互动科普

如果我们能透过头颅直接观察大脑，一眼看出诱发精神分裂症（schizophrenia）和诵读困难症（dyslexia）的隐性因素，无疑将大大缩短治疗精神疾病的时间。一种新近出现的成像技术，将把这种想法变成现实。科学家刚开始运用这一新技术，就发现了一个惊人的现象：白质（white matter）组成的大脑区域影响着我们的智力状况，而且与多种精神疾病紧密相关。

灰质（gray matter）是大脑进行计算和储存记忆的地方，它位于大脑表层，由紧密排列的神经元细胞体组成（细胞体相当于神经元的“大脑”）。灰质下方是白质的基部，人类大脑的一半以上都是由白质组成的，而在其他动物的大脑中，白质所占比例远低于人脑。组成白质的，则是数百万根“通信电缆”——包裹着白色脂质（即髓磷脂，myelin）的长轴突。“白色线缆”将不同脑区的神经元连接起来，就像连接全国各地电话的通信线缆。　

长期以来，神经科学家没怎么关注大脑白质，在他们眼里，组成白质的“线缆”其实很简单：外表的髓磷脂是绝缘层，里面的轴突只是一条信号传导通道。关于学习、记忆和精神疾病的研究，大多集中在神经元内部的分子机制，以及神经元间的微小接触部位——突触上。但现在，科学家意识到，他们低估了白质作为不同脑区间信号通道的重要性。最新研究表明，在拥有不同精神感受，或某些精神疾病患者的大脑中，白质分布范围具有显著差异；即使是同一个人，在学习或练习某种技能的过程中（比如学习弹钢琴），白质也会发生变化。虽然灰质中的神经元是精神和生理活动的执行主体，但对于学习新知识，掌握社交技巧而言，白质的功能也许同样重要。

白质的“外衣”

过去一百多年来，白质表层的白色髓磷脂给科学家留下了太多的谜团。在显微镜下，科学家总会看到一根根细长的纤维——轴突，从神经元的细胞体长出，像手指一样伸向邻近神经元。轴突覆盖着一层厚厚的晶状脂质，解剖学家猜测，这层脂质起着绝缘体的作用，就像包裹在铜线表面的橡胶。奇怪的是，在不少轴突（尤其是较细的轴突）表面，并没有髓磷脂，即使是在髓磷脂包裹着的轴突上，每隔几毫米也会出现一个空隙。空隙处裸露出来的轴突部位叫做郎飞结（nodes of Ranvier），得名于首次描述这一现象的法国解剖学家路易斯－安东尼·郎飞（Louis-Antoine Ranvier）。

用现代科技检测后，研究人员发现，在包裹着髓磷脂的轴突中，神经脉冲的传播速度是“裸”轴突的100倍。而且在相邻郎飞结之间，髓磷脂会层层包绕在轴突表面，有些地方甚至厚达150层。这些层状磷脂不是神经元，而由两种胶质细胞产生，它们在大脑和神经系统广泛存在。其中，章鱼状的细胞叫做少突胶质细胞（oligodendrocyte），它分泌的髓磷脂主要包裹在中枢神经系统的轴突上；香肠状的细胞叫施旺细胞（Schwann cell），专为外周神经系统中的轴突分泌髓磷脂。由于无法穿越由髓磷脂形成的外鞘(髓磷脂层也叫做髓鞘)，神经信号就在郎飞结间进行迅速地跳跃式传递。

如果没有髓鞘，神经信号就会在传递过程中外泄，甚至消失。只有当绝缘层的厚度与轴突直径在一定比例范围内时，信号传输速度才能达到最大值——根据试验数据，科学家得出的最佳比例是0.6∶1（轴突直径/总直径）。但是，少突胶质细胞又是如何“探测”轴突直径，并决定分泌多少髓磷脂的呢？最近，德国马普实验医学研究所（the Max Planck Institute for Experimental Medicine）的生物学家克劳斯－阿明·内夫（Klaus-Armin Nave）发现，施旺细胞会检测轴突表面神经调节蛋白（neuregulin）的含量，当该蛋白含量升高或降低，施旺细胞就会增加或减少髓鞘的层数。有趣的是，在很多双相情感障碍（bipolar disorder）和精神分裂症患者的大脑内，控制神经调节蛋白合成的基因都存在某种缺陷。

位于不同脑区的轴突，髓鞘化过程也发生在不同阶段。胎儿刚出生时，只有少数脑区完成了髓鞘化过程，25岁～30岁左右，整个大脑的髓鞘化才基本完成。一般说来，髓鞘化从大脑皮层后部开始，随着年龄的增长，逐渐扩散到皮层前方（前额）。最后完成髓鞘化的脑区是前额叶——大脑的高级功能区，负责推理、计划和判断，这些技巧都是从经验中得到的。研究人员推测，青少年的决策能力不如成年人，原因之一就是前额叶未完成髓鞘化。上述现象提示我们，髓鞘对于智力发育非常重要。

为什么一定要长大成人，髓鞘化才能完成？可能的原因是，在成长过程中，轴突一直在生长，不断发出新的分支、形成新的突触联系。一旦髓鞘化完成，轴突就丧失了可塑性。长期困扰科学家的另一些问题是：髓鞘的形成模式是否先天决定？生活经历能否改变髓鞘化过程，影响学习能力？髓鞘是不是认知能力的基础？或者说，产生认知的，是那些尚未完成髓鞘化的部位吗？

弗雷德里克·乌伦（Fredrik Ullén）是一位钢琴家，也是瑞典斯德哥尔摩大脑研究所的副教授，他立志要解开这一系列谜团。2005年，乌伦和同事开始利用最新的大脑扫描技术——弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI），研究职业钢琴家的大脑。DTI仪和医院用的磁共振成像仪类似，但两种仪器使用的磁场有所不同，在构建大脑片层图像时，采用的数学算法也有很大差别。DTI的片层图像主要显示液体在脑组织内扩散时的张力。在灰质中，液体扩散很均匀，DTI信号较弱，而在白质中，液体不均匀地沿着轴突束扩散，这使得白质发出强烈的信号，暴露出脑区间的信号传导通路。轴突束越紧密，包裹在外的髓鞘越厚，DTI信号就越强。将若干片层图像叠加后，研究人员可以重构大脑的三维图像。

乌伦发现，与普通人相比，职业钢琴家的某些白质区域要发达得多。这些区域连接着两个大脑区域：一个是协调手指动作的大脑皮层，另一个则与演奏音乐时的认知过程有关。

进一步研究后，乌伦发现，即便在钢琴家之间，白质的发达程度也有不同：每天练习时间越长，白质越发达。这就是说，上述两个白质区域的轴突越紧密、髓鞘越厚。当然，这也很可能是轴突延长，所需髓鞘变多造成的。无论如何，这是一个很重要的发现，因为它证明，不含神经元细胞体和突触，而由轴突和胶质细胞组成的白质，在学习复杂技巧时会发生明显变化。动物解剖可以证明，髓鞘会随着智力增长和个体发育环境的不同而改变。2005年，美国伊利诺伊大学厄本那－香槟分校（University of Illinois at Urbana-Champaign）的神经生物学家威廉·T·格林诺（William T. Greenough）的研究显示，在“富足”环境（玩具丰富、群体互动充分）中长大的小鼠，连接左右大脑半球的粗轴突束——胼胝体（corpus callosum），拥有更多的髓鞘化纤维。　

美国辛辛那提儿童医院（Cincinnati Children's Hospital）的神经科学家文森特·J·施密特霍斯特（Vincent J. Schmith-orst）也得到了相似的结果。他对5岁～18岁的儿童进行比较后发现，白质越发达，智商越高。还有一些研究显示，如果儿童被长期忽视，没有得到足够的关怀，他们大脑内胼胝体上的白质就比较少，最严重的比正常儿童少17%。

协调信号传递

以上结果说明，经验可以影响髓鞘形成，进而改善学习能力。但在下结论之前，研究人员首先要给出一个合理的解释：充足的髓鞘如何增强认知？他们还要找到直接证据，证明缺乏髓鞘会损害智力。

我们实验室发现，个体经历能以数种方式影响髓鞘的形成。大脑中，神经元会发放电脉冲，沿着轴突传播。因此，我们在装有铂金电极的培养皿里培养幼鼠神经元，然后利用电极，以多种方式刺激神经元。结果发现，电刺激能调控特定基因的表达，比如编码黏性蛋白L1－CAM的基因。在髓鞘形成初期，正是在L1－CAM的作用下，第一层髓磷脂才能顺利黏附在轴突表面。

我们还发现，胶质细胞能“监听”传过轴突的电脉冲，并根据“听”到的信息，改变髓鞘化程度。当星形胶质细胞（astrocyte）觉察到轴突中的电脉冲强度增加，就会释放一种化学因子，刺激少突胶质细胞形成更多的髓磷脂。亚历山大病（Alexander disease）是一种致命的儿童神经疾病，会导致患者智力发育迟缓、髓鞘异常，发病原因正是星形胶质细胞的一个基因发生了突变。

从逻辑上也可以说明白质如何影响认知能力。如果把神经元网络比作互联网，信息传播越快越好，这意味着所有轴突的髓鞘化程度都相同。但对神经元而言，信号传播并非越快越好。认知过程中，信息要在多个脑区间穿梭，每个脑区各司其职，收集到信号后，再向下一级脑区传递。需要注意的是，不同脑区间的距离有很大差异。

以学弹钢琴为例。信号会在很多脑区间来回传递，有时，各种信息必须同时到达某个特定脑区。要实现同时到达，大脑只有适当降低某些信号的传递速度，因为如果所有轴突都按最快速度传递信号，距离目的地较远的信号势必“迟到”。胼胝体中，信号通过髓鞘化轴突，从左半球到达右半球一般只需30毫秒，而在不具有髓鞘的轴突中则要150～300毫秒。胎儿刚出生时，大脑胼胝体内的轴突都未髓鞘化；成年后，仍有30%的轴突保持未髓鞘化状态——这种比例将有助于控制信号传递速度。

郎飞结也有协调信号传递的作用。过去几年，科学家认为，郎飞结是设计精巧的生物电信号中继站，它会产生、调控并沿着轴突传播电信号。美国马里兰大学的神经生物学家凯瑟琳·卡尔（Catherine Carr）、加州理工学院的小西正一（Masakazu Konishi）在研究猫头鹰的超常听力时发现，少突胶质细胞在髓鞘化过程中，向轴突插入的郎飞结数量，往往多于最佳数量（即能让电脉冲的传递达到最快速度的数量）。显然，这样有助于降低信号的传播速度。

电信号传播速度是衡量脑功能的重要指标。在学习和记忆过程中，特定神经回路的突触联系会得到加强，而髓鞘很可能就是通过调整信号传播速度，来影响强化过程的。具体来说，当从多个轴突传来的信号经过调速，同时到达某个神经元，单个信号引起的电压变化就会叠加起来，让目标神经元收到高强度信号，从而加强神经元联系。这种理论还需要更多实验来验证，但可以肯定的是，髓鞘会随环境变化而变化，并影响学习过程。

“谁”引发了精神疾病？

根据上述认识，我们可以想象，信号传递失常将会引发严重的精神疾病。多年来，为了治疗精神疾病，科学家一直在灰质上寻求突破，但现在我们完全有理由相信，白质也可能与精神疾病相关。就拿“诵读困难症”来说，在这类患者与阅读相关的神经回路中，神经信号的传递时间发生了混乱。大脑成像还显示，病人相关脑区的白质也有所减少。一般认为，髓鞘化与发育过程中出现的缺陷，都会导致白质异常，影响神经连接。

音盲症（tone deafness）也是由白质异常引起的。在大脑皮层中，专门负责分析声音的高级脑处理过程可能出现了某种缺陷。加拿大麦吉尔大学的心理学家克里斯蒂·L·海德（Kristi L. Hyde）发现，在音盲症患者的右前脑，一束特定神经纤维上的白质比正常人要少（从DTI图像上看，该结构内白质的多少，直接与听力测试的表现相对应）；美国耶鲁大学的莱斯利·K·雅各布森（Leslie K. Jacobsen）也发现，在胚胎发育晚期或青春期，也就是神经纤维束进行髓鞘化的过程中，如果个体抽烟或者经常接触二手烟，神经束内的白质就会受损。目前已知，尼古丁会影响少突胶质细胞表面的受体，而这些受体的作用是调节细胞的发育。由此看来，在轴突髓鞘化的关键时期，环境因素的改变给人体带来的影响很可能持续一生。

很多证据表明，精神分裂症是一种发育障碍症，由神经连接异常引起。以前，医生们一直想弄清楚：为什么精神分裂症多见于青少年？后来，他们发现青春期是前脑开始髓鞘化的时期，虽然前脑内的神经元基本发育成熟，但髓鞘化还未完成，处于不稳定状态——这就是青少年易患精神分裂症的原因。近年，20多项研究表明，精神分裂症患者的大脑内白质异常（少突胶质细胞的数量明显偏少）。利用基因芯片检测精神分裂症患者的基因时，研究人员惊讶地发现，在与该病相关的基因突变中，很多与髓鞘形成有关。多动症（ADHD）、双相情感障碍症、语言障碍症（language disorder）、自闭症、老年认知退化、阿尔茨海默病甚至病态说谎症等病症患者也有白质异常现象。

当然，髓鞘不发达或退化，也可能是神经信号“堵塞”的结果而非成因。认知功能正常与否，确实取决于灰质内的神经元联系，但其他脑区间的信号传递是否通畅，也会影响认知功能，而这就取决于连接各个脑区的白质。2007年，美国波士顿儿童医院（Children's Hospital Boston）的神经科医生加布里尔·科法斯（Gabriel Corfas）发现，如果少突胶质细胞内的某些基因受损，小鼠就会产生类似精神分裂症的症状，而这种精神行为的改变，与编码神经调节蛋白的基因异常有关——组织切片检查发现，在精神分裂症患者的大脑内，编码神经调节蛋白的基因也有异常。

到底是髓鞘改变神经元，还是神经元改变了髓鞘？或许只有一种解释可以回答这个问题：两种机制相互依赖，紧密联系。产生髓鞘的胶质细胞根据轴突直径决定髓鞘厚度，同时也自主调节髓鞘直径。特定状况下，它还决定轴突的存亡。比如，多发性硬化症患者脑内的髓鞘丢失后，轴突和神经元便开始凋亡。

重塑白质

随着年龄增长，大脑逐渐成熟，各个脑区间的连接日益精确。到了一定年龄，大脑内神经连接的完善程度，就决定了我们的学习能力。

乌伦在研究中发现，越早学习钢琴的人白质越发达，青春期以后才开始学习的人，只有前脑白质比较发达，因为当人们进入青春期后，只有前脑的髓鞘化过程还未完成。

一定程度上，轴突髓鞘化说明了，为什么学习新技能会有“年龄限制”，即在学习方面，存在一个关键期。只有在关键期内，我们才能比较轻松地学会新技能。青春期后学习外语，多少会带点口音；从小时候就开始学，才可能说一口标准的外语。原因就是，大脑内负责发音的神经回路只有在年龄尚幼时，才会根据听到的声音不断矫正发音。成年后，我们就丧失了能分析外语独特音调的神经回路。在进化上，这很容易理解，因为对于同一种声音，大脑听了若干年后，没有理由再保留那些校准回路。同样，关键期的存在也可以解释，为什么成年人的大脑受到损伤后，恢复情况不如儿童乐观。

新的研究发现，很可能突破学习上的年龄限制。在髓鞘内，科学家找到了会阻止轴突生长和新神经连接形成的蛋白质。瑞士苏黎世大学的脑科学家马丁·E·施瓦布（Martin E. Schwab），发现了第一个能即刻引起轴突新分支凋亡的髓鞘蛋白，他将这种蛋白命名为Nogo（现在叫做Nogo-A）。Nogo蛋白一旦被抑制，脊髓损伤的动物就能修复受损神经连接，恢复知觉和运动能力。最近，耶鲁大学的斯蒂芬·M·施特里特马特（Stephen M. Strittmatter）发现，阻断Nogo蛋白，就能“重启”技能学习的关键期。动物实验显示，阻断Nogo蛋白后，老年小鼠的视皮层内，会形成新的信号传输通路。

本文前半部分曾提到，在我们20多岁时，髓鞘化就大致完成了，但近来有研究称，中年甚至老年人的大脑仍具有可塑性——六七十岁甚至八十高龄的老人经常接受智力训练，能有效延缓阿尔茨海默病的发作。这两个结论不是自相矛盾吗？很多人不是都认为，年纪越大越有智慧吗？虽然科学家还没有研究髓鞘在年老动物大脑内的变化情况，但已有一些实验显示，在50多岁的中老年人的大脑内，髓鞘化过程仍未停止，只是规模非常小。

显然，白质对于需要长期反复练习才能掌握的技能，以及需要多个脑区共同参与的学习过程非常重要。儿童的大脑处于髓鞘化阶段，所以学习新技能比老年人容易。因此，要想在某些智力或运动项目上达到世界级水平，就必须从小开始练习。成年后，尽管我们也能学会这些技巧，但要成为一流的钢琴家、象棋手或足球运动员，就不太可能了。因为大脑今天的状态，是在成长过程中，由生理和环境的共同作用决定的。

当然，有些老年人仍能学会新技能，但那完全是通过不同的大脑机制实现的，通常与神经连接直接相关。不过，高强度的训练能诱发神经元放电，也可能会刺激髓鞘。也许有一天，白质形成的时间和机制完全被“破解”，那时我们就能设计出改变白质的方法，甚至改变老年人白质的途径。但在此之前，我们首先得找到让少突胶质细胞有选择地髓鞘化某些轴突的信号。这些深埋在灰质下的秘密，有待未来的科学家去挖掘。