞排列得非常规律。每个细胞都含有大分子——晶状体蛋白以拟晶排列形成复合物。这种构造使细胞质具有光学均一性；在细胞内部和细胞之间，折射率并不发生变化。

透过眼镜看世界，一片朦胧

当然，实现清澈度的同时也要付出代价。尽管晶状体细胞从细胞器的受控自杀中存活下来，这种降解还是产生了剧烈的影响。没有细胞核，也就丧失了合成新器官的遗传程序。成熟晶状体细胞无法像别的组织细胞那样实现器官再生或自身修复。

更换受损器官的能力是生物系统的一个主要优势。组成人体细胞的分子其典型的半衰期为几分钟至几天。在大约六个月里，组成我们身体的分子中，有90%已经被新分子代替。但是，晶状体细胞的服役期却是一生一世——令人叹为观止的时间跨度。

由于缺乏修复机制，细胞易受某些压力的伤害。比如说，严重的脱水会引起晶状体蛋白的沉淀，促使细胞粉碎变成凝块——白内障。这种半点还会破坏折射率的一致性，在人的视野中形成浑浊的斑点。极度脱水的情况只要达到几个星期，就会引发白内障的形成。

即使未发生这种情况，没有修复能力也意味着小的伤害会在长时期内积聚起来。经常接触氧自由基等高反应性的分子或暴露于紫外线之下，以及由于糖尿病造成的多年的高血糖状态，这些因素在许多人身上都会最终导致白内障的发生——因此也导致了许多白内障手术的实施。

有关摘除浑浊晶状体的参考资料可追溯到早至公元前1800年的巴比伦汉莫拉比法典。古埃及文献以及中世纪欧洲和伊斯兰的著作都描述了将晶状体从睫状肌上摘除并按入玻璃体——眼睛后部的稠厚液体——的情况。尽管这一过程除了光路上的障碍，却也夺走了聚焦光线的晶状体。病人只能看到模糊的图像，就仿佛在水下睁开眼睛一样。

在17和18世纪，采取了特殊的镜片，最终补偿了聚焦能力的损失。今天，有了人工晶状体，就不再需要眼镜。每年仅是在美国，医生吗实施的白内障手术就要超过一百万例。幸运的是，这一过程现在达到了近乎100%的成功率，而且所费时间仅为45分钟。尽管如此，约三分之一的病人还是会因后发性白内障而须重新治疗，这是由手术中不加注意而遗留下来的未分化细胞——也就是干细胞——造成的。这些细胞开始增殖。但是，与它们在胚胎发育过程中的表现不同，这些细胞会形成混乱的团块，使视力模糊，只能以手术除去。在一些缺乏手术资源的发展中国家，有一半以上的失明病例是由白内障引起的。仅在印度，每年就有380万人因白内障而失明。

老化的晶状体除了易患白内障之外，还容易发生黄化。吸收蓝光和绿光的蛋白质缓慢积聚起来，妨碍这些光线到达视网膜，晶状体因此显出黄色或浅褐色。只有红、黄与褐色光才能通过，人们眼中的世界也因此被改变[参见下一页的方框]。

受控自杀

近年来，科学家们研究的远不只是晶状体的奇异特性，他们还为其老化相关衰退大伤脑筋。他们发现，晶状体对细胞器的系统化破坏过程可能会为解决一些人类最棘手的疾病提供良机。

与所有细胞一样，在胎儿发育早期，源自于干细胞的晶状体细胞也含有细胞器。但是，当它们分化时，就会破坏细胞器——以及残存的碎渣——而变得透明。起先，这并没有什么问题，但是，请考虑一下，如果其他细胞的DNA受到了即使是极小的破坏，会出现什么情况呢：它们会开始一个不可逆的过程、称为细胞凋亡或细胞程序性死亡。细胞内部释放出的破坏性蛋白质会切断DNA和关键蛋白质，同时，线粒体关闭，细胞因此丧失能源。破碎的细胞四分五裂，溶解殆尽。一般情况下，受损细胞会执行自杀，为新的健康细胞腾出空间——否则，积聚了越来越多受损细胞的器官就无法行使功能。在一些情况下，受损细胞自杀可防止增殖与癌变。晶状体细胞破坏细胞核与所有其他细胞器，但是会在破坏即将全部完成之前中止这一过程，留下完好的外膜、内部的蛋白质细胞骨架和稠厚的晶状体蛋白浆[参见第84和85页的方框]。

这种中止细胞自杀的能力着实惊人。科学界以前总把细胞凋亡看成无法停止的过程。晶状体中某些尚不为人知的机制控制着死亡系统，使其只破坏细胞的某些组分，而保持其他部分的完整。几年前，我和其他晶状体专家开始猜想，其中可能包含着一种周密的制动机制。我们指出，分化中细胞的特定区室——细胞核或线粒体——会服从与成熟细胞完全凋亡相同的破坏过程。但是，细胞骨架等其他区室不受影响。我们的推论是，晶状体细胞其实并不是用死亡系统破坏自身，而是一次编制分化过程。

我们的思想很快获得了又一次飞跃：控制细胞凋亡的机制可能会对以细胞过量自杀为特征的疾病具有调控作用，如神经变性病。为了支配这种能力，研究者们必须找到能够制止完全破坏的信号——或阻断剂。类似地，如果能够发现引发晶状体细胞降解细胞器的因素，就可能启发诱使癌细胞自杀的新方法。

一项项证据逐渐累积起来。由华盛顿大学Steven Basnet提出的一种解释细胞凋亡开始的理论是这样认为的，在发育过程中，当已存在的晶状体细胞周围形成新细胞时——就像洋葱芯周围形成新层——老的内部细胞离表面越来越远，这样它们接触的氧气量就减少了。如果氧气浓度降至某一极限，就可能危及依靠氧气产生能量的线粒体的完整性。细胞感觉到这一问题后，就会触发促凋亡因子的释放。这一理论看起来有些道理，因为我们已经知道，受损线粒体会在成熟人体细胞中引发细胞凋亡。死亡系统原本就存在，随时准备发挥作用。如果细胞感觉到严重的损坏，就会撤去死亡系统的挡块，于是变得一团混乱。

同时，Bassnett还提出了细胞凋亡的另一可能促因：在分化晶状体细胞中发生葡萄糖分解时产生的乳酸。晶状体中心的成熟细胞不含线粒体，通过把葡萄糖转化成乳酸产生能量。乳酸造成了浓度与pH值的梯度。任一种梯度都会引发细胞凋亡。

其它原因也吸引了研究者的注意。目前在威尔士卡地夫大学任职的Michael Wride和加拿大阿尔伯塔大学的Esmond Sanders通过研究培养的晶状体细胞发现，肿瘤坏死因子似乎能促进晶状体细胞核的降解。肿瘤坏死因子是一种信使蛋白质或细胞因子，在健康细胞和某些肿瘤细胞中会起到细胞凋亡潜在诱导物的作用。然而，还不知道这种细胞因子在晶状体中如何自然地起作用。

麻省总医院的Klaus van Leyen与其同事揭示了细胞死亡引发物响应分子的线索。举例来说，他们发现酶15-脂氧合酶能将自身嵌入晶状体细胞器的膜中，从而在其上穿孔。这些孔为蛋白酶（破坏蛋白质的酶）进入并破坏细胞器提供了通道。究竟是什么在晶状体细胞分化的正确时间引发了15-脂氧合酶的活动，这个问题我们还不清楚。

近来，作者与其他人在制动机制方面的研究有了一定收获。我和同事们发现，在人类、大鼠和小鼠晶状体中，仍具有细胞器的晶状体细胞会产生一种能与其它分子相连的蛋白质，半乳糖凝集素-3（galectin-3），但是，当细胞器开始降解时，这种蛋白质就会减少合成。这种活动模式能够控制细胞凋亡过程，但是我们并不清楚是什么造成了半乳糖凝集素-3的中断。我们之所以开始研究半乳糖凝集素-3，是因为与其它组织的细胞增殖、凋亡和分化相关的多种生物学功能都牵涉到这种蛋白质。

最近，日本大阪大学的Sogo Nishimoto鉴定出了晶状体细胞DNA降解必需的一种DNAse（一种分裂DNA的酶）。实验室小鼠如果缺少这种特别的DNAse，就会患上先天性白内障；此外，晶状体细胞分化过程中似乎没有发生细胞核的凋亡降解，而所有其它细胞会正常凋亡。（如果胎儿发育阶段细胞器没有降解，儿童就会患上的先天性白内障，这可能是由母体的病毒感染引起的，如麻疹。）

当然，也有一种可能，晶状体细胞并不是主动在中途中止细胞凋亡，而只是由于一些组分能抵御实现自我毁灭的分子，因而避免了细胞的死亡。举例来说，降解其它细胞骨架的杀手酶对只在晶状体中出现的蛋白质可能会“视而不见”。换句话说，一些证据显示，晶状体蛋白可能会在某些蛋白质周围形成保护屏障，防止酶到达这些目标。

游泳的斑马鱼

随着工作的进展，一条小鱼也可能提供有希望的线索。斑马鱼是用于研究胚胎发育的极好生物。它的胚胎只有极少量的细胞，而且在早期处于高度半透明的状态，所以专家们能够观察内部器官的形成。大多数器官的发育速度快得让人难以置信——产卵后仅48小时。由于斑马鱼是脊椎动物，对它们发育的遗传控制于人类的情况极其相似。

多个团队都在大规模搜寻突变的斑马鱼，其中有马克斯-普朗克研究所的诺贝尔奖获得者Christiane Ntisslein-Volhard的实验室。发现的突变体包括，晶状体具有完整细胞器的品种以及晶状体细胞完全死亡的品种。一些突变体患有与人类很相似的白内障。

各个实验室正在研究，这些突变体能否能提供新的信息，告诉人们是什么引发及制止了细胞凋亡。如果能实现这一点，这些研究就能促进医学研究的发展，找出克服细胞死亡疾病的方法。与此同时，这些研究能极大地改进我们对白内障形成机制及原因的理解，这可能会促使研究者找出各种方法，减缓其生长速度或完全预防这种疾病。单是这种可能性就足以让我们聚精会神。

翟丽荔/译

王芷/校