互动科普

一天，一位健康的孕妇去医院做检查，她想通过验血确认胎儿没有患上唐氏综合症之类的畸形。一周之后，一名遗传学顾问跟她通电话，建议她进一步做羊膜穿刺检查。在这次检查后，这位顾问再次给她打电话，告诉她宝宝是健康的，但她自己需要做癌症筛查。

从2011年开始，临床医生能对母亲血液中的胎儿DNA片段进行测序，从而分析胎儿的基因组。随着这类非侵入性的产前筛查大面积应用（见“筛查的人数”），越来越多的准妈妈不得不面对一些涉及她们自己健康的意外信息。到2014年末，至少有26名血液筛查结果异常的孕妇在后来发现自己患上了癌症。产前筛查结果异常的患者中，有10人做了进一步的医学检查，提早发现了癌症，另外的16人则是等到出现了明显的症状后，才发现自己患上了癌症。

对此，孕妇夫妻、产科医生和内科医生都感到非常意外。此前，知情同意书中很少提到筛查有可能发现孕妇本身存在健康问题。医院的护理人员也缺乏相关指导，不知道应该怎么面对这些问题。

现在，提供筛查服务的机构得重新审视他们的知情同意书，需要尽量避免使孕妇陷入不必要的惶恐和焦虑中，更重要的是，要避免孕妇因对筛查结果的错误解读而终止妊娠。在推进的过程中，行业中的专业组织也需要带头提供相关培训和临床指南，比如美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）、美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和母胎医学会（Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM）。

意外的筛查结果

在进行新型的筛查时，需要从孕妇的血液中提取出母亲和胎盘的DNA（代表胎儿的DNA）片段。在对片段进行测序后，会把结果与标准“参考”基因组上的特定片段进行比对。有时，这些“参考”基因组直接提取自孕妇的白细胞。对比后，筛查者可以搞清楚相关（与这些DNA片段对应的）细胞是不是存在染色体异常。如果初次筛查发现异常，医生就会强烈建议测试者做进一步的检查和诊断。

血液筛查结果的假阳性率很低，从之前的5%下降到了0.2%左右，因此也减少了做绒毛膜取样（chorionic villus sampling，CVS）或是羊膜穿刺等侵入性检查的需求。

有时，初次筛查结果显示异常，进一步的检查却又显示胚胎细胞染色体的数目一切正常。这可以分为几种情况：要么，孕妇怀的是双胞胎，其中的一个胎儿在子宫中死掉了；要么胎儿的发育出现了一些小问题，导致胎盘中的一些异常细胞聚集成团，产生限制性胎盘嵌合体（confined placental mosaicism）的现象。当然，也有可能是孕妇自身的健康问题。

通过检查，一些孕妇发现自己的性染色体存在异常，这种异常与生育能力低下直接相关。有的孕妇会发现自己患有迪格奥尔格综合征（DiGeorge syndrome），这种遗传异常会伴有学习障碍、免疫系统缺陷和先天性心脏缺损的症状。还有一些孕妇会发现，她们部分细胞的染色体数目存在异常。经过大量病例的积累后，人们已经知道，细胞染色体拷贝数比例不均可能预示着被检测者体内已经长了肿瘤。

目前，临床医生也不完全清楚这类非侵入性的产前筛查能发现孕妇的哪些健康问题。在我的研究过程中，曾遇到过三个相互独立的病例。这三位孕妇在接受血液筛查后，医务人员告诉她们怀的都是男孩。但在超声波成像检查之后，才发现她们怀的都是女孩。原来这些孕妇曾经做过器官移植手术，她们血液中的Y染色体序列来自曾经的男性捐赠者。

筛查服务的提供商不仅会做常规筛查，还想收集后续检查的相关数据，但要真正做到这一点很难。这让我们无法确定这些意外的发现对孕妇到底有何意义。中国曾开展过一项研究，在181名孕妇中，有16人（9%）患有此前没有发现的性染色体异常。但这些孕妇的胎儿在进一步的检查中，都没有发现别的异常现象。

根据目前的估计，如果每年进行100万次血液筛查，至少会有2 000名孕妇的筛查结果会与绒毛膜取样或是羊膜穿刺等检验的结果不同。这种差异多数是由限制性胎盘嵌合体导致的。但也有越来越多的孕妇发现有的染色体异常确实与自己的健康有关。

关键的知情同意书

在得到意外的发现之后，医生应该怎么办？这一点极其令人困惑。作为一名医学遗传学家，我常常接到产科医生和其他医护人员的电话和电子邮件。他们问我，“我该告诉病人哪些信息？”目前，对于多数医务人员来说，把新的产前筛查整合到临床护理中去就已经是一个巨大的挑战。他们中很少有人熟悉基因组测序，而且由于缺乏培训，当孕妇的健康问题令妊娠情况变得复杂时，他们也无法对处理方法进行讨论。

之前，我查阅过美国五家大型服务商（提供非侵入性产前血液筛查）的知情同意书。其中有两家的知情同意书由内科医生（而不是孕妇）签名，声明了孕妇此前接受过相关咨询。剩下三家中，有两家的知情同意书由孕妇签名。但是，知情同意书中要么没有提及筛查可能会出现的意外发现，要么明确声明实验室不会将意外发现写入报告中。只有一家服务商的知情同意书注明：“在一些特殊情况下，遗传学检验可能会发现与您健康相关的敏感信息。”

公平地讲，直到最近进行血液筛查的孕妇数量逐渐增加，筛查可能附带查出的病情才逐渐引起了大众的关注。在相关过程中，筛查服务的提供方也需要改进，因为这些意外的发现可能会对孕妇的护理、人寿保险和健康保险的政策产生重大影响。

去年的一项研究发现，那些产前DNA血液筛查出现异常的女性中，有6%在没有进行绒毛膜取样检查或是羊膜穿刺的情况下就终止了妊娠。如果孕妇了解到筛查结果可能只表明她们自己存在基因异常，而不是她们的宝宝，或许她们会在权衡利弊之后做出另一种选择。

知情同意书应该直接交给孕妇签字。同意书中应当明确标注相关信息，说明筛查可能会顺带查出涉及母亲健康状况的信息。服务方还可以在同意书中设计勾选框，让孕妇决定她想知道哪些结果：比如，有的孕妇也许希望知道自己与肿瘤相关的DNA异常，但不想知道自己性染色体异常。

更好地对准父母和医护人员进行培训也十分关键，得让他们了解目前有哪些产前血液筛查，这些筛查是如何进行的，能够检测出哪些结果。与此同时，临床医生和研究人员也应进一步学习，深入了解血液筛查可能检出哪些意外的病情。一般在临床使用前，新的检验方法总是会先在学术实验室进行研究和验证。但直到2014年末，提供产前DNA筛查的全部都是商业实验室。虽然这些服务商通过给大量孕妇提供筛查，发表相关结果，推动了这一领域的发展，但后续临床检查的信息仍然一片空白，它让研究者无法更深入地理解相关问题。

荷兰正在进行一项全国范围的评估，这是把相关筛查纳入日常卫生保健的第一步。在荷兰，这项评估工作被称为非侵入性产前检查评估实验室试验。筛查出的所有异常结果都会与后续检查的结果结合起来，例如胎儿或新生儿染色体的检查、确定胎儿发育状况的超声波检查可以排除限制性胎盘嵌合体的存在。包括美国在内的所有国家都需要类似的非侵入性产前筛查结果记录，并把这些记录与临床后续检查数据关联起来。

类似血液筛查进入主流卫生保健领域的速度非常快，因此也引发了一些受人关注且亟待解决的问题。其实这些问题在遗传学界中已经争论了很久，具体来说，就是在什么时候以什么样的方式，把与胎儿无关的基因组测序结果告诉病人。如果处理得当，这些在产前筛查时得到的发现不仅不会增加孕妇们的焦虑感，还能让病人尽快安排治疗以挽救生命。