互动科普

亨利·马克拉姆希望得到欧盟10亿欧元的资助，来模拟完整的人类大脑。持怀疑态度的人认为，他不可能完成这项工作。

撰文  M·米切尔·沃德罗普（M. Mitchell Waldrop）  翻译 车晶

亨利·马克拉姆（Henry Markram）的提案，倒没有像他此前预计的那样被完全否定。但来自同行的、如潮水般的质疑——比如有人就说“这种想法简直是垃圾”，让他一整天都像是听候审判的囚徒。

2012年1月20日，瑞士科学院在伯尔尼召开会议，会议的正式主题是，评述大型计算机建模在神经科学中的运用，而实际上，却是神经科学家首次真正评议马克拉姆提出的人类大脑计划（Human Brain Project , HBP）。这是一个颇有争议的研究计划，马克拉姆希望建造一台超级计算机，来整合有关人类大脑的一切信息——从神经元细胞膜上的离子通道的结构，到决策背后的生理机制，都将包含其中。

出生于南非，10年前加入瑞士联邦理工学院洛桑分校（EPFL）的大脑电生理学家马克拉姆，可能很快就会实现他的雄心壮志。包括HBP在内的6个研究计划，将最终角逐欧盟未来十年重点创新项目，胜出的两个将分别获得10亿欧元的资助。

“大脑研究人员每年发表约60 000篇论文，”马克拉姆在伯尔尼会议上阐述自己的计划时说，“这些都是了不起的研究，但它们都局限在某个‘小角落’：某个分子、某个脑区、某种功能。”而HBP将整合这些发现，建立模型，探讨神经回路是如何组织、如何产生行为和认知的，这是神经科学中最大的谜题之一。最后，马克拉姆说，HBP可能会帮助研究人员攻克许多疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease），“如果没有整体性的认识，我们不可能理解这些疾病”。

然而，对于马克拉姆的愿景，与会科学家深表怀疑。很多人认为，这种想法很不严谨，他们觉得，这种模拟大脑的方法太繁琐、太细节化。由于媒体不停地报道HBP的最终目标，与会科学家认为HBP有些夸大其词。而且他们也不知道该不该信任马克拉姆，让他运作一个完全是开放性的研究项目。

瑞士神经信息学研究所（INI）的负责人罗德尼·道格拉斯（Rodney Douglas）说，“神经科学需要不同的声音”。由于人们对大脑知之甚少，“我们需要尽可能多的人提出尽可能多的想法”——神经科学的研究经费本来就很少，如果还投到少数几个研究项目，那“不同的声音”就无从谈起。

质疑并不能阻挡马克拉姆。他说，目前还没有神经科学家打算整体上研究大脑，“这就是我的计划，构建大脑整体模型”。

大构想

至少在1980年，马克拉姆在南非开普敦大学读本科时，他就开始追求整体性。他放弃了精神病学研究，因为他认为，该领域主要是分门别类地诊断，然后对患者进行相应的治疗。“这样永远弄不清楚大脑如何运行”，他在伯尔尼会议上回忆道。

为了寻找新的研究方向，马克拉姆来到道格拉斯的实验室。道格拉斯当时还只是开普敦大学一名年轻的神经科学家。就是在这里，马克拉姆找到了方向。“我说，‘就是它了！我要用一生来深入研究大脑，利用我们可能发现的、最微小的细节，来了解它是如何工作的’”。

带着对科研的极大热情，马克拉姆在以色列魏兹曼科学研究所获得了博士学位，又在美国国立卫生研究院（NIH）、德国马克斯·普朗克医学研究所完成了博士后研究，并于1995年获得魏兹曼科学研究所的教授职位。作为一名实验科学家，他广受赞誉，特别是发现了“脉冲时间依赖的突触可塑性”（spike-timing-dependent plasticity）——当神经脉冲到达和离开时，神经连接的强度会发生变化。

20世纪90年代中期，他已经不满足于个别的发现。“我意识到，我可以在未来25～30年的职业生涯里一直做这些工作，但对于理解大脑的工作机制，这依然没有什么帮助” 。

他认为，为了更好地研究大脑，神经科学家必须将他们的发现系统化。不论是离子通道的分子结构，还是大脑皮层上神经回路的动态变化，每项研究至少涉及一种神经模型。马克拉姆意识到，可以将这些模型都输入计算机，让它们一起运行。这样，研究人员可以发现认识上的空白和矛盾，从而知道用哪些实验来解决问题。

马克拉姆并不是首个提出这种想法的人：自20世纪初以来，科学家一直在建立神经活动的数学模型，并且从20世纪50年代起，就开始使用计算机来完成这项工作。不过，马克拉姆的“野心”更大。他认为，在建模时，不能只把一个神经元当作一个更大神经网络中的节点，而应该把神经元上无数的离子通道都考虑进去，把神经元的各种细节都纳入模型（见“构建大脑”）。他想把一切信息都纳入模型，而不是只模拟与某种功能（比如嗅觉）相关的神经回路，“从基因、分子、神经元和突触，到微回路如何形成，再到中型回路、大回路、脑区——这样依次深入，直到我们弄清楚不同层级间的联系，最后去理解人的行为和认知”。

要运行如此宏大的大脑整体模型，计算机每秒大概得运算百万万亿次（即1018次）——在20世纪90年代，这样的运算速度无异于天方夜谭。但马克拉姆没有退缩：计算机的运算能力大约每18个月翻一番，这意味着每秒百万万亿次运算的计算机将在本世纪20年代问（见“还有多远”）。他认为，那个时候，神经科学家应该已经做好准备。

马克拉姆的勃勃雄心，与帕特里克· 埃比舍（Patrick Aebischer， 2000年起担任EPFL校长）的想法不谋而合，后者希望把EPFL建成计算与生物医学研究的重镇。马克拉姆是他于2002年招募的首批新成员之一。“马克拉姆给了我们购买蓝色基因计算机（Blue Gene）的理由，”埃比舍提到当时最新的、为大规模模拟专门优化过的IBM超级计算机时说。2005年，一台蓝色基因计算机在EPFL安装完成，用来开展马克拉姆的“蓝色大脑计划”（Blue Brain Project）。这是马克拉姆在综合神经科学（integrative neuroscience）领域的首项研究，也是HBP的原型。

从20世纪90年代起，马克拉姆就和他的学生积累大鼠大脑皮层的数据。蓝色大脑计划就是从其中一组数据开始的，计划的部分目的是论证整体模型可能的意义。马克拉姆说，蓝色大脑计划包括了多个实验室约20 000次实验的结果——“这些数据包括了我们遇到的每一种细胞类型、形态、三维重构、电生理特征，突触的传导、位置和行为方式，以及与基因表达有关的遗传学数据”。

到2005年底，马克拉姆的团队已经将这些数据中所有相关的部分整合到一个单神经元模型中。2008年，研究人员将约10 000个这样的模型连接起来，模拟一块被称为皮层柱（cortical column）的管状皮层。现在，他们利用一台更先进的蓝色基因计算机，模拟了100个互相连接的皮层柱。

马克拉姆说，他已经取得了一些成果，例如突触在皮层柱中的统计分布（尚未发表）。不过，真正的成就在于，他证明了整体模型确实能整合有关皮层结构和功能的数据。马克拉姆称，事实上，他们最主要的工作是打造一个大型软硬件平台，让每个神经科学家都能受益。这个平台包括一些自动化工具，将数据转化为模型；还有类似频道百科网站（一个由用户编辑的网站，自动搜集PubMed数据库中发表的离子通道的结构数据，目前包含大约180 000份摘要）那样的信息化工具。

马克拉姆宣称，最终目标是整合整个大脑的数据。2009年12月，欧盟宣布准备资助两个可能带来变革的重要创新项目，每个项目投入10亿欧元——马克拉姆完成终极目标的机会终于来了。27名成员组成的顾问团为欧盟这一创新项目资助计划提供咨询支持，马克拉姆也是其中之一，他迅速提交了自己的HBP研究计划。2011年5月，HBP被提名为6个候选项目之一，将获得种子基金，于2012年5月前提交一份全面的研究方案。

马克拉姆称，如果HBP最终胜出，他们的一个重要目标将是，让项目具有高度协作性，全世界的科学家都可以通过互联网了解项目情况。目前，HBP已经包括了22个国家的大约150名资深研究人员和70个研究机构。“许多顶级科学家将团结起来，共同构建一个大脑”，每个人都将把自己的想法和专长灌注其中。

自下而上建模

在伯尔尼会议上，对HBP作为一个开放性的用户设施的描述，激发了与会人员的兴趣和热情。但更多的是对马克拉姆的批判，许多人重点批评了蓝色大脑模型的缺陷，以及马克拉姆在整合数据上的不足。

在整合数据上，马克拉姆的核心思想是，构建一个好的整体模型必须自下而上地吸收数据。在他看来，模型应该从最基本的层面入手——他把重点放在离子通道上，因为它们决定了神经元何时放电；而在进入下一步之前，要保证计算机模拟的所有过程都在同一层面。这会涉及很多推测的过程，不过马克拉姆认为，尽管我们目前对大脑的认识还存在很多空白，但随着实验结果的不断发表，这些空白是可以弥补的——蓝色大脑模型每周就会更新一次。马克拉姆说，这种更新方法可以不断接近和抽象出生物学细节，确保模型的行为能反映大脑的工作方式。

这是令其他计算神经科学家咬牙切齿的地方。他们大多使用单个神经元的简单模型，用以探索模式识别等高级功能。在伯尔尼会议上，许多人批评马克拉姆自下而上的方法只见树木、不见森林：模型过于细节化，以至于和真实大脑一样令人费解。而且，马克拉姆到底能不能构建出这样的模型也很难说。根据蓝色大脑计划在过去6年间的完成情况，批评者认为，HBP似乎不可能实现。INI的联合负责人科万·马丁（Kevan Martin）在一封邮件中指出，在马克拉姆构建的一小块大鼠大脑皮层的模型中，既没有感觉器官输入的信号，也没有这块皮层向其他脑区输出的信号，这个模型几乎没有产生任何有意义的行为。他说，在动物体内，皮层柱的表现“肯定不是”马克拉姆所模拟的情形。

在伯尔尼会议上，马克拉姆对这些批评的回应是，蓝色大脑模拟项目一直在增加更多的功能。但马丁仍不为所动。他在电子邮件中还说，“尽管马克拉姆已经做了很多工作，但我们掌握的细节还非常欠缺，我根本没法想象，在未来十年内，我们可以用什么方法，从大鼠大脑的少数几个脑区中获得空缺的细节信息，更别说果蝇、斑马鱼、小鼠或猴子的大脑”。

 “当然，”马丁补充说，如果HBP没有这么大的风险，“对于那些教授来说，这些困难什么的，就都不足为虑了”。不难想象，HBP将占用大量资源，导致神经科学的其他研究领域得不到充足的经费——尤其是在瑞士，作为这个项目的东道国，它将不得不为HBP提供巨额经费。道格拉斯问，欧洲应不应该花费10亿欧元，来支持某一个人的科学追求？他承认，有时候必须由有远见的人来驱动进步，“但如果他们所追求的是错误的呢？”

马克拉姆一直通过新闻媒体，而不是出版物、会议或科学界的其他传统渠道来宣传他的项目，这使许多人感到焦虑和生气。记者们看到的往往是：马克拉姆形象高大、引人注目，阐述观点时思路清晰、引经据典，俨然是已故的卡尔·萨根（Carl Sagan）的“南非版”。INI的计算神经科学家理查德·哈恩卢瑟（Richard Hahnloser）说，马克拉姆有“催眠作用”。但批评者说，太多的新闻报道让人们觉得，HBP将使动物实验变得没有必要。

INI的另一位研究员说，如果在十年后，HBP没有实现当初预想的目标，“整个神经科学界将陷入困境”。他担心官员们会说，“你们当初可是承诺过的”！

在质疑中前进

在伯尔尼会议上，有人认为马克拉姆刻意炒作，他被这种指责激怒了。“我从未说过HBP将取代动物实验，”他回应一位提问者时说，“我说的是，模拟能帮你选择最优化、最有价值的实验。”

马克拉姆还坚称，HBP并不排斥动物实验。“HBP会消除动物实验的担忧毫无根据，因为他们根本就没仔细看我的研究方案”。最终的设施“将允许任何人、在任何地方，根据尽可能多的数据，在各种生物学细节的水平上构建模型”。

马克拉姆一直在寻求支持。2011年，由4名成员组成的小组严格审查了马克拉姆的方法，其中包括两名直言持怀疑态度的成员。在此之后，负责审查ETH和EPFL的董事会表示热烈支持蓝色大脑计划。董事会要求瑞士议会，在2013年至2016年间，给蓝色大脑计划下拨7 500万瑞士法郎（8 100万美元）的经费——这是该计划目前预算的10倍以上。

马克拉姆乐观地认为，欧盟也将对HBP作出同样的决定。但是，马克拉姆说，如果项目不被认可，“我们就只能继续蓝色大脑计划”——尽管这将需要更长时间，才能模拟一个完整的大脑。

马克拉姆显然认为，历史是站在他这一边。在伯尔尼会议上，他宣称：“基于模拟的研究是一种必然。如果我不这么做，它还是会出现。这种研究方法已在许多科学领域出现，也将在生命科学中出现。”

本文作者 M·  米切尔·沃德罗普是《自然》杂志的编辑，负责深度报道。