互动科普

“深部脑刺激”是向患者的某个特定脑区，施加微弱的电脉冲，

在治疗时，医生会将电极永久性地植入患者大脑之中。这一新的治疗手段，

或许能为那些遭受无休止绝望折磨的人带来希望。

之后，随着电流强度的增加，我们问她是否注意到有什么不同。令我们吃惊的是，她描述到整个房间开始“从黑白变成了彩色”——就像是点亮了一盏灯，她的情绪立即高涨了起来。

在这一测试之后，研究人员又开展了许多研究，发展出了一种可能用于抑郁症治疗的新方法：深部脑刺激（deep-brain stimulation），该技术已经用于治疗一些其他的疾病，如帕金森病（Parkinson's disease）。现在，人们对新的抑郁症疗法也有迫切的需求。大约有17%的美国人在一生当中会发作一次或多次“重度抑郁症”（major depressive disorder）。而在任何时候，都有约8%的女性和5%的男性正饱受重度抑郁症的折磨。重度抑郁症不仅仅意味着悲伤的情绪。这种病症会间歇性发作，特点是，病人会在一段时期内，持续感到悲伤，有内疚感，觉得一切都没有价值，对所有日常活动都没兴趣。这些症状会影响思维、睡眠、食欲和性欲，并伴有躯体疼痛。曾与重度抑郁症作过斗争的丘吉尔（Winston Churchill）将这一疾病称为他的“黑狗”（black dog，丘吉尔有一句名言：心中的抑郁就像只黑狗，一有机会就咬住我不放。此后，“黑狗”便成为英语世界中抑郁症的代名词。）。

抑郁症可以是致命的。大约有15%的重度抑郁症患者因自杀而亡。同时，它也能加重诸如心脏病和糖尿病等疾病的病情，降低这些疾病患者的预期寿命。

目前已有的治疗方法——从心理咨询到药物治疗再到电休克疗法（electroconvulsive therapy）——对大约10%～20%的抑郁症患者效果甚微。对于这些病人，可以考虑尝试选用深部脑刺激这一新开发的技术。

该技术目前尚未被批准用于临床常规治疗，但在世界范围内已有大约200人接受了试验性治疗。在治疗时，医生会在患者的颅骨上钻孔，将电极永久性地植入患者大脑之中，所以这种疗法不会成为人们首选的治疗方案。然而，如果进一步的试验成功的话，就能为那些原本要遭受无休止绝望折磨的人带来希望。

寻找目标脑区

2003年的那次手术，其实源于本文作者迈贝格的研究：他找到了抑郁症相关的脑区。那时，神经科学家已认识到，抑郁症和其他多种大脑疾病都是由特定神经回路功能失调引起的。比如，帕金森病患者之所以会出现震颤麻痹的症状，是因为控制运动的回路存在放电障碍。而阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）的病因，则是形成新记忆或提取旧记忆的神经回路发生了故障。与之类似，21世纪初就有大量证据表明，调节情绪的神经回路出现异常，是发生抑郁症的关键原因。

大脑共有860亿个神经元，这些神经元会相互连接，形成不同的群体；而不同的神经元群之间，也会形成复杂的神经连接。这样，每个神经元都会与其他数千个神经元形成连接——有些是与邻近的神经元连接，有些则通过中枢神经系统，投射至很远的部位。神经元间如何连接，会受到遗传、早期生活经历和应激的影响。抑郁症相关回路的异常，可能涉及很多脑区。但对当代的神经科学家而言，精确定位这些回路仍是一个挑战。

从20世纪90年代中期开始，迈贝格设计了一系列实验，在健康自愿者和抑郁症患者中，寻找与情绪调节有关的脑区。在初期的一项实验中，健康自愿者需要完成一项心理训练，即重温他们生活中一段伤心的经历。

研究人员通过正电子发射断层扫描（positron-emission tomography，PET），定位出了当患者感到沮丧时活动发生显著变化的脑区。PET成像显示，与健康自愿者相比，抑郁症患者大脑中部某一区域的血流量增加了，这一现象反映了该区域的神经活动有所增强。而相比之下，与动机、内驱力和执行功能相关的脑区的神经活动则减弱了。

扫描图像中，活跃度最高的点，位于大脑中部名为胼胝体下扣带区（subcallosal cingulate area）的一个小区域内——布罗德曼25区（Brodmann area 25，这一名称源自一位名叫布罗德曼的德国神经解剖学家，他在1909年根据特定区域内细胞的排布方式，用数字编号的方法绘制了大脑图谱）。此外，迈贝格发现，额叶皮层（frontal cortex）活跃度的降低程度，与个体的悲伤程度成正比。

在迈贝格随后的第二组实验中，抑郁症患者先接受了几周的抗抑郁药物治疗。随后，PET成像显示，当患者的症状改善时，布罗德曼25区的活跃度会下降，额叶皮层神经元的活跃度则会增强。尽管大脑的其他区域也会发生变化，但胼胝体下扣带区的显著变化表明，该区域在调控消极情绪上有着至关重要的作用。

布罗德曼25区与许多重要脑区之间都存在连接，包括眶额叶和内侧额叶、下丘脑（hypothalamus）、伏核（nucleus accumbens）、杏仁核（amygdala）和海马（hippocampus）、中脑导水管周围区（periaqueductal area）以及中缝背核（dorsal raphe）。这些区域负责调控人类的基本行为，包括睡眠觉醒周期、动机、对外界威胁和新奇刺激的反应、对奖赏的感受与强化、短时记忆，以及利用过去的经验来思考未来事件的能力。在抑郁症中，这些重要的大脑功能都会错乱。因此，迈贝格推测，用电流刺激布罗德曼25区，可能对抑郁症患者有所帮助。

深部脑刺激

早在2002年，对特定脑区实施深部脑刺激，就已经被批准用于治疗帕金森病和一种名为特发性震颤（essential tremor）的疾病，因此我们知道深部脑刺激的确可以用于临床。全世界至今已有100 000多名患者选用该技术来缓解帕金森病的症状。对于抑郁症而言，基本的手术程序也是一样的。首先，我们要筛选可以参与研究的患者，入选标准与我们在多伦多西部医院的第一位患者类似——他们必须至少患病一年，且使用过4种以上不同药物，但病情没有任何改善。此外，他们还得接受过电休克治疗，但病情也没有得到改善，或是拒绝接受电休克治疗。

深部脑刺激并非另一种形式的电休克疗法——所谓的电休克疗法是指，当患者处于麻醉状态时，以合适的电量刺激患者头部，诱发可控的、全身性的抽搐。刺激时间通常很短，但会在数周内多次刺激。与此不同的是，深部脑刺激这项新技术，却是向患者的某个特定脑区，施加微弱的电脉冲。患者必须进行外科手术，植入可提供持续刺激的电极，但这种方法不像电休克疗法那样，可能发生记忆丧失。

在进行第一例手术那天，多伦多西部医院的手术团队先用一个框架，固定患者头部，使头部保持稳定；然后，利用磁共振成像，确定要把电极植入胼胝体下扣带区的哪个位置；接下来，通过局部麻醉，在患者清醒的状态下，在她的颅骨上钻了两个可以植入电极的孔洞。

威廉·D·哈奇森（William D. Hutchison）和乔纳森·O·陀思特罗夫斯基（Jonathan O. Dostrovsky）是多伦多西部医院的两位神经生理学专家。在他们的帮助下，我们首次记录到了胼胝体下扣带区的神经元活动，从而可以进一步了解这些脑区的功能。结合之前的成像研究，我们怀疑，这些脑区可能负责处理与悲伤有关的情绪。于是，我们使用一种比人的头发丝还细的微电极，直接监测该脑区的神经元活动。

在记录神经元活动的同时，我们向患者展示了不同的照片。照片上的场景，有积极的也有消极的。结果发现，当患者看到悲伤或是令人不安的照片时，胼胝体下扣带区的神经元最活跃；而看到幸福、愉悦或中性的场景，它们却没有任何反应。

随后，我们将刺激电极插入大脑两侧的布罗德曼25区。电流接通几秒后，患者即表示，精神上的痛苦和情绪上的沉重感都明显减轻了。我们发现，和这位患者类似，大部分患者（注意，并非全部）都会体验到一种如释重负的感觉。特别是在首次进行深部刺激时，这种效应最明显。而重复数次之后，虽然该效应仍然存在，但会有所减弱。现在，我们知道，如果治疗能持续数天或数周，患者通常会长期受益。

通过这次手术以及后续其他手术，我们了解到把电极插到准确的位置十分必要。在这场手术中，只有当4个测试电极中的一个或两个释放恒定电流时，患者才会感到症状有所减轻。

美国埃默里大学迈贝格实验室的帕特里西奥·里瓦·波塞（Patricio Riva Posse）和崔胜基（Ki Sueng Choi）经过大量观察后，开发出了一种成像方法，可以对经过布罗德曼25区的神经纤维束进行精确定位，当这些神经纤维束受到刺激时，似乎就会产生即时的轻松感和长期的抗抑郁效果。

将电极埋置到位，并固定于颅骨后，外科医生会在锁骨下方的皮肤内，放置一个类似心脏起搏器的脉冲发生器——这个由电池供能的脉冲发生器，会以130次/秒的频率，持续刺激目标区域。之所以选择该频率，部分是基于我们治疗帕金森病患者的经验。到目前为止，这种高频脉冲的效果似乎是最好的。

一旦确定了电极的设置，手术也随即完成。以后，医生可以通过手持无线遥控器，微调每个患者体内的电极。不过，根据我们的经验，设置一旦确定，便不再需要后续调整。下一步，我们需要确定，是否要对那些手术效果不佳的患者，设置另一套参数，或者不同的设置能否提升抗抑郁效果。脉冲发生器中的电池大约可用3年，电池耗尽之后需要更换新电池。不过现在，选用可充电电池可以避免更换电池的麻烦。

可否终生受益？

尽管有些患者在接受深部脑刺激治疗后，抑郁症状会完全消失，但这种治疗并非对所有患者都有效。在不同的医院，症状有明显改善的患者（抑郁测评量表得分下降50%或以上）所占的比例并不相同——在6个月的治疗期内，比例范围为40%～70%。这种不确定性，可能与当前持续存在的一个问题有关：我们都是根据症状和大脑扫描结果，来判断哪些患者适用深部脑刺激。

美国圣犹达医疗公司（St. Jude Medical）开展的一项研究结果也不理想。2013年，这项研究暂停招募新的受试者，而那些已经开始试验的患者则继续接受治疗。虽然没有出现重大安全问题，但一项分析（美国食品及药品管理局要求进行的）表明，与那些电极关闭达6个月的患者相比，电极一直处于工作状态的患者的症状并没有更多好转。目前，研究人员正对这项研究进行评估，以确定能否做些改进。

为什么同样是针对深部脑刺激的研究，却会产生不同的结论？其中的原因，我们还不完全了解。这可能与选取的病人有关（一些病人可能还患有其他精神疾病）。另外，电极植入位置或刺激方式也很关键。此外，在所有这些研究中，都存在一个潜在的干扰因素，即有些患者的症状改善，可能仅仅是因为他们相信外科手术的力量（也就是安慰剂效应），或者与治疗团队的情感互动，使他们的心理状况得到了改善。不过，最近的几项研究显示，当电池电量降低或者刺激停止时，患者的病情就会恶化；而当刺激恢复时，他们会再次好转。这表明深部脑刺激确实有效，因为安慰剂效应无法解释上述现象。

目前，美国新罕布什尔州的亚特兰大、汉诺威，以及加拿大多伦多都在进行相关的临床实验，预计在不久之后，我们就可以获得关于深部脑刺激疗效的重要信息。同时，研究人员也在不断完善植入电极的技术。他们希望能够对不同的患者进行个性化的电极参数设置，并了解深部脑刺激对抑郁症的短期和长期效果。

一些新的研究开始探索在其他位点刺激大脑回路，因为刺激胼胝体下扣带区，并非对每个患者都有效。德国波恩大学的沃尔克·柯能（Volker Coenen）和托马斯·施拉弗（Thomas Schläpfer）发现，刺激患者的前脑内侧束（medial forebrain bundle），可以使少量患者的病情很快得到改善。位于大脑深部的其他脑区也可能是潜在的刺激位点——腹侧纹状体（ventral striatum）、内囊前肢（anterior limb of the internal capsule）、丘脑下脚（inferior thalamic peduncle）及缰核（habenula）。

通过测试不同脑区，我们或许可以找到不同抑郁症状对应的不同位点，然后就可以像治疗帕金森病那样，采用个性化疗法来治疗抑郁症。抑郁症患者的症状千差万别，在大脑扫描时也会表现出不同的模式。目前，对大脑异常活动模式的研究，已经让人们看到了一些希望：研究人员可以据此判断，对于某位患者来说，到底是药物还是认知行为疗法的效果最好。

只有先搞清楚深部脑刺激技术是如何改变大脑功能的，才能真正优化这项技术，而这一切都需要研究人员进行更多的基础研究。为什么经过长时间的刺激后，即使停止刺激，抗抑郁效果仍能持续数天或数周？这是否说明深部脑刺激会使大脑发生持久性改变（这一过程被称为神经可塑性）？事实上，对啮齿类动物的研究发现，深部脑刺激可以改变大脑中大片神经网络的活动，同时还可能诱导海马体产生新的神经元。有研究表明，海马体生成新神经元的过程，对形成记忆和缓解抑郁具有重要作用。然而，如果这一疗法长时间中止的话，症状仍会反弹，这表明这种疗法并不能使大脑永久性自愈。

研究人员非常感兴趣的是，既然深部脑刺激能调控大脑的神经回路，是否也可以治疗其他精神疾病呢？比如双相情感障碍（bipolar disorder，以躁狂和抑郁发作为特征）、强迫症（obsessive-compulsive disorder）、抽动秽语综合征（Tourette's syndrome），以及酒精和药物成瘾。也许，对于那些由大脑神经回路功能异常所致，或现有治疗方式无效的疾病而言，深部脑刺激将是一个很好的备选治疗方案。

最近，洛扎诺的研究组将深部脑刺激用在了重度慢性神经性厌食症（anorexia nervosa）的治疗中，刺激的位点与治疗抑郁症的位点相同，仍为胼胝体下扣带区。结果发现，对一些患有进食障碍长达10年及以上的患者而言，深部脑刺激帮助他们缓解了抑郁、焦虑和强迫症状。接受治疗后，患者对饮食和体重增加的焦虑感减轻，并能积极配合医生，参与治疗方案的制订。在18个病例中，大约有一半的患者在治疗后情绪有所改善，并在一年之后恢复了正常的体重。

对深部脑刺激的研究，为神经疾病的治疗提供了一个新的方向。对大脑神经回路功能的深入理解，可以帮助我们找到异常大脑活动产生的根源。然后，神经外科医生就有可能将电极植入大脑的关键部位，从根源治疗抑郁症，帮助那些无法从药物和认知疗法获益的患者。同时，这一方法也很可能让遭受厌食症、阿尔茨海默病等一系列精神疾患折磨的患者受益。