互动科普

免疫系统的千手战士

树突状细胞俘获“入侵者”并告知机体免疫系统何时以及如何应对。疫苗依靠这些细胞，科学家甚至利用这些细胞激活免疫来对抗癌症。

撰文/Jacques Banchereau

拥挤的地铁车箱中吸人流感病毒；在胃肠道中的它们，可在我们吞人大量的沙门氏菌后向免疫系统报警；更重要的是，它们像无形的哨兵一样驻守在我们的皮肤中，防止微生物攻破表皮要塞。

它们就是树突状细胞，属于免疫系统中最不被我们了解，但最让人着迷的一类白细胞。在过去几年中，研究人员已经逐渐解开树突状细胞如何训练免疫系统识别自体、异体以及其潜在危险之谜。有趣的是，他们发现树突状细胞启动并控制整个免疫反应。例如，这种细胞对建立免疫“记忆”是至关重要的，而这正是所有疫苗的基础。事实上，医生——包括一些生物技术公司的科研人员——正利用树突状细胞在免疫中的作用来治疗癌症，方法是通过给癌症患者“接种”携带少量自身肿瘤病原的树突状细胞，以激活其自身的免疫系统。树突状细胞也同免疫耐受现象——免疫系统获知不攻击身体其他组成部分的过程——有关。

但是树突状细胞也有其负面性。人类免疫缺陷病毒(HIV)可在树突状细胞内搭便车到达淋巴结，并在那里感染和消除帮助性T细胞，从而引发艾滋病(AIDS)，而且这些在不当时间活性化的细胞可能引发自身免疫失调——例如狼疮。对于这些疾病，使树突状细胞的活性消失可能是一种新的治疗途径。

罕见珍贵的树突状细胞

树突状细胞相对稀有：它们仅占血液白细胞中的0．2％，在一些组织——如皮肤——中所占比例更小。由于它们稀少，在l868年德国解剖学家Paul Langerhans首次将之鉴别出来之后，其真正的功能仍困惑了科学家将近一个世纪，当时Langerhans把它误认为是皮肤神经末梢。

1973年，洛克菲勒大学的Ralph M. Steinman在小鼠脾脏内再次发现了这类细胞并证实它们属免疫系统的一部分。该细胞对刺激实验动物的免疫性极为有效。因其尖尖的长臂或树枝的形状，他把这些细胞重新命名为“树突状细胞”，虽然出现在皮肤表皮层的树突状细胞的亚型仍然通常被称为郎格罕细胞。

在此类细胞被重新发现后的近20年里，研究人员要经历一个艰难而缓慢的过程才能将它们从新鲜组织中分离出来以便做研究。1992年，当我在法国Dardilly的先灵一葆雅(Schering-Plough)实验室做免疫学研究工作时，我和我的同事设计了在实验室的培养皿中，从骨髓干细胞培养大量人类树突状细胞的方法。几乎在同期，Steinman与日本京都大学的稻叶(Kayo Inaba)及其同事合作，报道说发明了一种从鼠内培养树突状细胞的技术。

l994年，由Antonio Lanzavecchia(目前在瑞士伯林索纳(Bellinzona)生物医学研究所)和Gerold Schuler(目前在德国Erlangen-Nuremberg(纽伦堡)大学)领导的研究人员，发现了一种从称为单核细胞的白细胞中培养树突状细胞的新方法。现在，科学家知道单核细胞可被促发成树突状细胞——激活和关闭免疫系统，或被促发成一种巨噬细胞——可在人体内缓慢行进以清理死亡细胞及微生物垃圾。

人工培养树突状细胞的能力，首次为科学家提供了深入研究这些细胞的机会，一些初步的发现拓宽了人们对树突状细胞功能的认识。

有几种树突状细胞的亚型——从其前体中产生——在血液中循环，然后以未成熟的形式留存在皮肤、粘膜和肺、脾脏等器官内。未成熟的树突状细胞天生具有俘获入侵微生物的丰富机制：它们运用类似表皮感受器那样的吸杯对侵入体进行缠绕，它们微量啜饮周围液体，然后把病毒或细菌吞入被称为液泡的囊袋。刘勇军(音)——我从前在Schering-Plough的同事，目前在加利福尼亚州帕洛阿尔托的DNAX分子生物研究院——发现有些未成熟的树突状细胞还能通过分泌一种称为α干扰素的物质把病毒立即杀死。

未成熟的树突状细胞一旦吞食了异物，就把它们切成碎片(抗原)，进而被其它免疫系统所识别(见P34，P35的示意图)。这些细胞使用草叉形状的分子MHC——主要组织相容性复合物——把抗原陈列在它们的表面，这些抗原刚好存留在MHC的齿之间。MHC可分为I型和Ⅱ型，它们不论是形状还是在细胞内获取其抗原包的方式均不相同。

树突状细胞在摄取和呈递抗原方面非常有效：它们能够在浓度极低的情况下获取抗原。在处理抗原时，它们通过血流到达脾脏或通过称为淋巴的一种透明液体到达淋巴结，一旦到达目的地，树突状细胞达到成熟并将其载满抗原的MHC分子交给自然帮助性T细胞——那种从没接触过抗原的细胞。只有树突状细胞这一种细胞能够训练自然T帮助细胞识别一种抗原的异体性或危险性。这种独特的能力似乎从其表面相互刺激性的分子衍生而来，该种分子可以同T细胞相应的接受器结合。

一旦得到训练，帮助性T细胞便促发B细胞产生用来结合并灭活抗原的抗体。树突状细胞和帮助细胞还能激活杀伤性T细胞——它能消灭被微生物感染的细胞，一些被树突状细胞训练过的细胞变成“记忆”细胞，存留在体内达数年甚至数十年，当侵入体再度出现时就可与之对抗。

人体是对抗体还是杀伤细胞反应，似乎部分取决于由何种树突状细胞的亚型来传递信息，也取决于是两种称作细胞激酶(cytokines)的免疫刺激物中的哪一种它们促使帮助性T细胞来制造。对寄生虫或一些细菌侵入体，2型细胞激酶最好，因为它们用抗体武装了免疫系统；1型细胞激酶在集合杀伤细胞去攻击被其它种类的细菌或病毒感染的细胞时较好。

如果树突状细胞促发了错误类型的细胞激酶，身体就会发动错误攻击。产生适当种类的免疫反应是涉及到生或死的大事：当暴露在可导致麻风病的细菌面前时，产生1型反应的人可出现轻微的、类结核型麻风，而那些产生2型反应者可能会患上致命的瘤型麻风。

对付癌症的杀手

激活自然T帮助细胞是对付所有从肺炎、破伤风到流感等疫苗的基础。目前，科学家正将树突状细胞具有抗细菌、毒素免疫作用这一全新认识，运用到抗癌的策略当中去。

癌细胞是不正常的细胞，因此被认为它可以产生健康细胞不能产生的分子。如果研究人员能够研制出专门对付那些异常分子的药物或疫苗，就能更有效地对付癌症而避免正常细胞和组织受影响，因而消除一些化疗和放疗中有害的副作用——如脱发、恶心以及骨髓破坏导致的免疫力下降。

仅仅出现在癌细胞中的抗原难以发现，但研究人员已成功地分离出了几个，最著名的是从皮肤癌黑色素瘤中的分离。20世纪90年代初期，布鲁塞尔路德维格癌症研究所的Thierry Boon、美国国家癌症研究院的Steven A. Rosenberg和他们的同事都分别鉴别出了黑色素瘤特异性抗原，目前，这些抗原正用于与人类有关的各种不同的临床试验中。

这些临床试验通常使用由树突状细胞前体制成的疫苗，这类树突状细胞前体是从癌症患者中分离出来的，并在实验室中将之与肿瘤抗原一起培养。在这个过程中，树突状细胞摄取抗原、把它们切成碎片并将其排列于自身表面。当注射回患者体内后，载有抗原的树突状细胞就会对患者自身肿瘤进行剧烈的免疫反应。

各类研究人员——包括苏黎世大学的Frank O. Nestle、斯坦福大学的Ronald Levy、Edgar G. Engleman以及其它生物技术公司的科学家(见上表)——正在用这种方法做实验，对付各类癌症——诸如黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、前列腺以及结肠肿瘤等。

目前，有些已初见成功的曙光。例如，2001年9月，我和我的同事与Steinman的研究小组合作，跟踪l8例晚期黑色素瘤患者(他们注射了载有黑色素瘤抗原的树突状细胞)。通过实验室检验，发现有16例对其自身的癌症显示出了增强的免疫反应；更重要的是，9例对两种以上抗原产生反应的患者其肿瘤生长速度减缓。目前，科学家正在改进这种方法并在更多的患者中做试验。到目前为止，基于树突状细胞的癌症疫苗仅在晚期癌症患者中试用，虽然研究人员相信早期癌症患者使用这种疫苗，疗效可能更好，因他们的免疫系统还没有试过根除肿瘤也没有失败的经历，但一些潜在的问题必须首先考虑到。

一些研究人员担心这种疫苗可能导致患者的免疫系统错误地攻击健全组织。例如，已经在使用了抗黑色素瘤疫苗的早期黑色素瘤患者身上，观察到了白斑病——一种因产生色素的正常黑色素细胞被破坏而引起的皮肤白斑；而肿瘤却可能因产生变异而“逃脱”树突状细胞疫苗的免疫攻击。肿瘤细胞可通过不再制造由疫苗刺激免疫系统对抗的抗原来达到目的。当然这个问题并非树突状细胞疫苗独有，该现象也可出现在传统癌症治疗中。

另外，制作一种树突状细胞疫苗专门对抗某个特殊患者的肿瘤，在经济上未必行得通。许多科学家正在设法绕开从患者身上分离细胞这一既昂贵又耗时的做法，而改为在实验室内生产以便用于临床。

有一个方法是通过促发患者体内现有的树突状细胞前体分裂进而产生对抗肿瘤的免疫反应。西雅图的Immunex公司的David H. Lynch和他的同事发现了一种能让小鼠制造更多树突状细胞的细胞激酶，最终促使该动物排斥移植的肿瘤。其他科学家，例如约翰·霍普金斯大学的Drew M. Pardoll，观察到了经过遗传工程的肿瘤细胞，分泌大量的可激活树突状细胞的细胞激酶，这类肿瘤细胞最具有作为癌症疫苗的潜力。

关闭免疫力

同时，还有一些科学家正在寻找关闭树突状细胞活性的方法，以防止它们非但不治病反而加重病情。通常，在所谓的中枢耐受性现象中，胸腔内一个称作胸腺的器官，会清除年幼T细胞——它们在进入血液循环之前碰巧可把自身的组成部分当作异物。然而，有一些不可避免地被漏掉，因此，身体有一个候补机制来限制它们的活性。

但这种机制(学术上称为“周边耐受”)在自身免疫失调，如类风湿性关节炎、l型糖尿病和系统性红斑狼疮的患者中似乎被打破。2001年，我和我的同事报道了狼疮患者血液中的树突状细胞异常活跃。这些患者的细胞释放出大量的α干扰素，这是一种促使前体在血流中生长为成熟树突状细胞的免疫刺激蛋白。成熟细胞进而摄取狼疮患者血液中含量异常的DNA，并反过来导致患者的免疫系统产生对抗自己DNA的抗体。当这些抗体驻留在肾脏或血管壁时，可导致危及狼疮患者生命的并发症。我们据此建议：阻断α干扰素有可能防止激活树突状细胞的活性，从而实现对狼疮的治疗，此方法同样适用于防止器官移植病人的排异现象。

一种新的治疗艾滋病的方法可能也依靠对树突状细胞进一步的理解。2000年，荷兰St. Radboud大学医科中心的Carl G. Figdor和Yvette van Kooyk鉴别出了能够制造DC-SIGN的树突状细胞亚型，DC-SIGN是一种能够结合在艾滋病病毒(HIV)外膜上的分子。这些细胞可摄取艾滋病病毒，因为它们通常活动在粘膜和深部组织之间。在到达淋巴结时，它们无意之间把该病毒释放给浓度很高的T细胞群。阻断DC-SIGN和艾滋病病毒相互作用的药物可能将减缓艾滋病病情的发展。

其他感染性疾病——包括疟疾、麻疹以及巨细胞病毒——也会操控树突状细胞以占为己用。例如，被疟原虫感染的红细胞，同树突状细胞结合后会阻止它们成熟，而且在入侵病毒出现时，阻止它们向免疫系统报警。一些研究小组正在探寻阻止这类微生物“劫持”树突状细胞的方法；有一些甚至在寻找使用高能量的树突状细胞来对抗感染。在了解了更多控制树突状细胞的分子后，我们就会找出利用它们的办法，挖掘它们的治疗潜力。越来越多研究树突状细胞的科学家和企业预示着我们很快就能够最大限度地利用这些细胞的生物能量来治疗和预防那些折磨人类的疾病。

【王伟／译；李爱珺／校】

树突状细胞和感染

存在于肺脏、皮肤、肠道和淋巴结中的树突状细胞对侵入体产生免疫反应。(例如，细菌进入皮肤的伤口)

树突状细胞结合于帮助性T细胞、杀伤性T细胞或许还有B细胞.这个结合可促使帮助性T细胞产生一种称为细胞激酶的物质。后者可刺激杀伤性T并导致B细胞开始制造抗体。抗体和杀伤性T细胞移动到伤口面对抗感染。“记忆”持续存在以防身体再次感染。

树突状细胞消化掉细菌并把它们切成称为抗原的碎片。当它们退出感染组织就变为成熟树突状细胞并运用I型和II型MHC——即主要组织相容性复合物——排列抗原。

树突状细胞通过一种称为淋巴的液体达到淋巴结后，激活免疫系统中其它能够识别所带抗原的细胞。这种激活使免疫细胞作好了“战斗”准备，迎击携带有抗原的入侵体。