互动科普

孪生子为什么会性格迥异? 可能是在神经元中游走的“跳跃基因”改变了神经系统的工作方式。这些“跳跃基因”可以自我复制，随机插入到基因组的其他位置，从而影响新位置附近的基因的功能。

撰文 弗雷德·H·盖奇（Fred H. Gage) 阿里森·R·莫欧奇（Alysson R. Muotri）

翻译 侯悠扬

大脑连接和功能的差别是怎么产生的？我们从父母那里继承来的基因起到了一定的作用。但是，即便是由相同父母抚养大的同卵双胞胎，他们的思维能力、行为个性、患精神疾病或神经退行性疾病的概率，也可能有着显著不同。事实上，在同样的实验室环境中长大、基因完全一致的老鼠，即使年龄、性别等因素也完全匹配，它们的学习能力，以及逃避威胁和应激反应的能力都会有差别。因此，肯定有其他因素造成了这种差别。

当然，我们的日常经历也会有影响，例如它们会影响某些神经元之间的连接强度。但研究者逐渐意识到，应该还有别的影响因素——例如那些导致基因突变，或在胚胎发育期、人们生活中影响基因行为的过程。这些过程包括选择性剪接（alternative splicing），即一个基因可以产生两种或两种以上蛋白质的现象。由于大部分细胞功能都是由蛋白质执行，因此细胞所产生的蛋白质会影响这些细胞所构成的组织的功能。还有很多研究者也在研究表观遗传上的变化，这种变化只会改变基因的活性（提高或降低某种蛋白质的合成量），却不会改变基因所携带的信息。

过去几年，我和同事发现了一个可疑因素：跳跃基因（jumping gene），这种基因在大脑中的活跃程度，要高于其他人体组织。几乎所有物种都有这种基因，它们自我复制后，新的“拷贝”会插入基因组（细胞核中的全套DNA）的其他地方，从而改变细胞功能，使原本所含基因完全相同的细胞表现出不同的特性。这样的插入过程会在细胞中发生很多次，最终可能会对人的认知能力、个体特征以及精神疾病的易感性产生或微妙或剧烈的影响。

基因会在大脑中发生跳跃,这一现象的发现，迫使我们思考这样一个问题：既然大脑的正常运作是生存的必要保证，为什么进化过程会允许这样一个改变遗传编码的机制存在？虽然我们还没有明确答案，但越来越多的证据表明，通过诱导大脑细胞发生改变，跳跃基因能够帮助机体迅速适应周遭环境的变化。因此，从促进物种生存的角度来看，这些跳跃基因之所以能够在进化中留存下来，可能是因为它们带来的改变利大于弊。

远古的入侵者

基因组中存在可移动的遗传因子，这早已不算新鲜事，但当科学家发现，跳跃基因在大脑中如此活跃时，还是让他们吃了一惊。科学家首次在植物中发现跳跃基因的时间，甚至比詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick)在1953年发现DNA双螺旋结构还早。20世纪40年代，美国冷泉港实验室的巴巴拉·麦克林托克（Barbara McClintock ）观察到，在玉米的遗传物质中，一些“调控因子”（controlling element）会从一个地方移到另一个地方。她发现，当受到外部压力时，玉米基因组的特定区域会发生迁移，到了新的位置后，这些区域会开启和关闭某些基因的表达。麦克林托克据此所做的一系列实验，得到了我们今天所熟知的彩色玉米——实际上，这是一种基因嵌合现象（genetic mosaicism），在这些嵌合玉米中，除了特定细胞开启或关闭基因的模式与邻近细胞有所不同之外，在其他方面，所有细胞都一样。

最初，麦克林托克的研究曾遭到怀疑，但最终，她因为上述发现，在1983年获得了诺贝尔生理学或医学奖。麦克林托克做出这些发现的随后几年，人们逐渐意识到，基因嵌合现象不仅存在于植物中，也发生在其他许多生物体上——其中也包括人类。

麦克林托克当时研究的跳跃基因是转座子（transposon），也就是基因组中可移动的DNA序列，能通过剪切、重新整合等一系列过程，从基因组的一个位置“跳跃”到另一个位置。而后来，科学家在大脑中发现的可移动序列主要是反转录转座子（retrotransposon），它们是通过“复制、粘贴”的方法，插入另一个基因组区域——换句话说，它们不需要从原有位置上把自己“剪切”出来，而是通过复制，由自身拷贝插到其他区域。

人类基因组中，反转录转座子占据了半壁江山，而真正编码蛋白质的基因，大概只有25 000个，所占比例却不到2％。跳跃基因其实是很久以前，首个侵入真核生物（细胞都有细胞核）基因组的原始分子复制系统的后裔，这些基因一度被认为是不起作用的垃圾DNA，但在1988年，美国宾夕法尼亚大学的黑格·卡扎济安（Haig H. Kazazian）的研究团队发现，反转录转座子在人体组织中是非常活跃的。

尤其是长散布元件（long interspersed element 1，L1），这种反转录转座子在人类基因组中起着非常重要的作用。和其他的可移动因子不同，L1可以频繁地“跳来跳去”，因为它们能为自己编码一种工具，帮助自身拷贝在细胞基因组里大范围扩散。对L1在细胞中的行为所进行的分析表明，当有某种因素促发它们的“跳跃”过程时，它们会首先把自己转录成单链RNA，然后从细胞核迁移到细胞质。在细胞质里，单链RNA将作为模板，合成出长散布元件中部分DNA序列所编码的蛋白。随后，这些蛋白质会与仍然完整的单链RNA形成一种分子复合体，返回细胞核。在细胞核里，复合体中的一种蛋白——核酸内切酶，会在细胞DNA的特定位置切一个缺口，同时会以RNA为模板，合成长散布元件的双链DNA拷贝，并把这个拷贝插入缺口。很多人可能都很熟悉这个从RNA到DNA的反转录过程，因为HIV也是通过这个过程的一些步骤，从自己的RNA基因组复制出DNA拷贝，以便这个拷贝永久性地插入受感染细胞的基因组。

反转录转座子经常不能运行完整个过程，从而产生一些不完整的、没有功能的L1拷贝。有时，这些片段（或整个拷贝）对编码蛋白质的基因没什么影响，但有时，它们却会产生一些正面或负面的影响，改变细胞的命运。例如，它们可能插入一个基因的蛋白编码区，产生一种新的、对机体有益或有害的变异蛋白。或者，这些片段插入基因后，会导致蛋白质无法合成。有时，这些片段虽然出现在蛋白编码区之外，却充当了启动子的角色（会启动邻近基因的表达），从而改变基因的表达水平（即引起相应蛋白合成量的变化），给生物体带来或好或坏的影响。而当L1出现在很多脑细胞中时，大脑就会产生巨大的变化，与没有受到转座子影响的大脑具有很大的差别。这种基因嵌合现象会改变人的行为、认知和患疾病的风险，可以解释一对同卵双胞胎中，为什么一个毫无患病风险，而另一个却被诊断为精神分裂症。

“跳跃”发生在哪里？

直到最近，大多数研究都认为，L1的反转录转座现在主要发生在生殖细胞里。尽管有一些证据表明，在发育早期或以后的一些阶段，L1基因在体细胞（非生殖细胞）中也保持了活跃状态，但这些证据往往被忽略了。正如一种进化理论所说，如果跳跃基因的存在只是为了传播开来，那它们完全没有理由在体细胞中保持活跃，因为这些细胞无法将DNA传给下一代：毕竟，当生物体死亡时，体细胞也会死亡。

现在，通过更好的检测工具，科学家发现，在生物体发育早期，甚至在以后的生活中，反转录转座子确实会在体细胞中四处迁移。这种现象在大脑中的发生频率要比其他组织更高，而这一发现也颠覆了一个长期存在的观念：成人大脑细胞的基因构成完全相同，并且在人的一生中保持不变。

我们在索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的实验室中培育了一只小鼠，专门用于反转录转座子的研究。这只小鼠经过了基因改造，L1插入身体任何部位的细胞基因组，它都会发出绿色荧光。结果，我们只在生殖细胞以及海马区等特定大脑区域观察到了绿色荧光，这意味着L1可能是在大脑中活动，而不是在其他身体组织中。有趣的是，基因跳跃发生在海马细胞的祖细胞（progenitor cell）中。

在各种发育完成的器官中，都有一小群祖细胞在待命，时刻准备着分裂，产生特化细胞，取代死亡细胞。海马区是大脑中可以生成新神经元的两个关键区域之一。因此，L1的转移似乎不仅会在生物体发育的早期，也就是神经元刚产生时的那个阶段发生，而且在成熟大脑中可以持续产生新神经元的脑区也会发生。

即使有了小鼠实验，我们仍需要更多的证据来证明，反转录转座现象确实会在大脑中发生。我们分析一些人类尸体组织，比较L1在大脑、心脏和肝脏中的数量。结果发现，脑组织中，每个细胞核内的L1数量远远多于心脏或肝脏组织。

大多数基因跳跃的过程必定是发生在生物体发育早期，因为在成年后，反转录转座需要细胞分裂才能完成，而此时，除了两个关键的大脑区域，其余区域中的脑细胞都不会再分裂。一项分析表明，人类的每一个神经元平均会经历80次L1整合过程，这样的频率导致神经元之间，以及不同个体的大脑活动之间，都会有显著的差异。

最近，英国罗斯林研究所的科学家进一步确认了，L1会在人类大脑中四处活动。去年，他们在《自然》杂志上报告说，在三名死者大脑的海马区和尾状核（caudate nucleus），一共发生过7 743次L1插入。这项研究还暗示，大脑中的基因多样性会随着研究深入越来越复杂。罗斯林研究所的科学家还意外地发现了15 000个被称为短分散重复序列（short interspersed elements，SINE）的反转录转座子，其中有一种SINE叫做Alu因子，此前从未在大脑中发现过。

上述发现让我们感到好奇，到底是什么因素促使L1四处转移？我们知道，海马区是神经发生（neurogenesis,在人的一生中,持续产生新的神经元的现象）的重要部位，如果小鼠暴露在新环境下，或者经过锻炼，就会激发海马区的神经发生过程，因此我们决定看看运动是否可能促发基因跳跃。我们发现，当转基因小鼠在轮子中跑动后，海马区中散发着绿色荧光的细胞数量增加了一倍。由于新颖性和挑战性也会促进神经发生，我们觉得新的或陌生的环境很可能是反转录转座过程的另一个促发因素。

如果我们是对的，并且当神经系统在学习和适应新环境时，L1的跳跃现象的确会增多，那上述发现就说明，每个人的大脑以及大脑中的神经网络都在不断变化，每一个新体验都会使大脑产生变化，即便是遗传背景相同的双胞胎也是如此。

疾病的起源

除了查看DNA中的L1数量，我还通过其他方法来寻找更多的证据，以证明是跳跃基因导致大脑过程千差万别，进而使人与人互不相同。当我们把已有数据与一些对人们有着或好或坏影响的真实事件联系起来时，有时很容易就能发现，某些负面影响是由基因跳跃引起的，因为这种影响实在太明显了。

2010年11月，我们在《自然》杂志上，报告了一种名为MeCP2的基因突变，会影响大脑中L1的反转录转座过程。MeCP2基因发生突变，会导致Rett综合征，这是一种严重的大脑发育性疾病，几乎只在女孩身上出现。我们的研究表明，在患有Rett综合征的人类和小鼠的大脑中，MeCP2基因的突变会使L1在神经元中的插入现象显著增多，这表明跳跃基因很可能与MeCP2基因突变所导致的症状有关。

L1的活动还会导致其他疾病。一项分析表明，与正常人相比，精神分裂症患者的前额叶皮层含有更多的跳跃基因。一些间接证据表明，L1是导致自闭症等大脑疾病的重要因素。了解跳跃基因在精神疾病发病过程中的作用，有助于更好地诊断、治疗和预防这些病症。

对大脑中跳跃基因的研究日益深入，一个学科很可能都会被推翻。行为遗传学经常会花很长一段时间，追踪观察一些同卵双胞胎，以消除基因的影响（因为传统观点认为，同卵双胞胎的基因是相同的，所以可以互为参照），确定环境因素对精神分裂症等疾病的作用。而最新研究显示，跳跃基因在胚胎形成之后仍然能改变基因组，从而对这种传统研究方法形成了挑战，使得更加难以分清“先天”和“后天”因素对精神健康的影响。

疑点仍然存在：既然跳跃基因会带来很多致命的基因缺陷，为什么进化没有消除细胞中的这些远古入侵者的遗迹？为了解开这个谜团，我们必须承认，人类一直都在遭受病毒和其他入侵者的袭击，我们基因组也因为跳跃基因的出现而在不断扩大规模。我们的祖先可能没能完全铲除这些闯入者，但他们适应了和入侵者共存，并且通过各种巧妙机制，使它们变异、失去破坏力。在某些情况下，我们的基因组也会征用L1 的遗传机制来提高我们自身的生存能力，这也是为什么细胞有时会允许，甚至鼓励L1在受到严密监控的条件下在基因组里跳跃。

通过观察来自单一品系、在严密监控下长大的小鼠，看它们面对外部压力时所作出的千差万别的反应，我们或许可以了解，跳跃基因为什么会存在于我们的基因组中。在小鼠族群中，我们观察到的行为差异呈现典型的钟形曲线分布，这意味着产生这些差异的是一种随机的机制，就像L1插入基因组时一样。

L1在基因组中随机跳跃，这说明，自然选择就像是在掷骰子，抱着跳跃基因的有益插入能多于有害插入的期望。大自然可能常常在海马区的神经祖细胞中玩这种骰子游戏，尽可能提高“胜率”，使得总有一些跳跃基因插入新位置后，能让一组神经元更好地适应大脑面临的新情况。这个过程和DNA在免疫细胞中不断重组而产生抗体的过程极为相似——最终，抵抗病原体能力最强的抗体将被筛选出来进行批量生产。

这种解释并非牵强附会。L1的影响范围并不需要很广，也不需要通过特别多的细胞来影响行为。在小鼠身上，变换单个神经元的放电模式可能就足以改变行为。

对于这种看法，更有力的支持可能来自唯一一种目前仍然活跃在人类基因组中的L1，它已经经过了270万年的进化，是在黑猩猩和直立人类刚刚进化分离时，也就是我们的祖先第一次使用石器的时候进入人类基因组的。这个发现使得我们更加确信，L1可能帮助大脑更快速地处理有关环境的信息，让人类更好地应对变化的环境和气候条件带来的挑战。L1跳跃基因可谓智人进化的好伙伴。

本文译者 侯悠扬是美国密歇根州立大学心理学系博士研究生，主要研究视觉和注意的认知神经机制。