互动科普

西非暴发的埃博拉疫情曾引发全球恐慌。

但这次疫情却也推动了两种潜在的疫苗和几种治疗手段的研究。

在过去的岁月里，埃博拉保持着天然的优势。它的暴发范围小（通常不到100人被感染）而且持续时间短（持续不到5个月），这让研究者没有机会去研究潜在的治疗方法。等到他们可以开展临床研究时，病毒的威胁可能已经过去了。制药公司和研究者很难下定决心，花费大量经费和精力来研究一种虽然极其恐怖，却在长达40年的时间里仅夺走1 600人生命的疾病。何况，其他疾病看上去更加令人不安，比如疟疾、肺结核以及艾滋病，这三种疾病仅在2013年便导致至少300万人死亡。

然而，铁一般的规律被西非大规模的埃博拉出血热疫情打破，这是到目前为止，有史以来规模最大、持续时间最长的一次暴发。至2015年1月中旬，塞拉利昂、利比里亚和几内亚至少有21 000人已感染了埃博拉病毒，超过8 400人因此死亡。国际健康组织的领导者们意识到，如果再不采取任何防治措施，埃博拉病毒的蔓延范围将远超现有疫区，因此他们组织了大量的应对行动，从而鉴别和隔离可能接触埃博拉的人群，建立了几十个紧急救治中心，并配备员工，看护病患，招募了足够的殓葬团队来妥善处理尸体。

由于此次埃博拉暴发的范围广、持续时间长，科学家第一次能深入开展临床研究以寻求更好的治疗方案。只有开发出疫苗和新药才能阻止疾病的蔓延。同时，他们还首次获得了广泛认同，来实地测试一些试验性药物。当下一波疫情来临时，这些前所未有的努力可能更有利于治疗疾病而不是阻止埃博拉疫情的蔓延，但是，如果研究者这次能够成功，那么埃博拉病毒再次来袭时（几乎是肯定的），它们在人类面前长久以来的优势将不再存在。

狡猾的杀手

看起来很让人吃惊的是，虽然埃博拉病毒在过去15个月里如暴风骤雨般袭来，我们对它们的了解仍有很多缺陷。例如，埃博拉病毒究竟在何处生存？它们是如何时不时地袭击人类的？在疫情蔓延的过程中，为什么被感染人数并不算太多？（在这次埃博拉出血热疫情暴发中，平均每位感染者将病毒传播到另外一两个人，而不像其他高传染性的疾病，例如麻疹，每个感染者通常会感染18个人。）

虽然埃博拉并不是传染性最强的病毒，但它们却对人类和灵长类动物极具杀伤力。据估计，至2014年末，西非70%的感染者仅仅在数日之内就被病毒夺取了生命，这完全超出了医疗机构的预想。

埃博拉病毒要用多少时间才能彻底击垮一个人至少取决于两个因素：侵入病毒的数量和进入人体的途径。自从少数几个病毒跨过物种间的障碍（据推测是从果蝠到人类），传到人类身上后，它们就不需要太费劲便可维持稳定的传播链了。许多埃博拉感染者都是在殓葬亲属尸体时被感染的。擦拭患者下颚的呕吐物，或给腹泻的儿童洗澡，都会造成病毒的传播：当护理者在不知情的情况下，用已被病毒污染的手接触自己的眼睛、嘴唇、鼻子或嘴时，病毒便进入他们的体内。如果意外的针刺伤害发生，病毒也会被直接注入血液造成感染。如果发生感染，“我不知道有什么方法可以救你，” 得克萨斯大学加尔维斯敦医学院（univeroity of texas medical branch at gavestor）的微生物学家托马斯·盖斯伯特（Thomas Geisbert）说，“你已经被病毒击倒了。”

尸检和病理学报告是研究病毒如何在体内扩散的最好方法，但这类方法很少在埃博拉患者身上实施，原因在于，在做尸检和病理学检查时，操作者被意外感染的风险很高。最近，一篇综述文章提到，埃博拉近40年的历史中，只有29例人体尸检报告。

然而，迄今已开展的动物学和病理学研究显示，埃博拉病毒会先发制人地向免疫系统展开破坏性打击。像其他病毒一样，埃博拉必须利用其感染的细胞来完成复制。病毒攻击的初始目标有树突状细胞（这类细胞通常扮演全能哨兵的角色，在身体的各组织巡逻）和巨噬细胞（它们吞噬受损的细胞）。然而，与其他病毒不同的是，埃博拉病毒不会躲避扮演哨兵角色的免疫细胞，而是主动找出它们，在它们内部复制。这一大胆攻击达到了两个目的：一是破坏了这些细胞的正常功能，让它们无法触发免疫系统的其他部分；二是借助这些被感染的细胞，可以在淋巴结、肝脏、脾脏以及身体的其他部分畅通无阻地转移。

似乎这种游击战术还不够，埃博拉还善于利用另一个策略来隐藏自己的行踪：设计陷阱，分散免疫系统的注意力。病毒会让被感染细胞合成大量的分泌型糖蛋白（secreted glycoprotein，简称sGP），然后释放到血液中，而这种蛋白的外观，与病毒外表的关键分子GP非常相似。通常，免疫系统可以识别GP并将其作为攻击目标，从而杀死相应的病毒。但通过愚弄免疫系统，使其将sGP也作为攻击目标（当然，sGP并不粘附在病毒表面），这样埃博拉病毒便能暗中破坏机体建立有效防御的能力。

新型疗法

最近暴发的埃博拉出血热教会了医疗工作者战胜病毒的一些实用方法。其实，科学界早已知道，尽管在感染初期，免疫系统会遭受挫折，但只要有足够的时间，它仍然可以重整旗鼓，战胜病毒。医疗工作者已经确认，在这次埃博拉疫情中，在症状出现的早期就给患者静脉输液，可以为免疫系统争取一些杀灭病毒的时间。世界卫生组织认为，向感染者输入幸存者的血液，可能至少对一部分病人有效——理论上，幸存者血液中应该含有大量抗体，虽然没有人知道这种方式是否有效。

支持未经试验的治疗方法是一个颇有风险的决定，由此不难看出西非的埃博拉疫情已经到了令人绝望的境地。然而，这种方法至少在理论上是有意义的。康复患者的血清曾经在20世纪20年代到50年代成功地应用于脊髓灰质炎的治疗；在1918年西班牙大流感期间的应用也很成功。比尔及梅林达·盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）已经开始提供资金，在重灾区几内亚开展抗埃博拉血清的临床试验。

当然，得益于生物技术的革命性发展，科学家可以人工制造出必要的抗体，比如在开发ZMapp制剂时， 他们就使用了这种方法。ZMapp由三种抗埃博拉病毒的单克隆抗体组成。去年夏天，当美国传教士医生肯特·布兰特利（Kent Brantly）在利比里亚感染埃博拉病毒后，成为了接受该疗法的第一人，Zmapp也因此蒙上了神奇色彩。媒体报道说，在第一次输入药物前，布兰特利的病情非常严重，但在第二天病情就获得了极大的改善，可以起身沐浴了。当布兰特利接受治疗时，世上仅有不到12个疗程的ZMapp（3次注射为一疗程），而在短短几个星期内，这种药物就被用尽了。

当时，ZMapp正处在研发初期，也就是动物试验阶段——在埃博拉暴发时，大规模的工业生产还未开始。从那之后，ZMapp便被加速生产，以期2015年第一季度顺利开始在西非的临床试验。但是，即使该药物被证实是有效的，在可预见的未来，我们也不可能生产出足够的ZMapp，满足所有感染者的需求。

如果政府未曾投入资金开发治疗埃博拉感染的药物，以防这种病毒被别有用心的国家或机构开发成生化武器，那么医生甚至没有足够的材料来进行研究。加拿大国家微生物实验室（Ganada's National Microbolgy Laboratory）和美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）的科学家研究和开发了“鸡尾酒”抗体疗法，并将他们的成果批准给Mapp制药公司生产，而Mapp公司则要依赖肯塔基生物制造公司（Kentucky BioProcessing）种植转基因烟草，从中获得这些抗体。肯塔基生物制造公司在每批植物中可以生产17~25个疗程所需的抗体，整个过程需要12周时间用于抗体合成植物的生长以及几周的时间用于原料加工。

现在，科学家还在努力提高ZMapp的产量。美国政府应对突发公共健康事件的部门正考虑引进另一个制造商，从而将ZMapp的产量提高4～5倍。另外，科学家也在用非人灵长类动物开展研究，以确定是否可以减少每个疗程需要的抗体剂量，从而节省药物，延长供给时间。

开发中的疫苗

在埃博拉暴发之初，相关部门为了确定传播范围浪费了太多时间，以至于这次疫情如今变得比较分散，演变成了十几个地区的小规模暴发，而且具有不同的流行病学特征。医护工作者、军人和当地社区为拯救生命，抑制病毒传播做出了努力。但是，科学家担心疾病流行的时间越长，在西非传播的埃博拉病毒对全球的风险就越大。另外，埃博拉病毒已经让受灾国家的医疗健康系统瘫痪，这还可能引发其他的公共健康危机，比如麻疹的暴发，甚至脊髓灰质炎也可能卷土重来。

阻止这一惨淡未来的最行之有效方法之一就是开发、试验并使用有效的疫苗——在以前的小范围、短期性的病毒暴发中，根本无法开发疫苗。去年夏天，由于几内亚、利比里亚和塞拉利昂的病例数量呈爆炸式增长，负责应对国际性感染事件的机构认定，有效的疫苗可能是终止大流行的唯一办法。

截至2014年底，两个最主要的试验性疫苗（cAd3-EBO和rVSV-ZEBOV）的安全性研究已在美国、加拿大、欧洲和多个受影响的非洲国家完成，数百名志愿者参与其中。今年年初，更大规模的研究也在利比里亚和塞拉利昂中展开，覆盖了数千人。接下来，试验也会在几内亚进行。

这一进展的速度是所未有：从测试到规模化生产疫苗，这个过程通常需要花费5~10年时间，然而这次却在不到一年的时间内就完成了。不过，当利比里亚的整体感染率开始下降时，另一件令人苦恼的事发生了：有没有足够的病人来验证这个疫苗是否有效？

没有任何一个抗击埃博拉的参与者愿意看到更多病例出现。但疫苗研究的现实是，只有在病原体仍在传播的地方进行试验，才能知道疫苗是否有效。如果感染率过低，预计在利比里亚招募27 000人的临床研究需要扩大规模——那样就需要更高的成本，研究也会更复杂，也得用更多时间才能知道疫苗是否有效。

这项临床研究的组织者还是希望避免上述情况出现，美国生物技术公司NewLink Genetics的首席执行官小查尔斯· 林克（Charles Link Jr.）表示。NewLink Genetics正和制药巨头默克公司合作开发rVSV-ZEBOV。这项计划重点关注利比里亚的一些感染率超过平均水平的地区。林克说，埃博拉疫苗项目的每个方面都很困难，“复杂程度前所未有”。

NewLink疫苗是由加拿大公共卫生局（Public Health Agency）的科学家设计的，由改造过的活病毒（水泡性口膜炎病毒，简称VSV）和埃博拉病毒表面的重要蛋白组成。VSV可以使一些家畜患病，但对人类无害；病毒通过产生轻度感染来激活免疫系统，使后者产生针对埃博拉蛋白的抗体，而疫苗本身不会引发疾病。

另一种疫苗cAd3-EBO最早是由美国国立过敏与传染病研究所的科学家开发的，葛兰素史克公司在2013年收购瑞士疫苗开发公司Okairos时，一并收购了该疫苗。这是一种灭活疫苗，利用经过基因改造的黑猩猩腺病毒，将两种埃博拉病毒的表面蛋白呈递给人体免疫系统。

上述两种试验性疫苗各有优缺点。葛兰素史克的疫苗最初的进展要快于NewLink的疫苗，但VSV疫苗制备起来更容易，到去年12月下旬，NewLink公司已经有更多可用的成品了。该疫苗的最终生产量取决于，多大的疫苗剂量才能诱导机体产生较高水平的抗体——目前，一些初步研究正在确定疫苗剂量。

有人担心，只注射一次葛兰素史克公司的疫苗可能不能让机体产生足够的抵抗力。考虑到疫区国家的医疗卫生基础设施，双份剂量（尤其是采用不同疫苗分别用于初次免疫和加强免疫）实施起来可能极其困难。NewLink公司的疫苗只需注射一次，但可能带来一些不算严重的副作用，如低烧、打寒战、肌肉酸痛、头痛等。也就是说，这与感染了埃博拉的初步症状相同。因此，在某些根据这些症状来判断个体是否感染埃博拉的地区，NewLink疫苗的使用可能会为诊断带来更多难题。

在利比里亚，疫苗试验分三组进行：一些人接受葛兰素史克疫苗，一些接受NewLink疫苗，还有一些接受某种安慰剂（可能是流感疫苗或是乙肝疫苗）。许多科学家在《柳叶刀》（Lancet）等杂志上撰文提出异议，他们认为在目前这种情形下，开展安慰剂做对照试验的做法是违背伦理的。但美国食品及药品管理局（美国军队和卫生机构使用的任何制剂都必须经过该管理局的批准）已经在推动以安慰剂为对照的试验。美国食品及药品管理局负责应对埃博拉事件的卢恰娜·博里奥（Luciana Borio）说，“我们需要用最短的时间和最可靠的方法了解到哪些药物有效，哪些会造成伤害，这对后几代人都很重要，我们不得不把好关。”

英国维康信托慈善基金会（Wellcome Trust）目前为许多药物和疫苗试验提供了资金支持。基金会负责人杰里米·法勒（Jeremy Farrar）希望，科学家能使用更多创新手段，让每个参与测试的人都能获得有效的疫苗。不过，他仍能接受采用安慰剂做对照的临床试验。“我并不赞成这样的试验安排，但在疫苗的安全性和有效性都还不清楚的情况，我可以接受各种对照试验。”

一个分阶段的临床试验将在塞拉利昂开展。具体方法是，研究人员不会同时给所有志愿者接种疫苗，而是分地区分批接种。这样一来，虽然没有对照组，但可以比较已接种地区和尚未接种地区的志愿者的感染率。这种方法的好处是，最终每位志愿者都能接种疫苗，但可能需要更长时间来确定疫苗是否有效。

几内亚也将开展几种类型的试验，不过目标更低。该国的基础设施比邻近国家更糟糕，这给临床试验带来更大的困难。玛丽-波勒·基尼（Marie-Paule Kieny）任职于世界卫生组织，她是组织国际力量开发埃博拉疫苗和药物的关键人物。她说，在几内亚开展的一项观察性试验，将为医护人员接种疫苗——这项实验也不会使用安慰剂。另外，盖茨基金会还会资助一个试验，来确定环状接种法（即给已知病患周围的人接种疫苗，以阻止病毒继续传播）是否能起到阻止疾病蔓延的效果（就是借助环状接种法，人类在20世纪最终打败了天花）。

其他一系列试验性疫苗也处在开发的不同阶段。某些疫苗的前景被认为至少会和葛兰素史克以及NewLink的产品相似。强生公司研制的一个药物也在今年1月初进行了安全性试验。但那些进度落后于葛兰素史克和NewLink的疫苗，可能在经济层面上面临严峻形势。在对付埃博拉病毒的竞争中，第四名或第五名的疫苗很难会有价值。埃博拉疫苗的未来市场是有限的。尽管世界卫生组织和全球疫苗免疫联盟（GAVI）很可能会储备疫苗产品，以防未来的病毒暴发；一些富裕的国家也一定会购买疫苗，防御生物恐怖主义的袭击，但埃博拉疫苗的市场仍然不大。所以，在领跑的疫苗开发者没有受阻或失误的情况下，其他处于竞争劣势地位的开发者都会退出。基尼说，只有葛兰素史克和NewLink这两个领先的疫苗开发商失败，其他疫苗才有可能在未来占有一席之地。

当然，埃博拉研究者和医护工作者都明白，疫苗开发工作最终全部失败也是有可能的。虽然埃博拉大流行已经不再像去年9月那样以指数增长，但大暴发仍然没有得到完全控制。新生病例的数量在利比里亚的大部分地区已经下降，但在塞拉利昂的西部和北部地区，疾病的蔓延仍然很迅速。除非新生病例数降到零，否则病毒死灰复燃和再度扩散都是极有可能的。

2014年有数以千计的人死于埃博拉出血热。而不幸的是，在2015年，即使在许多医护工作者、殓葬队及其他志愿者的不懈努力下，也还是会有成百甚至上千的人相继死亡。但在未来几个月内，全世界将更加清楚地认识到我们需要跑多快、跑多远才能最终超越这可恶的病毒。