互动科普

在哥伦比亚生活着一些神秘的家族，部分家族成员生来就携带一种罕见基因突变，在50岁前就会患上阿尔茨海默病。因为发病时间可以预测，

他们成为了科学家开展“阿尔茨海默病预防试验”的理想人选。

然而后来，亚力杭德拉的妈妈尤兰达（Yolanda）开始渐渐失去记忆。这个安静、谦和的女人会对前来拜访的人说“你好”，但不久之后，她就会一遍一遍地重复同样的问候。尤兰达在40多岁时，就已经被确诊为早期阿尔茨海默病。对亚力杭德拉来说，这意味着她美好的青春时光已经划上了句号。不管她愿不愿意，她都要承担起责任，照顾越来越无助的母亲。   

现在，亚力杭德拉已经24岁了，她搬到了科帕卡巴纳（Copacabana）附近，住在一个由混凝土砌块建造的公寓的高层，同她的阿姨、两个叔叔、9岁的女儿卢娜（Luna）和妹妹卡罗琳娜（Carolina）生活在一起。为了帮姐姐亚力杭德拉一起照顾家人，只有17岁的卡罗琳娜也已经辍学了。她们的妈妈现在已经不能说话，也不能走路，每天大部分的时间都蜷缩在椅子上。一个51岁的叔叔也已确诊为阿尔茨海默病。   

每天，亚力杭德拉和妹妹都要为母亲和叔叔——这两个阿尔茨海默病患者做饭，用管子给他们喂饭，为他们洗澡，抱他们上床睡觉。这种生活一天天重复着，没有一天例外。亚力杭德拉说，“我有理想，我有自己的规划。我想去学习，我想成为一名护士。但是许多的规划都没有办法实现……我现在觉得自己已经开始变老了。”  

在母亲被确诊前，亚力杭德拉就已经预感到了自己的命运。她依然记得小时候，母亲照顾外祖母的情景，当时她的外祖母也被确诊为阿尔茨海默病。在亚力杭德拉生活的哥伦比亚安蒂奥基亚（Antioquia）地区，很多人都和她有着同样的经历——26个家族中的5 000多名成员都有很高的风险携带会导致阿尔茨海默病的罕见基因型。“帕萨”（Paisa），这种致病突变的名称，现在已经成了生活在安蒂奥基亚地区的人们的绰号。“帕萨”突变位于第14号染色体，它的起源可能要追溯到16世纪那些西班牙入侵者的身上。无论孩子从父亲还是母亲身上遗传到这种基因，都会在年纪很轻的时候就患上阿尔茨海默病。   

这种形式的疾病被称为家族性阿尔茨海默病，其患者大约只占全球3 500万阿尔茨海默病患者的1%。这类患者之所以受到高度的关注，是因为朱丽安·摩尔（Julianne Moore）在电影《依然爱丽丝》（Still Alice）中饰演了一位患有早发性阿尔茨海默病（early-onset Alzheimer's）的女性，而且因为这个角色获得了奥斯卡最佳女主角奖。然而，在麦德林地区的很多家庭里，这种疾病是非常普遍的。在这26个家族的5 000多名成员中，超过20%的人携带着“帕萨”突变，而该突变的携带者很可能在50岁之前就会发病。   

安蒂奥基亚地区的高发病率，已经引起了全世界阿尔茨海默病领域专家的关注。最近几年，关于阿尔茨海默病治疗方法的研究基本停滞不前。在经历一次次药物试验失败之后，专家们认为，在该疾病出现症状之后再进行治疗可能为时已晚。所以他们开始将研究的重点转向疾病的预防——与其在患者表现出临床症状后再给予治疗，不如给那些尚健康的潜在“患者”使用药物，来进行预防，并不断跟踪检查。   

在一般人群中进行这种试验，会耗费大量的时间和财力，因为很难预测他们什么时候发病，或者到底会不会发病——不过，这些不确定性在哥伦比亚地区的家庭中并不存在。已经有研究者招募这些携带致病突变的家族参与一项临床试验，以检测某种药物对阿尔茨海默病是否有预防作用。这些与阿尔茨海默病抗争了几个世纪的家族，现在已经成为探究阿尔茨海默病预防措施的重要一环。             

理想的受试者   

近年来在研究中取得的一些重要进展，为开展阿尔茨海默病预防的研究铺平了道路。比如，在临床试验中，可以利用磁共振成像和正电子发射断层扫描等脑部扫描技术，结合脊椎穿刺，寻找阿尔茨海默病发病前的预警标志。运用这些技术，研究人员甚至可以在这些潜在患者被确诊前的数十年，就观察到他们大脑中的变化。   

通过在记忆力尚好的潜在患者身上运用这些新技术，研究人员可以确定，某种药物会发挥怎样的作用，即使这种药物的有效性在之前的临床试验中并未得到证实。对潜在患者使用一种药物后，如果影像学结果表明，他们大脑中未出现与阿尔茨海默病相关的变化，并且没有出现认知问题，那么我们可以认为，这种药物能够预防阿尔茨海默病。发病时间的可预测性，使携带“帕萨”突变的中年安蒂奥基亚人成了理想的研究对象，也激起了研究人员招募他们进行临床试验、探索预防措施的兴趣。   

63岁的神经病学家弗朗西斯科·洛佩拉（Francisco Lopera）是这一领域的著名人物。很多年前，在人们还未意识到安蒂奥基亚地区这些阿尔茨海默病患者的重要研究价值时，他便已经开始了对这些家族的研究。洛佩拉的少年时期是在哥伦比亚一个叫亚鲁马尔（Yarumal）的小镇上度过的，在那个小镇上也有很多家庭携带着“帕萨”突变。他仍然记得那时的情景，一些邻居在中年时就患上了阿尔茨海默病。20世纪80年代末，在比利时完成博士后阶段的研究后，洛佩拉决定回到哥伦比亚做一些研究，他认为这比在欧洲的科研机构谋求一个职位更有意义。那时他已经找到了第一个他认为可能和基因致病有关的家族。1987年，洛佩拉回到哥伦比亚，作为一名神经病学专家，在安蒂奥基亚大学（University of Antioquia）开始了对早发性阿尔茨海默病家族的研究。    

现在，洛佩拉已经是安蒂奥基亚大学神经科学的领头人。经过几十年的调查，他给“帕萨”突变涉及的26个家族建立了广泛的基因家族谱。在研究过程中，他遇到了一些特殊的困难，这在欧洲是不会遇到的——为了与这些家族保持日常联络，他有时需要在军队的护送下穿过哥伦比亚军队与游击队的对峙区。在15年前，那里一度十分危险，根本不允许通行。    

最初的好奇心，现在已经逐渐发展成了成熟、全面的研究。1995年，洛佩拉与哈佛医学院的肯尼斯·S·科希克（Kenneth S. Kosik）、圣路易斯华盛顿大学的艾莉森·戈特（Alison Goate）以及其他美国研究人员一起，证实了“帕萨”突变的位点位于第14号染色体上。   

科学家之所以把关注重点转移到预防方面，主要是因为阿尔茨海默病治疗方法的研究失败率太高。2002年到2012年期间，研究人员共进行了413次临床试验，失败率高达99%。即使获得批准的几种药物，也只能短暂地缓解某些症状，不能从根本上阻止记忆力和认知水平减退。

面对如此低的成功率，制药公司和研究人员将研究重点转向了患者发病前。在阿尔茨海默病患者表现出一些早期症状，但记忆尚好时，神经元可能已经开始死亡，神经细胞之间的联系也很可能开始丧失功能。而一旦记忆力也出现问题，就已经没有什么药物能够治愈病人了。  

这26个家族之所以成为研究阿尔茨海默病的理想对象，是因为他们中有1 000多人携带“帕萨”突变，从而为临床试验提供了巨大的潜在受试人群，试验结果也足以使人信服。而且因为家族性阿尔茨海默病的发病时间可以预测，研究人员可以对患者发病前10 ~15年的状况进行跟踪，以确定阻止发病的最佳给药时间。

这些哥伦比亚家族引起了美国班纳阿尔茨海默病研究所（Banner Alzheimer's Institute）的重视。2010年，班纳阿尔茨海默病研究所开始与一些大型制药公司合作，并使制药公司意识到开展预防性临床试验的重要性。目前，班纳阿尔茨海默病研究所正与美国基因泰克公司（Genentech）和安蒂奥基亚大学合作，进行新药“Crenezumab”的临床试验。Crenezumab是一种单克隆抗体，它可以结合并去除脑内的毒性β-淀粉样蛋白片段。这项研究已经从基因泰克公司、班纳阿尔茨海默病研究基金会（Banner Alzheimer's Foundation）以及美国国立卫生研究院（U.S. National Institutes of Health）筹得1亿多美元的经费。

家族的希望

这项被称为“阿尔茨海默病预防计划”（Alzheimer’s Prevention Initiative，API）的临床试验有些特别。它不在波士顿和旧金山主要医疗中心的安全管控范围之内。并且不论是洛佩拉还是安蒂奥基亚大学，此前均没有任何临床试验的经验，更不要说制定测试方案，验证一种药物能否在病人出现症状15年前阻止病情的发展。对他们来说，这是一项极具挑战的目标。“没人相信在拉丁美洲可以完成这样雄心勃勃的项目”，洛佩拉说，“不过，班纳研究所相信我们，并且幸运的是，我们也在很多方面证明了我们能够胜任。正是因为有了这种信任，项目才能够顺利开展。”   

2013年年底，研究团队开始对受试者使用药物，这些受试者的年龄一般在30～40岁之间。同时，研究团队也在招募更多的受试者，最终的目标是通过皮下注射给100名“帕萨”突变携带者用药。试验同时会设置两个安慰剂组，一组是100名携带者，另一组是100名非携带者。每位受试者需要参与为期5年的试验。利用脑部成像和脊椎穿刺技术，研究人员可以监测药物是否阻止了β-淀粉样蛋白的堆积，而心理学测试则可以监测病人的认知水平是否下降。   

如果Crenezumab可以阻止病情恶化，那它将是阿尔茨海默病药物治疗领域的一项重大突破。而随后的临床试验将进一步验证，这种药物能否对某些不携带“帕萨”突变的老人产生作用——这些老人虽然目前尚健康，但是脑部成像结果显示，他们已经出现病变迹象。   

在过去的几十年中，洛佩拉和同事与这26个患病家族建立了深厚的友谊，而这正是他们能够招募到足够的受试者，并防止病人中途退出的关键。洛佩拉留着一头中分的灰色长发，与这些家庭交往时，他俨然是一位慈祥长者的模样。2014年11月，当他得知在麦德林采访的记者打算将他的病人的姓氏报道出来时，尽管那些记者得到了当事人的许可，他还是强烈反对。洛佩拉解释道，这样做会玷污这个姓氏，那些没有携带致病突变的家族成员会受到牵连，拥有这个姓氏的人可能会难以买到保险，或者找到婚姻伴侣。   

这些患病家族成员对亲属患病的记忆，可以追溯到几代人之前，因为有这种切身感受，他们非常希望能够参与试验。泰克基因公司的项目负责人夏娜茨·苏莱曼（Shehnaaz Suliman）相信，尽管参与试验的很多病人要经过长途跋涉才能来到医院，但与那些参与美国或欧洲研究项目的受试者相比，他们的依从性更好，能够按时到医院接受药物注射。   

安蒂奥基亚居民的行动证明，苏莱曼的信心不是没有道理的。举个例子，2014年11月，40岁的雨果在埃尔雷蒂罗（El Retiro）镇为富人养马，他每隔两周都会跋涉20英里（约32.2千米）到麦德林接受治疗——他可能属于Crenezumab治疗组，也可能属于安慰剂组。关于分组的情况，他自己以及帮他注射的人都是不知情的。   

即使雨果实际上属于安慰剂组，他表示自己也能够理解，因为他明白这项临床试验的重要性。他的父亲和祖父都死于阿尔茨海默病，他的4个叔叔（其中两个已经故去）也都患有这种疾病。他仍然记得父亲发病时，着魔一般把家里人的鞋子从早到晚一直擦个不停，而当看不到他的母亲时，哪怕只有一秒钟，他的父亲便会陷入疯狂的焦虑中。“这种生活非常残酷”，雨果说，“这是已经传了好多代的‘遗产’，而且是不得不接受的‘遗产’”。  

新药试验给雨果和家人带来了一丝希望。雨果说，“我们认真地参与每次试验，因为我们希望在洛佩拉教授的带领下，这个试验能有好的结果，这样就有希望治愈我们的孩子了。”说这些话的时候，雨果正坐在马厩旁一个野餐区的长凳上，狗在不远处大声地叫个不停，两个外甥女在他旁边，他用胳膊搂紧了其中的姐姐，妹妹则被姐姐抓住胳膊紧贴在一旁。   

11月，一个灰蒙蒙的日子里，雨果和几位家庭成员聚到了一起。尽管家族疾病给他们带来了沉重的负担，他们却似乎早已学会乐观地面对这种生活。他们经常拿“忘记一些小细节”这种事互相开玩笑，调侃对方得病的早期症状多么明显。雨果的姐姐，47岁的古迭拉（Gudiela）也参加了这项临床试验，我问她是否害怕变成痴呆。“坦白而言，不怕，”她不假思索地说，“倒是那些将要照顾我的人，该为他们自己担忧了。”她的回答引起了大家的一阵大笑。   

在哥伦比亚开展的这项试验，能否帮助那些携带“帕萨”突变的人？至少得等到2018年才能揭晓答案（整个试验将在2021年结束）。没人能保证Crenezumab是有效的。2014年中期在美国进行的一项临床试验表明，对于那些轻度至中度阿尔茨海默病患者，Crenezumab并没有疗效。对该结果进行的深入分析显示，Crenezumab对处于疾病早期的病人可能会有一些帮助。正因为如此，研究人员开展了哥伦比亚临床试验项目，以确定在症状首次出现前进行药物干预是否有效。    

即使此项针对Crenezumab的临床试验失败，我们也并非一无所获。“β-淀粉样蛋白沉淀假说”认为，毒性蛋白碎片是阿尔茨海默病发病的原因，这一假说已经提出了30年，而哥伦比亚的这项试验将是对其最好的检验。如果测试对雨果、古迭拉以及26个家族中的其他成员均没有作用，或者刚开始在美国开展的其他预防性试验也都以失败告终，研究人员将不得不抛弃β-淀粉样蛋白沉淀假说，寻找其他可能的致病机制。他们可能需要测试一些新药物，逆转β-淀粉样蛋白之外的其他毒性蛋白的累积；也可能开发新的化学制剂，以保护神经元或者应对引发大脑炎症的生化过程。    

即使如此，在麦德林地区为Crenezumab临床试验建立的基础设施，也仍然可以发挥作用，为新的治疗方案服务。此外，对药物研究人员和他们将在未来进行的临床试验来说，预测携带“帕萨”突变的特定病人何时发病的能力，也仍然是一笔非常宝贵的财富。现在，麦德林已成为新兴的国际阿尔茨海默病研究中心，研究人员很有可能在这里取得重大突破，在今后一段时间内，它的国际地位都不会发生改变。   

因为麦德林的阿尔茨海默病患者都来自一个大家族，能保证研究的长期可持续性，父母、祖父母、叔叔、阿姨成为痴呆的残酷事实，使他们非常愿意参加试验。此外，在这里，病人的家人总能发自内心地给予病人关爱，不像在美国或欧洲频繁开展的医学项目那样缺乏人情味。雨果还记得，带着父亲沿着街区散步时，他会时刻牵着父亲的手，确保他不会走失，不会找不到回家的路。   

亲密的家庭结构也保证了这些农村劳动者可以在亲属的陪伴下，每两个礼拜来医院接受药物治疗或脑部扫描。塞翁失马，焉知非福，阿尔茨海默病的“家族魔咒”或许会为疾病的治疗带来重大突破，这将会是世界上数百万注定要承受阿尔茨海默病折磨的患者的福音。