互动科普

利用尖端的数学分析工具，研究人员发现，人体的免疫系统往往无法及时察觉流感病毒的细微突变。

然而，流行感冒却得另当别论。对2009年流行感冒的研究显示，儿童对于季节性流感病毒的免疫力最强，免疫力会随年龄的增加而减弱，在中年人群中最弱，而在老年人群中又增强。相较于儿童，虽然成年人接触流感病毒的机会更多，但他们（除了最老的年龄组）对流感的免疫力却相对较弱。

这一不寻常的现象，自然引起了生物学家的兴趣，想要找出导致这种现象的原因。要了解流感的感染模式并不简单，但我们在模拟免疫系统的数学模型中找到了一些线索。这些数学模型有助于我们了解，以前接触流感病毒的经历，会如何影响个体对新流感病毒的免疫反应；免疫系统的防卫水平又会如何随年龄的变化而变化。将这些数学工具与现有的观测数据相结合，我们开始了解个体对流感病毒免疫力的形成过程。该研究也为一个看似奇特的假说提供了新的证据——这个被称为“抗原原罪”（original antigenic sin）的假说，在50多年前首次被提出，它主要是想解释，对于在童年时期接触过的流感病毒，为什么人们长大后对这些病毒的免疫反应会有所不同。这些研究不仅能够帮助我们了解，为什么某些群体在面对流感爆发时，会显得出人意料地脆弱；也可在未来的疫苗设计中，帮助我们选择恰当的新病毒。

流感的数学模型

到目前为止，大多数免疫数学模型都没有涉及人体对流感病毒的免疫反应，因为要想对这种病毒感染模式进行建模十分困难。以前，数学建模所针对的病毒，主要是像麻疹这类基因随时间变化很小，人体能产生终身免疫的病毒。人体一旦从麻疹感染中康复或接种麻疹疫苗，免疫系统就能迅速识别该病毒表面的蛋白，产生针对这些蛋白的抗体分子，以后再次发生感染时，人体就能迅速消灭麻疹病毒（科学家将病毒表面的这些分子称为“抗原”）。

假如人们每年感染麻疹病毒的几率是一定的，那么人体对麻疹病毒的免疫力（人们血液中抗体的效力）就应该随着年龄的增长而提高，而多个实验室对于各个年龄群体的研究也证实了这一点。数学建模是另一个可用来验证这类解释合理性的方法：如果一个理论是正确的，那么据此建立的数学模型就应该可以预测病毒未来的感染模式。数学模型之所以如此重要，是因为它可以代替那些不合伦理而且难以重复的试验。例如，我们不可能为了研究病毒感染对群体免疫力的影响，而故意用这些病毒去感染人，这时就可以用数学模型进行研究。

在最简单的传染病数学模型中，一个群体通常会分为3个部分：即易感人群、受感染人群以及康复人群（即免疫人群）。上世纪80年代，流行病学家罗伊·M·安德森（Roy M. Anderson）、动物学家罗伯特·M·梅（Robert M. May）及其同事就利用这样的模型来检验病毒（如麻疹病毒）免疫力在各年龄群体中的强弱状况。虽然这种三室模型（three-compartment model）可以重现流行病传染的一般模式，但他们发现，在年轻群体中，免疫力的提升速度其实比数学模型所推算的要快。或许，这种差异是因为儿童与其他人接触得更多，感染流行病毒的机会比年龄较长的人群多？于是，研究人员将这个变量也引入数学模型中，以检验这一推测的合理性。当他们在建模过程中，给儿童设定较高的感染风险时，数学模型的确能重现实际免疫力随年龄变化的情况。

遗憾的是，人体对流行感冒的免疫力远非如此简单。流感病毒具有极高的变异性，这也就意味着流感病毒表面的抗原每年都会发生改变。因此，人体要辨别新的流感病毒并不容易。与没有变异的麻疹病毒不同，流感病毒的表面抗原会随时间变化，这就是为什么流感病毒的疫苗每隔一段时间就必须更新一次。

当我在2009年的观测数据中，第一次发现流感免疫力在各年龄群体中不同寻常的变化模式时，我就在想，这是不是与流感病毒变异较快，儿童之间相互接触得比较多有关。由于人们从小时候就开始接触各种病原体，对于那些在童年时期流行的各种病原体，他们很可能已经产生了良好的长期免疫力。与麻疹感染相似，儿童在感染流感病毒后，的确能产生针对特定流感病毒的抗体。

然而，高中或大学毕业后，人们平均每天接触的人数就会显著减少，因此感染流感的机会也就相应下降。这就意味着，成人会更加依赖他们在童年时期产生的抗体来抵御新的感染。但由于流感病毒会随时间发生变化，成人体内“旧”的抗体就会渐渐对新的流感病毒失去抵抗力。因此，那些没有接种常规流感疫苗的成年人对流感的抵抗力就会下降。而老年群体对流感抵抗力的回升，则可能是因为他们经常接种流感疫苗，体内的抗体能够识别新的流感病毒。

虽然对于免疫力的变化，我们至少可以用上述理论来解释，但现在的问题是，我们应该如何对这一理论的合理性进行验证。与麻疹病毒相比，由于流感病毒的变异更快更多，因此建立相应数学模型的难度就要大得多。即使个体对于某种流感病毒具有抵抗力，他（她）很可能对另一种病毒只具有部分抵抗力，而对第三种病毒则可能完全没有免疫力。因此，为了研究人体对流感病毒的免疫力，我们就必须准确记录人体感染的流感病毒种类，以及感染这些病毒的时间顺序。

由于已知流感病毒的种类繁杂，建立数学模型就变得更加棘手。举例来说，如果过去存在20种流感病毒，那么对任何一个人来说，他的流感感染史就有220种可能（超过100万种）。如果存在30种流感病毒，那么个体感染流感病毒的可能情况就会超过10亿种。

于是，我与我的博士生导师、英国牛津大学的朱丽娅·高格（Julia Gog）一起，开始寻找解决这个难题的方法。我们发现，如果一个人每年感染流感的几率是一定的，那么他（她）感染任何两种病株的可能性是相互独立的——换句话来说，个体感染病毒A的几率并不会影响其感染病株B的几率。这样一来，我们就可以将个体感染每种病毒的几率相乘，重新计算随机个体感染某一病毒组合的可能性。这就意味着，对于20种不同的流感病株，我们仅需处理20种感染的可能，而非上百万种可能。

然而，当我们使用这个数学模型来进行计算时，结果却出乎我们的意料。这个模型的计算结果显示，即使个体曾经只感染过一种流感病毒，其感染另一种流感病毒的可能性就会增加。这就好比在说，被闪电击中，会让你更容易感染流感，这显然是一个荒谬的结论。

这个数学模型之所以会给出这个看似毫无意义的结果，原因其实很简单：我们没有考虑个体的年龄。由于个体感染流感的几率是一定的，所以个体活得越久，感染至少一种病毒的可能性就会越大。因此，如果随机选择一个个体，例如，一位曾经感染过流感（或者遭到雷击）的女性，你马上就会知道她的年龄可能较大。又因为她比较年长，你会知道她更可能经历过其他不幸事件，例如感染第二种流感病毒。

然而，只要我们分别对各个年龄组进行处理，个体感染流感的次数就会变成一个独立变量。这样一来，对于20种流感病毒，我们就不再需要考虑上百万种可能性。利用这个可行的模型，我们开始模拟人体对流感病毒免疫力随时间变化的情况。我们的目标是将数学模型的计算数据与实际流感的传染模式相比较。此外，我们的数学模型基于两个基本假设条件：一个是病毒会随时间发生变异；另一个是各年龄组的感染几率取决于他们的社交活跃度。

然而，即便我们对数学模型做出了这些调整，并假设中年组免疫力的下降是由于较少的社交活动所造成的，还是无法重现流感感染的实际情况。当然，这个数学模型也并非一无是处：它显示儿童对流感的抵抗力高于成人。虽然在实际情况中，流感抗体水平在5~10岁的儿童中就开始随年龄增长而下降，但在我们的数学模型的计算结果中，这一抗体水平的下降却推迟到了15~20岁，也就是个体离开学校（聚集众多个体和细菌的场所）的时候。

“抗原原罪”假说

尽管我还不太清楚是什么原因造成了人体对流感病毒抵抗力的年龄差异，我还是和许多研究人员就这个免疫力数学模型进行了讨论。其中一位就是美国普林斯顿大学的免疫学家安德里亚·格拉厄姆，他向我介绍了一个叫做“抗原原罪”的概念。当时，我们的模型已经能够应付大量的流感病毒类型，于是我在想，如果将上述假说考虑在内，或许有助于我们的数学模型计算出更符合实际情况的结果。由于这一假说的争议性，我也在想如果将它与我们的数学模型相结合，或许也能从某个方面映证该假说的合理性。

与圣经中的原罪类似，“抗原原罪”指的是，人体免疫系统与病原体的首次相遇。人体首次击败流感病毒后，免疫系统的“记忆”会非常深刻，此后，只要人体接触到流感病毒，免疫系统就会产生首次反击中出现的原始抗体。即使人体此时所接触到的病原体抗原与之前遇到的有所不同，需要不同的抗体才能有效抵抗感染，人体仍会优先制造与之前相同的抗体。此时，人体并没有产生足够的抗体来抵抗这些具有变异抗原的病原体，而仅仅依赖“过时”的免疫反应发动反击。

病毒学家小托马斯·弗朗西斯（Thomas Francis, Jr.）在1947年首次遇到这一问题。虽然美国密歇根大学在学生中开展了大规模的流感疫苗接种项目，但还是有很多学生因为感染了新的，但与疫苗防疫的病毒有亲缘关系的流感病毒而生病。弗朗西斯经过比较发现，密歇根大学的学生所产生的抗体，能够有效地抵抗疫苗所针对的病毒，但对他们一年后感染的新病毒没有作用。

最后，弗朗西斯提出了一个假说来解释该现象。他认为，免疫系统可能并不会对每一种新的病毒都产生相应的抗体，而是会对相似的病毒产生相同的免疫反应。换句话说，人体过去接触到的病毒类型，以及接触这些病毒的先后顺序，决定了个体能否抵抗后来感染的变异流感病毒。弗朗西斯之所以将这种现象称为“抗原原罪”，流行病学家戴维·莫伦斯（David Morens）及其同事后来认为，这或许是由于“弗朗西斯对科学之美有宗教性的崇拜，”或者“ 这是他在小酌马提尼之后获得的灵感”。

上世纪六七十年代，研究人员在人类和其他动物中发现了更多与“抗原原罪”相关的证据。然而，自此之后的其他研究却对该假说提出了质疑。2008年，美国埃默里大学的研究人员检测了接种流感疫苗的自愿者体内的抗体水平，结果发现，对那些与疫苗针对的病毒略有不同的流感病毒，他们的免疫系统也能够有效地发起攻击。于是，研究人员认为，“抗原原罪”在接种流感疫苗的普通健康成人中并不常见。然而，埃默里大学另一个由免疫学家乔希·雅各布（Joshy Jacob）领导的研究小组却在2009年发现，用活流感病毒（而非疫苗中的灭活病毒）对小鼠进行全面感染之后，小鼠对其他流感病毒的免疫反应将减弱。这再次暗示“抗原原罪”可能在流感病毒的自然感染中起着重要作用。

雅各布和他的研究小组为“抗原原罪”提出了一个生物学解释。他们推测，这一现象可能源于人体内生成记忆性B细胞的生理过程。这些细胞是免疫反应的重要组成部分：人体在感染病毒时，这些细胞将识别特定的外来威胁，并产生相应的抗体来抵抗。一部分B细胞在消灭病原体之后，仍会保留在人体中，以便遇到类似的病原体再次入侵时，迅速产生相应的抗体。根据雅各布及其同事的看法，感染活的流感病毒，可以诱发体内现存的记忆性B细胞对入侵病毒作出反应， 而不是再次生成新的记忆性B细胞。假设你去年感染了流感病毒，而今年又感染了一种与之稍有差别的流感病毒。由于你体内的记忆性B细胞已经在去年接触过类似的病毒，它们会在身体产生针对今年的流感病毒的特异性抗体前，就将其清除掉。这就好像那句军事格言所说的：将军总是使用上次打胜仗的战略。人体的免疫系统好像更倾向于加固之前已经建立起来的防线，而非建立新的防线，尤其是当原有防御机制有效且反应更迅速时。

在我博士研究生的最后阶段，为了模拟“抗原原罪”，我们对新的数学模型又做了进一步修改。利用经过修改的数学模型，我们再次计算了免疫力开始下降的年龄，这次的计算结果与实际情况相符：即在儿童7岁左右时，他们对流感病毒的抵抗力就会下降（而不是之前的数学模型计算出的15岁~20岁）；而此时，该年龄群体的孩子至少患过一次流行感冒。我们的模型显示，从这个年龄开始，过去感染的流感病毒阻碍了有效抗体的产生。（因为我们研究中的年轻个体通常没有接种过流感疫苗，所以这一现象很可能是由自然感染流感病毒所造成的。）目前，我们还不完全清楚在最年长的群体中免疫力增强的原因。在一定程度上，这可能是因为这个年龄组的人的疫苗接种率较高，或是因为他们最早感染的流感病毒与新的病株差别太大，免疫系统已无法再将新病毒误认为是很早以前所感染的流感病毒了。无论如何，我们的研究显示，“抗原原罪”是造成免疫力随年龄变化的原因，而与个体的社交活动状况（以及感染几率）无关。

“免疫盲点”

我们相信“抗原原罪”能够影响整个群体的免疫力状况，于是我们开始进一步研究这些被误导的免疫反应是否会影响流感爆发的规模。我们在数学模拟中发现，即使新的病毒与前一年的病毒很相似，这个模型还是会不时显示大规模的流感爆发。“抗原原罪”似乎会让特定年龄组的个体免疫系统产生“空白区域”：即使个体接触过流感病毒，并产生了抵抗力，他们的免疫系统也会在机体感染新病毒时制造“错误”的抗体。

对于这一观点，1951年在英国利物浦爆发的流感是很有利的证据。此次流感比1918年爆发的西班牙流感更致命，且蔓延得更快。与1951年的流感相比，1957年和1968年爆发的两次大流感更是相形现拙。然而，我们并不清楚为什么那次大流感爆发会如此严重。

最符合逻辑的一种解释是，1951年的流感病毒与1950年流行的病毒差别很大，因此当病毒来袭时，大多数人都没有有效的免疫反应来抵抗它。然而，并没有证据显示，1951年的流感病毒与前一年流行的病毒具有显著差别，而且在英国和其他地方，流感爆发的规模也由于地点不同而不同。一些地方，如英格兰（特别是利物浦）和威尔士，流感情况十分严重；而其他地方，如美国，流感的致命率则与前一年相差无几。英国最近所经历的两次较严重的大流感发生在1990年和2000年，这两次流感中的病毒也没有特别大的差别。

然而，我们的数学模型却能够重现类似1951年、1990年和2000年流感爆发的情形。如果“抗原原罪”假说合理的话，那么特定年龄组个体接触不同流感病毒的次序就会影响该群体抵抗未来流感病毒的能力。换句话来说，在每个地区，人们对流感病毒的抵抗力都具有特异性，与相邻地区会稍有差别，因此每个地区都具有特定的“免疫盲点”。利物浦的流感爆发如此严重，可能正是这样的“免疫盲点”所造成的。而其他地区，由于人们经历的“抗原原罪”不同，“免疫盲点”也不同。

修订“抗原原罪”假说

对于流感免疫力的研究通常着眼于一些具体问题，即特定疫苗的有效性，或者某一年份流感的流行规模等。但是，这些问题其实只涉及了一个重大问题的一部分：由于流感病毒和其他病毒经常发生变异，我们应该怎样增强并保持人体对这些病原体的抵抗力，并利用这些信息来设计更好的疫苗？

目前，在中国华南地区开展的名为“FluScape”的研究项目，就在正对针对这一重大问题进行研究。美国约翰斯·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的贾斯汀·莱斯勒（Justin Lessler）及其同事在2012年发表的初步分析结果显示，“抗原原罪”的概念可能需要一定的修正。研究人员发现，人体的免疫反应并非只由个体接触的第一种病毒决定，而是遵循一定的等级体系。他们认为，在免疫反应中，个体感染的第一种病毒能引发最强烈的反应，而之后感染的病毒所引发的免疫反应则越来越弱。（这样的等级系统只适用于具有高度变异性的病毒，如流感病毒。）

由于“FluScape”项目所采集的都是现在的血液样本，莱斯勒及其同事无法检测抗体水平随时间变化的情况。但在2013年8月，美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine）的研究人员分析了40个人在20年间的一系列血液样本。他们的研究结果支持“抗原资历”的看法：即每次感染新的流感病毒时，都会增加机体针对早前病毒的抗体的水平。因此，个体对较早感染的病毒具有较强的免疫反应，而对之后的病毒免疫反应较弱。

过去几年中，我与“FluScape”研究小组合作，研究来自中国的新数据，希望从中发现某些规律。这类研究的一个好处是，我们可以借此决定，下一年的流感疫苗应该包含哪些病毒。有了这些新的数学模型和更完善的数据，我们逐渐开始梳理出个体和群体对流感病毒产生免疫力的过程。根据过去的研究经验，今后我们肯定还会有更多出人意料的发现。