互动科普

健康和罹病组织中的细胞凋亡

Richard C. Duke*，David M. Ojeius**，John Ding-E Young***

在称作凋亡(apoptasis)的过程中细胞能够——而且往往会——杀死它们自已。这种能力对身体正确发挥其功能是必需的；不适当的调节可能留下许多疾病。

当你读这篇文章时，你的无数细胞正在死亡别紧张，大多数细胞正在牺牲它们自已是为了确保你能生存。初步的研究表明，包括人在内的所有多细胞生物的健康不仅依赖于身体产生新细胞的能力，而且还依赖于在它们变成为多余的或失调时各个细胞自我毁灭的能力。这一关键性的过程(现在叫凋亡，即程序性细胞死亡)已被忽视了数十年。然而生物学家近来在弄清细胞自杀是如何实施和控制这方面已取得了迅速的进展。

许多研究人员受科学的好奇心和希望能同世界上一些最有威胁性的疾病作斗争的愿望所激发。已经知道，凋亡的异常调节——导致太多或太少的细胞自杀——或许会引起如癌症、艾滋病、早老性痴呆症和风湿性关节炎之类各种各样的失调。

在二十世纪前半期，研究胚胎发育的研究人员最早认识到，细胞的死亡对于身体来说并非(正如长期以来所设想的那样)总是坏事。事实上，它是必需的。他们在五十年代已指出，多细胞生物通过可预测地消灭某些细胞而获得它们的最终形式。蝌蚪在变成蛙的过程中删除了它的尾；哺乳动物在其神经系统成形时除去了无数的神经元。显微镜学家也已鉴别了区别这种生理性细胞死亡与意外破坏(即坏死)的主要标志。

当一个细胞严重受到损伤，如物理打击或缺氧时就发生坏死性死亡。肿胀是一种确切的特征。内部细胞器——最明显的是线粒体(细胞的动力工厂)——和整个细胞膨胀和破裂。之所以产生这些效应是因为损伤阻止细胞对其液体和离子平衡的控制；通常被泵出的水和带电粒子(特别是钠和钙离子)现在却流进。另一个标志是炎症：免疫系统的循环巨噬细胞和其它白细胞集中在坏死细胞上并吞食它们。炎症有助于限制感染和清除碎屑，但是白细胞的活性和分泌物也能损害邻近的正常组织，有时受损害的范围是很广的。

观察细胞进行凋亡的科学家看到了非常不同的变化。他们未发现肿胀，而是死亡细胞收缩并从它的相邻细胞中拉出。很快它似乎像在沸腾，在表面形成大疤并消失，并立刻被其它细胞所取代。内部细胞器保持它们的结构，但在坏死期间几乎未改变的核在凋亡时总是显著地改变。最突出的是，它的通常为分散的染色质(染色体的DNA及其有关的蛋白质)在核膜附近缩合为一个或多个不同的小斑点。

在这个时候，凋亡的细胞往往被邻近的细胞——包括存在于所有组织中的清除细胞——所吞食而未激发炎症反应。未被消耗掉的死亡细胞可以发生进一步的变化，核一般会分离，细胞分裂为许多“凋亡体”，这些“凋亡体”可以含有一片或两片核。如前所述，这些“凋亡体”被悄悄地除去。(在七十年代末期生物化学研究提供了另一个凋亡的标记——染色质经常破成碎片，在这些碎块根据在实验室凝胶上的尺寸被分类时产生梯子样的模型。)

有趣的是，进行程序性死亡的某些细胞未被吞并;现在我们知道，它们坚持很长的时间，甚至会无限地坚持下去。例如，眼睛的晶状体是由细胞的尸体组成，在这些细胞死的时候用蛋白质晶状体代替了它们的大部分细胞质。在皮肤中，叫做角质细胞的细胞是由深层的前体产生的；然后它们移向表面，在沿途中死亡。它们不用晶体状蛋白而用叫做角蛋白的一种粗蛋白质代替其内容物，并获得一种拒水性外被。这些死去的细胞构成皮肤的保护性外层，直到它们被抛弃和被其它角质细胞所代替。

通过切割而自杀

虽然早在五十年代就已充分记录了定义凋亡的大多数可观察过程，而且弄清楚了它在胚胎发育中的作用，但在以后的20年内未能认识到凋亡对已完全形成的生物的日常维护之重要性。澳大利亚病理学家John. F.R. Kerr和他的苏格兰同事Andrew H. Wyllie及Alastair R. Gurrie于1992年发表的一篇论文开创了新的起点。

他们在报告中坚决主张，在发育过程中十分明显的同一类型的细胞死亡，在成熟的生物中也会发生，而且在整个一生中都会不断发生。他们提出，与坏死(在其中细胞是被动的牺牲者)不同，这种死亡形式是主动的，要求细胞为它自已的死亡付出能量。这些研究人员进一步提出，对细胞自杀不适当的激发或抑制都能引起许多疾病，包括癌症在内。此外正是他们根据一位合作研究者的建议，采用了希腊文单词凋亡(apoptosis)以区别由坏死(necrosis，希腊文意思为“致死”)引起的细胞死亡。在经典的希腊文中，凋亡意思是“掉下”，如同花瓣落下或落叶。

尽管1972年发表的论文具有深刻的理解，但它的观察结果在10多年内基本上未引起人们注意，直到此后从事凋亡研究的几个小组开始证实该论文的预测为止。例如，他们实际上发现了凋亡正在进行以及凋亡停止能够引起癌症的信号。这些研究人员还开始精确定位某些执行和调节这一过程的分子。

无数的科学家现在被卷入精确地解释细胞如何和什么时候杀死它们自已的课题中。我们仍然有许多未回答的问题，但已揭示了一些基本原理，大多数细胞(如果不是全部的话)都生产一组能充当自我毁灭武器的蛋白质。只要一个细胞对身体是有用的，它将抑制它的死亡机器。但是，如果这细胞变为受感染的或有害的，或威胁着生物的健康，这种致命的蛋白质将被释放出来，

凋亡可能被各种触发剂起动，包括从一个细胞中撤消化学信号(称为生长因子或生存因子，通过这些信号细胞彼此再次保证它们的重要性)。由于一个细胞收到外来的或内部的信息(压倒再次保证的信号)或此细胞收到关于它是否应分裂的冲突的指令也会引起死亡。

在某些细胞类型中，凋亡将被可预测性地引起；移向皮肤表面的角质细胞是死的，而且在它们开始其转移旅程的约21天后消失。然而这些相同的细胞以及预计要历时整个一生的细胞(例如神经元细胞和骨骼肌细胞)如果变为有问题的，它们能够被诱导在成熟前死去。例如，晒伤将导致尚未通过皮肤上升到很远的角质细胞凋亡。

在所有的细胞类型中以及迄今所研究过的所有多细胞生物中，自杀武器由称为“类ICE”蛋白酶的各种蛋白质裂解酶组成。它们之所以叫“类ICE”是因为它们在结构上类似于所发现的这一组的第一个成员——白细胞介素-1转换酶（ICE）。破坏细胞的类ICE蛋白酶可以被想象作锐利的刀子的集合体，这些刀子通常被保持在外壳之内。当这些酶被激活时(刀刃被取出鞘后使用)，它们以导致细胞毁灭的方式砍向各种其它蛋白质。某些这种裂解破坏细胞的必需结构成分。此外某些这种切割直接或间接地破坏细胞的遗传物质，因而阻止细胞保护它自已。

尽管细胞有共用的死亡机器，但它们在诱使自我消亡的特定信号方面可能不同。激活死亡程序的容易性和速度也可能在一种细胞与另一种细胞之间有差异。而且一个细胞中发育的一个阶段与另一个阶段也有差异。此外一个给定细胞可能对几个不同的触发剂是敏感的。目

前凋亡研究的一个重点是确定凋亡诱发剂的全部范围以及解释它们如何导致破坏性“类ICE”蛋白酶的活化。科学家们知道，由诱发剂传送的指令被一系列的中间体传送给蛋白酶，而且不同的触发剂可以使用不同的中间体。然而，对于大部分来说，相互作用的链(即发射信号的通道)等待着彻底的特征描述。研究人员在寻找直接活化蛋白酶的分子方面受到特别大的阻碍。

触发剂无缺陷

对迄今所取得的进步，通过简要调查称作T淋巴细胞的细胞在它们生活史的不同阶段被促成自杀的一些方式就可知道。T细胞在对抗侵入病毒和其它微生物的免疫应答中是主要的参与者。

全细胞是由骨髓中的前体产生的，这种未成熟的细胞移向胸腺。正如所谓的胸腺细胞一样。在那里它们变为更加专门化的。特别是它们开始显示受体分子，以后这种受体分子使成熟的T细胞探知感染，为了起作用，T细胞必须能够通过它们的受体而附着到微生物的抗原上（发出入侵者存在的信号之蛋白质标记物)。同时，它们对身体本身制造的物质必定是看不见的，因为自反应性T细胞能够破坏正常组织。只有那些制造有用受体的胸腺细胞将完全成熟，并进人血液中以在身体中巡逻。

当仍然还在胸腺中时，不能制造功能性受体的胸腺细胞进行凋亡，因为它们是没有用的。如果胸腺细胞的受体牢固地结合到在胸腺中显示出的分子上，它们也自杀。紧紧地结合是一个信号，表明这种分子由于自身免疫破坏作用而在以后可能把目标对准健康组织。

最后进入血液循环的成熟T细胞仍然处于静止状态，除非它们遇到了它们的受体能够识别的抗原。与胸腺细胞和许多其它细胞一样，这种静止的细胞对自杀的附加诱因是敏感的，这些附加诱因为X-射线(例如对癌症进行放射性治疗时所发送的X-射线)和其它损伤DNA的因素。这种损伤刺激细胞产生一种叫p53的蛋白质，这种蛋白质反过来又促进自杀程序的活化。我们以及其他人曾经认为，所有细胞必须合成p53或其它蛋白质以为了自我毁灭。事实上在许多情况下都需要蛋白质合成，但并非总是需要。

当循环的T细胞之受体紧紧地与外来抗原结合时，这些细胞就变为活性的——即它们增殖并产生促进炎症的蛋白质。在侵染物仍然存在时这种活性是有价值的，但是当这种侵染已消失时，这些细胞必须死去，否则它们可能会积累，引起慢性炎症(以及它伴随的肿胀和发烧)和可能的自体免疫。

至少以两种方式引起这些不需要细胞的凋亡。一种机制涉及到生存因子的耗尽——在这种情况下，侵染物被清除时，称作白细胞介素-2的T细胞因子消失。第二种机制取决于近来已给予了很大注意的称作Fas的一种分子。

静止的T细胞产生低水平的Fas，它跨越细胞膜；它一端投入到胞外空间另一端进入细胞内部，在细胞内部它能把信号传入细胞深处。当T细胞第一次遇到一种抗原并变为活性的时，它们制造额外的、但最初为非功能性的Fas。它们也暂时性地制造叫做Fas配体的另一种表面分子。几天后，Fas变为可供使用的。此后在活化的T细胞上的Fas配体与同一细胞上的Fas结合。或与感染位置上其它活化T细胞上的Fas结合，这种结合指令携带Fas的细胞进行凋亡，因此，给予了活化的T细胞几天的时间以履行它们的职责(即扑灭一次侵染)，此后被程序化地死亡。

正如我们早先所暗示的，淋巴细胞和其它细胞对凋亡的各种诱因的敏感性可能取决于该细胞当时的状态。静止的T细胞随着X-射线的照射将迅速死去，而活化的T细胞将不会死亡；胸腺细胞的受体与胸腺中蛋白质的紧密结合导致死亡，但循环的成熟T细胞与抗原的结合导致活化。而且，某些细胞类型比其它的类型先天性地对凋亡更易感，是什么东西控制着这些差异?

我们开始想到，对于如神经元和骨骼肌细胞这类不可替代细胞来说，进化已调整为最具抗性的，因为失去了这些细胞对于生物来说可能有可怕的后果。相反，例如血细胞这种最容易替换的细胞似乎在最小的刺激下就最容易引起死亡。

越来越多的研究指出，在很大程度上这种敏感性是受蛋白质Bcl-2及其相关的分子家族所调节。这些相关分子以如Bax和Bad这种名称命名。这些分子的一部分阻止凋亡，而其它分子促进凋亡。阻止者与促进者的比率有助于确定凋亡能够多么容易地进行。这些分子与死亡机器如何精确地相互作用仍然未能确定。

凋亡和病毒病

正如凋亡对生物的生存是不可少的一样，它的调节失控似乎介入到令人吃惊的多种疾病中。病毒性疾病就属它们之列。

病毒进入一个细胞之后，就企图停止那个细胞制造除生产更多病毒所需蛋白质之外的任何蛋白质的能力。对于这种引起麻烦的病毒来说，仅仅停止寄主蛋白质合成的作用就足可引起许多种类细胞的自杀。如果寄主细胞死去，该病毒也被消灭了。因此，一些病毒已进化了可抑制被它们感染的细胞凋亡的手段。

引起单核细胞增多症并已与人的淋巴瘤相联系的爱泼斯坦-巴尔病毒，利用也已在其它病毒中看到的一种机制。它产生相似于Bcl-2（凋亡抑制者）的物质，它也能产生可引起寄主细胞增加它自己生产Bcl-2的分子。其它病毒灭活或降解凋亡诱发剂p53；宫颈癌的一个主要致病因子乳头状瘤病毒就是一个例子。此外，其相关物被用作天花病毒疫苗的牛痘病毒，精心制作能阻止类ICE蛋白酶执行凋亡程序的一种蛋白质，这表明有些人类病毒可能同样这么做。对抗病毒治疗感兴趣的研究人员现在正在探索阻止病毒制造的抗凋亡分子活性的方法。

对于人和其它哺乳动物侥幸的是，免疫系统有它自己的对抗这种病毒诡计的方法。一个主要的策略是调动称作细胞毒素性(即杀伤性)T细胞的T淋巴细胞亚组去根除受感染的细胞。在杀伤性细胞与靶细胞结合后，它们用两种蛋白质轰击这些细胞，共同作出一个致命的连击两次的穿孔。这两种蛋白质之一（perforin）把它自己插入受感染细胞的膜中，在那里它们形成像孔一样的结构，这种结构能够吸收另一种蛋白质—叫做粒酶(granayme)的酶（参见《科学》,1988年第5期 John Ding一E Young和Zanvil A. Cohn所著“杀伤性细胞如何杀伤”一文）。粒酶能够活化类ICE蛋白酶，因而诱发凋亡。但是，如果那种杀伤的方法失败，通过这些新孔进人的钙离子能够与粒酶合作产生一种坏死性死亡。

不太幸运的是，T细胞引起细胞相互之间凋亡和受感染的细胞凋亡的能力，可能无意中毁灭位于受感染组织附近的健康细胞。因为体内的许多细胞显示出Fas，特别是在它们或它们的邻居受感染时，就会发生这种旁观者的误伤。当杀伤性细胞回到受感染的细胞中时，从

T细胞表面伸出的Fas配体能够与催病细胞上的Fas对接、打开受感染细胞中的凋亡机器。这种活性是有用的，并增强其它的免疫方法以与感染作斗争。但是T细胞上的Fas配体可能与邻近的健康细胞上的Fas对接，也诱发它们自杀。医学研究人员已提出，这种旁观者误伤效应可以解释肝炎病毒为什么能够引起广泛的肝损伤，即使这些病毒只感染相对少的肝细胞也是如此。

艾滋病患者的T细胞太易死亡

据信诱发健康细胞的凋亡，还引起折磨着艾滋病患者的免疫缺损。在感染人类免疫缺损病毒(HIV，即艾滋病的病原)的人中，称作辅助性T细胞的T淋巴细胞死亡。当这些细胞消失时，细胞毒素性T细胞也灭亡，因为细胞毒素性细胞为了防止凋亡需要来自辅助性细胞的生长信号。当T细胞萎缩时，身体抵抗疾病特别是抵抗病毒感染和寄生虫感染的能力也降低。研究人员知道，死亡的辅助性细胞比受HIV感染的辅助性细胞多得多。也很明显，大量的这种细胞或许是通过凋亡而死亡。然而没有人知道是什么东西促成这种自我毁灭。

一个似乎合理的答案涉及显示太多的Fas。回想一下在正常情况下T细胞仅在它们已成为活性的之后几天并准备好随时死亡时才产生功能性Fas。但是艾滋病患者的辅助性细胞可以显示很大数量的功能性Fas，甚至在这种细胞遇到抗原之前也是如此。无论什么时候Fas遇到其它细胞(例如已对HIV或其它微生物活化的T细胞)的Fas配体，Fas的这种显示应可望引起它们在成熟之前进行凋亡。如果已接触过抗原的细胞遇到它们的受体能识别的抗原，在没有收到从活化细胞发来的信号的情况下，它们也能引起自己死亡。正如我们所述，抗原识别导致T细胞产生Fas配体。在已接触过抗原的细胞上的配体能够接触细胞自己的Fas分子，因此能够活化死亡程序。更为糟糕的是，这种已接触过抗原、携带有Fas和Fas配体、受抗原刺激的T细胞能够通过相互诱发自杀而增大成熟前的细胞死亡。

也有可能，称为氧自由基的分子引起无病毒T细胞自杀；这些高度反应性物质是由艾滋病患者身上接近受感染淋巴结的炎症细胞产生的。自由基能够损伤细胞中的DNA和膜。如果自由基造成广泛性损伤那它们将引起坏死，但如果这种损伤是更为细微那么它们能够引起凋亡。为了支持这种自由基理论，研究人员已发现，能够中和自由基的分子将阻止从艾滋病患老中得来的T细胞的凋亡。现在正在研究抗凋亡的艾滋病治疗法。

在自体免疫中的作用

虽然HIV患者中的其它免疫细胞可以引起正常的辅助性T细胞自杀，但是健康细胞在技术上不会在自体免疫过程中死去。当免疫细胞上的抗原受体识别健康细胞上的特异抗原并引起带有这些特殊物质的细胞死亡时，就说产生了自体免疫。然而涉及到凋亡的真正自体免疫疾病确实存在。

如果身体能常规地消除有自反应性的淋巴细胞，那么自体免疫究竟还怎样能够发生呢?已经知道，身体实际上使得一些温和的自我反应性淋巴细胞循环。这些细胞通常几乎无害，但它们可通过几个过程而变得过活化的。例如，如果淋巴细胞也能识别某些外来抗原(比如说在微生物上的或在食物上的抗原)，暴露于那种抗原能够使得它们变为异常地激发的;此后它们将扩展它们的数量，并可能凭爱好而攻击健康组织。

自体免疫反应一般是自我限制的；当最初引发这些自体免疫反应出现的抗原被消除时，它们也消失。但在某些情况下，自身反应性淋巴细胞生存的时间比它们本应生存的时间要长，而且继续诱发正常细胞的凋亡。在动物和人中的某些证据表明，自身反应性细胞延长生存至少与两种慢性自体免疫综合征——系统性红斑狼疮和类风湿关节炎——有关。换句话说，淋巴细胞进行的凋亡太少，因而正常细胞进行的凋亡太多。

  医学研究人员正在考查自身反应性淋巴细胞活得太长是否是因为它们产生能阻止Fas配体(从其它细胞伸出的)在它们的表面与Fas对接的分子，因此阻止了该配体传送一个死亡信息到淋巴细胞中去。其它的建议认为，淋巴细胞通过过少产生Fas或过多产生自杀抑制者Bcl-2而避免了凋亡。无论如何，增加对T细胞怎样生存和死亡的认识，应为在引起自体免疫疾病的特异淋巴细胞中选择性活化死亡程序的措施提供线索。例如，有可能把一个Fas活化分子(或许是Fas配体本身)直接传送到一个患关节炎的关节，因而促进过活化的免疫细胞自我消亡。

  身体的几种组织似乎利用Fas配体以避免变为自体免疫的靶。通过显示Fas配体，肇丸、眼睛可能还有脑中的某些细胞会诱发所遇到的任何带有Fas的活化T细胞迅速凋亡。研究人员正希望利用这一发现去扩大器官移植。目前，能够用作移植物的仅有器官和组织是那些它们所谓组织分类抗原(tissue-typing antigens)写接受组织上的组织分类抗原密切配合的器官和组织。配合必须是密切的，因为配合不好会引起移植物的免疫破坏。但是，如果供体器官和组织能够被作成显示Fas配体，它们就可能抵抗寄主的免疫学攻击，因此变为适合于移植。

癌细胞忘记死亡

在自体免疫中，当免疫细胞应该死亡时，它们却未能死亡。在癌症中，正是肿瘤细胞忽视了根据暗示牺牲它们自己。事实上，科学家们越来越把癌症描述为涉及到细胞的过量增妙和放弃它们的死亡能力的一种疾病（参见《科学》，1997年，第1期，Robert A. Wemberg著“癌症如何产生”一文）。

在细胞累积了控制细胞生长和生存的几个基因的突变之后，癌症便开始了。当一个突变似乎是不可修复的，这个受影响的细胞通常杀死自己而不冒变为紊乱的和潜在危险的风险。但是如果这个细胞不死亡，那么它或它的后代可能长期活着，积累起足够的突变，使它可能不可控制地分裂和转移——从原发肿瘤中脱离出来并在较远的位置建立肿块。

在许多肿瘤中.基因损伤明显地不能引起凋亡，因为组分细胞已灭活了为p53蛋白质编码的基因。当DNA受到损伤时，这种蛋白质(我们记得)能够导致该细胞凋亡机器的活化：包括肺、结肠和乳腺肿瘤在内的所有固体肿瘤有一半以上失去了p53蛋白质或制造一种无用的变体。

已变成癌性的细胞仍然可能被其它凋亡触发剂解除其武装。当正常细胞丧失掉了它们一般的生长因子或失去了与它们的相邻细胞物理接触时产生凋亡的倾向，也许是抵抗转移的一种内在防御武器；及时激活肿瘤细胞的凋亡，使它们离开原有组织或许能在许多转移细胞有

机会生长以前就根除它们。幸好有时癌细胞能够变为对夺去生长因子或失去细胞与细胞的接触而引起的凋亡作用无动于衷。

其它与凋亡有关的蛋白质对恶性肿瘤已起了作用。在几种癌中特别是一些淋巴瘤中，抑制自杀的Bcl-2蛋白的过量产生阻止细胞的死亡。此外有理由认为，某些肿瘤防止Fas向死亡机器中转信号或产生Fas配体以避免免疫介导的凋亡。

说也奇怪，有些正常细胞制造对高水平的Bcl-2这种Bcl-2大概保护那些损失掉了就将破坏身体的细胞，但是这种保护作用是付出了很大代价而得来的。当这些相同的细胞变为癌性的时，它们可望引起攻击性的肿瘤。由于受到Bcl-2的保护，与其它肿瘤细胞相比，它们不太可能死亡。因此，当在不能提供由它们的原发组织制造的生成因子的组织中转移时，它们也许更能够兴旺。

让我们考虑一下黑素细胞吧。这些细胞产生黑色素，它使其它皮肤细胞变暗，因此有助于阻止它们吸收致死的、烧伤剂量的日光。如果黑素细胞容易死亡，其它的细胞就会被推向危险。因此黑素细胞制造大量的Bcl-2。然而当黑素细胞本身变为遗传上受损伤时，那么它们不太可能比其它皮肤细胞更多地凋亡，而在成为恶性的时候，就更可能形成容易扩散的进攻性肿瘤。

对凋亡的研究也已开始弄清许多肿瘤为什么对辐射和化学治疗的杀伤效应是抗性的。曾经认为这些治疗直接破坏癌症，会使恶性细胞经坏死而死亡。科学家们现在知道，细胞一般因凋亡(往往通过p53的活化)而死亡。缺乏p53的细胞或产生高水平Bcl-2抑制蛋白质的细胞，因而能够变为习惯于抗肿瘤治疗的作用。

研究人员正在探索基因疗法以克服对凋亡的抗性。他们正在把一个正常的p53基因引入p53基因已有损伤的癌中，旨在恢复正常p53蛋白质的生产。他们也正在研究防止过活性的Bcd-2基因产生Bcl-2蛋白质的方法。其它的抗癌方法旨在阻止细胞获得促进它们生存的特异生长因子。

在心脏和脑中的凋亡

与凋亡发生太少的癌相反，过多的细胞自杀能说明在所谓的局部性缺血的心力衰竭和中风之后的许多细胞死亡——这些疾病是由向部分心肌和脑的供血的血管发生阻塞而引起的。在心脏内，这种阻塞大批杀死细胞，而这些细胞完全依赖于现在已闭塞的血管。这些细胞经坏死而死亡、部分是因为严重缺乏维持它们自身所需的氧和葡萄糖，部分是因为在正常情况下泵出细胞的钙离子流进，并达到了具毒性的水平。然而这不是破坏的结局。

在几天的过程中，死亡区周围的细胞——最初生存着，因为它们继续从其它血管中获得营养—也可能死去。许多细胞是在被炎症细胞群集到死亡区以除去坏死组织时释放的破坏性自由基击溃之后因坏死而死去。但是有许多受损不太严重的细胞自杀。如果患者通过恢复血流(往往是必需的一步)而治疗，仍然有更多的细胞可以因坏死或凋亡而死去，因为重新灌注血液导致生产的自由基增多。

在中风时似乎存在着相似的情况。坏死夺取受影响最严重的细胞。此后的几天内，炎症和从死亡细胞中逃出的化学物质咬特别是神经递质谷氨酸)导致相邻细胞更多的坏死和凋亡。槽糕的是，由于无论是心肌细胞或者是神经元在成人体内都不分裂，所以这些细胞一旦消失就会永远逝去。对导致组织伴随心力衰竭、中风和重新灌注血液而死亡的因素的认识已带来了新的治疗概念。特别是，阻止自由基的产生或抑制类ICE蛋白酶的药物能够限制细胞死亡。

凋亡或许也说明了如早老性痴呆症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)以进行性脑神经元损失为标志的疾病的许多细胞死亡。这种凋亡的确切原因尚不知道。研究人员已提出了不同的嫌疑目标.其中有自由基、神经生长因子水平不足和神经递质水平过量。这些意见可能全都是正确的；很可能这些因素相结合能够逐渐引起许多细胞自我毁灭。动物研究显示出，长期传递神经生长因子完全能防止这些疾病中的凋亡。

凋亡失控可以引起许多其它的失调，其中有视网膜炎色点(失明的病因)和骨质疏松症。这些仍然是研究细胞自杀的初期阶段，因而旨在通过控制这一过程来治疗疾病的努力也是在相对初期阶段。尽管如此，许多生物技术公司和药物公司已卷入这个计划中，设计新的药物和评价老的药物以对细胞生存产生各种影响。对凋亡不断增长的认识应大大促进这些重要的计划。

〔刘义思/译；王世德/校〕