互动科普

灼烧、酸痛、锥刺——不管以何种形式出现，慢性痛都可能完全无法医治。但现在，研究人员对慢性痛的成因有了全新的理解，新一代的止痛药可能因此出现。

邦德患上了一种名叫红斑性肢痛病（erythromelalgia，希腊语，意为“肢体红痛”）的疾病，患者的手脚常会感到剧烈灼烧一般的疼痛，并且对温度和压力异常敏感。怀孕期间，除了去洗澡，邦德几乎一直得把脚泡在水里，“这简直是一种酷刑”。一些人因为遗传而患上这种疾病，但大多数患者都和邦德一样，莫名其妙就“倒了霉”，而这与怀孕也没有任何联系。红斑性肢痛病非常罕见，发病率仅为百万分之十三。但是，“慢性痛”是一种异常普遍的疾病，它有各种各样的表现形式，我们却知之甚少。

据估计，约有一亿美国人正在遭受慢性痛的折磨，他们大部分患有背痛、头痛或者关节炎。慢性痛患者的人数超过了患糖尿病、癌症以及心脏病的人的总和，耗费的金钱也比这三种疾病加起来还要多。2012年的统计数据显示，慢性痛所消耗的医疗费用、造成的劳动力损失高达6 350亿美元，而患者所承受的痛苦更是无法计量，他们面临着残疾、抑郁、情绪低落、失眠、药物或酒精成瘾以及自杀等多重困扰。琳达·波特（Linda Porter）是美国国立神经疾病及中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）与美国国立卫生研究院疼痛政策办公室（National Institutes of Health’s Pain Policy Office）的疼痛政策顾问，她认为，慢性痛是“一个没有获得充分认识和重视的严重公共卫生问题”。

疼痛是一种天然的警告机制，它提醒我们机体可能出现了某种损伤，迫使我们在被灼伤之前抽回搁在滚烫火炉上的手，逼着我们停止用伤腿走路。然而有些时候，即便威胁早已消失，疼痛仍将继续。尽管慢性痛没有什么直接的发生缘由，但通常可以分为两类：一种由炎症——例如骨关节炎——导致；另一种是神经病理性疼痛，通常由外伤、疾病或其他刺激所致的神经损伤引起。

慢性痛因难以医治而恶名远扬，神经病理性疼痛的治疗又尤其棘手。原因之一，是常规的抗炎药物（如布洛芬和萘普生）对神经损伤引发的疼痛几乎没有作用。吗啡等阿片类药物是治疗严重的短期疼痛的金标准，但这类药物的副作用太多——小到最平常的便秘和犯困，大到危及性命的呼吸骤停。长期使用这类药物，更容易使患者产生药物依赖，他们需要逐渐加大剂量，这就更增加了药物的风险。成瘾与滥用也是阿片类药物带来的严重问题。现在，美国死于过量服用处方止痛药的人，比因过量服用可卡因和海洛因死亡的总人数还要多。一些原本用于治疗癫痫和抑郁的处方药也可以用于治疗慢性痛，而这些药物也自有其局限。尽管对腹中的胎儿有一定风险，为了解决睡眠问题以及安抚她极度紧张的神经，邦德依然接受了一种由阿片药物、抗惊厥药和抗抑郁药组成的联合处方。

科学家为找到更加安全有效的止痛药使出了浑身解数，但上天总是罔顾他们的付出。然而，事情现在开始有了转机。最近的一些发现，为这种药物的研发提供了新的思路。“研究人员将注意力转移到了‘疼痛’本身，并取得了大量的进展，”波特表示，“我们看到了希望。”

疼痛的传播机制

为了更好地理解科学家的工作，我们首先需要了解疼痛是如何产生的。疼痛始于刺激，而一种名叫“伤害感受器”（nociceptor）的神经细胞能够侦测这种刺激。伤害感受器的“触角”——即所谓的神经末梢——遍布我们全身的里里外外。过高或过低的温度、机械外力，或是大强度的化学伤害都能激活这些触角，这些刺激都会损伤机体。在这种情况下，神经末梢会迅速将释放出的信号传递给位于脊髓外侧的脊神经后根神经节（dorsal root ganglia）中的伤害感受器，进而把危险的信号传递至脊髓中的神经元，再激活大脑中与疼痛有关的复杂神经网络。这其中包括那些与思维和情感有关的脑区，这便解释了为何安慰剂和分散注意力有时能够缓解疼痛。

与所有神经信号一样，痛觉信息从一个神经元传递至另一个神经元的过程也有赖于电活动。这种电活动名叫“动作电位”（action potential），由横跨细胞膜的钠、钾离子通道中的离子流动产生。离子通道是一些位于细胞膜上的微孔，离子就通过这些微孔在细胞内外进进出出。构成这些通道的蛋白质可以变换形状，以此控制通道的“开”或“闭”。当位于伤害感受器末梢上的特定离子通道检测到潜在的威胁（例如热，或是从临近的受损细胞中溢出的化学物质）时，它们就会打开。涌入细胞的正离子会略微改变膜上的电压平衡，这会进一步触发细胞膜上其他对电压变化极其敏感的离子通道，使其开放。当同时开放的离子通道达到一定数目，细胞膜内外的离子流动就会触发动作电位，这一电位会像体育场中的人浪一样，迅速传递至整个神经元。动作电位的终极结果，是使伤害感受器向脊髓释放一种神经递质，将信息传播至邻近的神经元。

过去20年里，人们大都通过离子通道来认识疼痛——它们是如何发现组织的发热或损伤信号的？哪些通道参与了疼痛信号的传递，哪些只发挥了辅助作用？而最重要的问题可能是：我们可以将哪一个通道当做安全的药物靶点，消除它，就能消除我们不想要的疼痛信号？

研究人员和制药公司早已认识到，阻断神经末梢的钠离子通道可以缓解疼痛。例如，短效局部麻醉药利多卡因（lidocaine）和普鲁卡因（novocaine）可以阻断钠离子通道，从而麻痹用药区域的所有感觉，包括痛觉。科学家在包括人类在内的所有哺乳动物中发现了9种电压门控（voltage-gated）钠离子通道，每个通道开放时所需的电压都略有不同。如果将这些钠离子通道全部阻断，将会招致灾难性的后果，因为人体内的所有组织（包括脑组织和心脏在内）中的所有神经细胞上都存在钠离子通道。如果不加区分地阻断它们，将会影响机体其他神经信号的传递，从而导致心律升高、呼吸加快以及活动加剧。许多年来，科学家们一直在寻找一座“圣杯”，那就是只存在于疼痛感受细胞上的钠离子通道。

20世纪90年代末，研究人员发现了3个只存在于外周神经系统（与脊髓和大脑构成的“中枢神经系统”相对应）的电压门控钠离子通道，而这正是疼痛信号肇始的位置。这一发现使我们离目标更近了些。这3个名叫NaV1.7、 NaV1.8以及NaV1.9 (Na代表钠离子，v代表电压，每个数字表示其在钠离子通道的9个家族中的编号) 的钠离子通道，基本上只存在于伤害感受器和其他涉及感觉的神经元细胞上。一旦研究人员确定了编码这些通道的基因序列，他们就可以在实验动物上调控这些通道的活性。过去10年的研究证实，关闭这些钠离子通道，能够减轻神经病理性疼痛——至少在小鼠中是这样。

到2000年，电压门控钠离子通道已经成为了极具潜力的药物研发靶点，但制药公司还需要比动物实验数据更加可信的信息，以此判断是否应该向其注入大笔资金。随后发表的4篇重要文献给出了这些数据，将NaV1.7与人的疼痛联系起来。2004年，北京的一个课题组在两个中国的遗传性红斑性肢痛病（即邦德怀孕时患上的疾病）患者家族中发现了NaV1.7基因的突变。2005年，同时隶属于耶鲁大学医学院和康涅狄格州医疗保健系统退伍军人事务部的斯蒂芬· 韦克斯曼（Stephen Waxman）和苏莱曼· 迪布-哈吉（Sulayman Dib-Hajj）证实，这些导致NaV1.7过度活跃的突变基因能够诱发疼痛。不久之后，来自伦敦大学的约翰·伍徳（John Wood）及其同事报道了另一种由过度活跃的NaV1.7突变导致的疾病——阵发性剧痛症（paroxysmal extreme pain disorder）。这种疾病的主要表现为直肠、眼部以及下巴疼痛。值得重视的是，2006年，剑桥大学的杰夫·伍兹（Geoff Woods）和詹姆斯·考克斯（James Cox）发现，如果编码NaV1.7的基因发生的突变使通道失活，疼痛也会随之消失，但这将导致一种更为罕见与危险的情况：人们一旦无法感受到身体的损伤，很可能会因此死亡。以上这些异常的遗传现象，进一步证实了NaV1.7对人类痛觉的重要作用。

韦克斯曼之所以研究罕见的遗传疾病，是因为它们“可以帮助我们理解那些更常见的疾病”。2012年，他与荷兰合作者一道，实现了这一通往常见疾病的“飞跃”。小纤维多神经病是一大类神经病理性疾病的总称，常用于描述外周痛觉神经、特别是位于手或脚部的神经所受到的损伤。超过半数的确诊患者体内确实有神经损伤（例如糖尿病引起的损伤），但另一些人为何会感到疼痛，原因仍然未知。韦克斯曼和他的荷兰合作者检测了这些患者的DNA，发现在其中近30%的人体内，编码NaV1.7的基因发生了突变，9%的人编码NaV1.8的基因发生了突变，而3%的人编码NaV1.9基因发生了突变。韦克斯曼课题组同时还发现，那些因神经损伤而患上慢性痛的患者，他们受损的神经中的NaV1.7通道的数量增加了。

对于制药公司来说，这些发现足以让他们开始针对感觉特异性的钠离子通道开发药物。辉瑞（Pfizer）已经对靶向NaV1.7和NaV1.8的药物进行了多年研究。尽管新型止痛药距离我们还甚为遥远，但据该公司疼痛与感觉疾病研究分部的尼尔·卡斯尔（Neil Castle）透露，确有一些药物已经进入临床研究。老一代止痛药（如利多卡因）主要作用于钠离子通道的主孔（main pore），而各种不同的钠离子通道的主孔几乎都是类似的。与此不同的是，新一代化合物作用于各通道上负责感受电压的部件。在不同的钠离子通道上，这些部件各不相同，靶向它们的药物因此具有更强的特异性，同样也更为安全。2013年，卡斯尔领导的研究团队报道了一个可以选择性结合NaV1.7的电压感受器的化合物。卡斯尔表示，这些小分子“具有很高的选择性，因而不会影响心脏或肌肉的功能，”——至少早期的检测结果是这样。

与此同时，杜克大学的一个研究团队也将目光锁定在了NaV1.7的电压感受器上。不同的是，他们选择使用抗体（一种免疫系统制造的分子）去结合该位点。一项发表于2014年6月的研究显示，该抗体具有三重功效。在小鼠体内，它能同时缓解炎症和神经疾病所致的疼痛，同时还能缓解瘙痒。一些研究人员还从动物毒液中提取了能与NaV1.7相互作用的特定组分，同样取得了可观的进展（扫描p51二维码，了解详情）。

另一个靶标

钠离子通道并非唯一具有开发潜力的药物靶标。瞬时受体电位通道V1（transient receptor potential channel V1，TRPV1）可以被高温以及辣椒素（辣椒中使人感到“灼烧”的化合物）激活，基本存在于痛觉感受细胞上。自从加利福尼亚大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯（David Julius）和同事于1997年发现了编码TRPV1的基因后，科学家一直在寻找能够关闭该通道，从而减轻痛觉的化合物。

“TRPV1一直是一个很有潜力，但又难以琢磨的靶标，”波特表示。早期的TRPV1阻断剂总有许多无法控制的副作用，例如造成身体过热，或是使患者对热变得麻木，进而导致烧伤。最近的研究显示，这一通道对酸、蜘蛛毒素以及能够介导炎症的物质同样敏感，是一种综合性的感受器。朱利叶斯表示，“最理想的药物不应该干扰该通道感受热的核心功能，”而仅仅是让过度激活的通道“冷静冷静”。

2013年12月，朱利叶斯的研究团队向前迈进了一大步，他们发表了TRPV1通道在不同状态下的的高分辨率图像。这一信息能够帮助研究人员找到一种方式，只在TRPV1介导疼痛时将其阻断。

错位的疼痛

大多数神经病理性疼痛患者都有3个标志性症状：对疼痛刺激超敏（hypersensitive）、无缘由的自发疼痛、触诱发痛（普通的轻柔触碰都会使患者感到疼痛，这使得邦德在淋浴时都会觉得疼痛难捱）。有关离子通道的研究，解释了超敏现象的成因，另外的研究则揭示了触诱发痛是如何产生的。一般来说，疼痛信号和非疼痛触觉信号会沿着不同的信号通路从皮肤中的神经传递至脊髓，进而到达大脑；但对触诱发痛而言，信号在脊髓里“迷失了方向”，触觉神经元会激活疼痛通路。

日本的研究人员和加拿大的两个研究团队完成了上述的主要研究。后两个团队分别由魁北克神经健康大学研究所的伊夫·德·科宁克 （Yves De Koninck）和多伦多儿童医院的迈克尔· 索尔特（Michael Salter）领导。他们在动物实验中发现，当神经受损后，小胶质细胞（神经系统中充当免疫细胞角色的“吃豆人”）会释放一种信号， 减少脊髓神经元对离子转运蛋白KCC2 （KC代表氯化钾）的补给。这一离子转运蛋白可以帮助维持细胞内外氯离子的微妙平衡。正常情况下，一些名叫“抑制性中间神经元”的小细胞能够调控脊髓中负责传递疼痛和非疼痛信号的通路之间的作用，避免它们相互干扰。抑制性中间神经元的存在，使我们不会因为常规的触碰感到疼痛，安慰性的触摸也因此能够暂时抑制疼痛通路。然而，当它们失去KCC2 后，抑制作用就会消失，轻微的触碰也会引发疼痛。研究人员认为，如果能够恢复神经元中KCC2的水平，就能够终止这些不恰当的信号。

2013年11月，德·科宁克和同事发现了一个能够作用于KCC2，继而增强氯离子转运能力的化合物。这一药物恢复了脊髓神经元中氯离子及电功能的平衡。更重要的是，它能消除大鼠的神经病理性疼痛。动物实验显示，这种化合物的安全性很高，即便大剂量使用也没有副作用。

尽管上述研究还停留在动物实验阶段，KCC2转运蛋白的某些特性，已然使其成为了一种卓越的药物靶标。德·科宁克表示，之前的药物往往会抑制机体内的所有离子通道，而KCC2增强药物仅会加强那些受损细胞中的转运蛋白的功能，正常细胞中的KCC2则不会受到影响，不会被过度激活。研究显示，这种药物并非通过改变KCC2的功能来发挥作用，而是将更多的KCC2转运至细胞表面。全面了解这一转运调控机制，对研发安全有效的止痛药至关重要。

个性化疼痛治疗

绝大多数研究人员都将“个性化医疗”视做医学的未来。这意味着，医生可以根据患者的基因及其对不同药物的敏感性，制定最适合他们的治疗方案和最有效的预防手段。在慢性痛治疗领域，个性化医疗才刚刚进入人们的视线。牛津大学的神经科学家戴维·本内特（David Bennett）说：“我们非常希望能对每个病人的具体病因进行区分，然后为他们选择相应的药物。”然而现在，即便是最大的综合性疼痛治疗中心，大都还是在采用重复试错的手段进行治疗。

然而，那些带有罕见的NaV突变的患者，正在帮助研究人员将疼痛的个性化医疗变为现实。比如，卡马西平（carbamazepine，一种用于治疗疼痛的抗惊厥药物）对大多数带有NaV1.7突变的红斑性肢痛症患者无效。但研究人员发现，有一个患病家族对此种药物的应答非常良好，因为他们都携带一种特定的NaV1.7基因突变。韦克斯曼和迪布-哈吉（Dib-Hajj）通过研究突变通道的分子结构与功能，弄清卡马西平如何降低该通道的“超激活”状态，以此预测它对哪种突变有效。这意味着，医生可以通过检测患者的基因型，为遗传性红斑性肢痛症患者以及其他普通疼痛的患者确定治疗方案。“‘个性化医疗’并非天方夜谭，”在韦克斯曼看来，这些发现非常激动人心。

至于亚马·邦德——就在她顺利产下一名健康的男婴前，所有疼痛症状都骤然消失了。为了促进婴儿的肺部发育，医生为邦德注射了类固醇，这意外地成了她的“灵丹”。“我半夜醒来，脚竟然一点都不疼了，”她回忆道，“之前6个多月都没有发生这样的事情。”没人能解释这是为什么。虽然怀孕期间的那些疼痛症状之后又有了反复，可再也没有像那时那么严重过。“一站得久了，我就会觉得疼，”邦德说道，“但病情得到了控制，并且我已经不需要吃药了。如果能够彻底治好，那就更好不过。”而帮助邦德以及其他成百万的疼痛患者脱离苦海，正是研究人员们的心愿。