互动科普

作为一个致力于研究脑部变化的神经科学家，我一直都很清楚，自由基会破坏甚至杀死神经元，同样，我也知道，经常吃蔬菜、水果或其他富含抗氧化剂的食物通常会让你的头脑更加健康，更不容易得神经退行性疾病。但是，抗氧化剂在其中所起的作用却并非如此简单。

事实上，严格评估了在动物和人类身上进行的对照试验后发现，维生素C、维生素E和维生素A等抗氧化剂几乎起不到预防或减轻疾病的作用。如果不是因为抗氧化剂的作用，那么水果和蔬菜究竟是如何使我们更健康的呢？

经过数百万年的进化，植物形成了保护自身免受害虫伤害的策略。这种植物的自我保护策略，可以帮助我们找到关于上述问题的新答案。植物为驱除害虫而生成的带有苦味的化学物质，其实是一种天然的“农药”。当我们食用植物时，我们会摄入少量上述毒素，这些毒素对身体中的细胞造成的“压力”并不大，与锻炼身体或饿上一段时间所引起的压力相当。细胞不仅不会因此死亡，反而会变得更强壮。因为细胞经受这些“锻炼”后，获得了适应更强压力的能力。这种增强细胞耐受性的过程被称为“毒物兴奋效应”（hormesis），越来越多研究表明，毒物兴奋效应能够解释，为什么蔬菜和水果对健康有益。深入理解毒物兴奋效应的生理机制，对于预防和治疗大部分灾难性的脑部疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和中风等，也有重要的意义。  

给脑细胞施压

我和同事收集了一些人脑中毒物兴奋效应的数据，不过，在此之前，我们经历了不少曲折。20世纪90年代早期，我们在美国肯塔基大学桑德斯-布朗老龄研究中心（Sanders-Brown Center on Aging）成立了一个团队，研究抗氧化剂能否帮助治疗阿尔茨海默病。当时我们认为，抗氧化剂可能会有作用，因为我们发现β-淀粉样蛋白（一种在阿尔茨海默病患者脑中过量积累的有害蛋白）会对体外培养的脑细胞造成严重的破坏，并且我们也知道，自由基参与了这个破坏过程。但是很不幸，加利福尼亚大学圣迭戈分校的道格拉斯· R· 加拉斯科（Douglas R. Galasko）和保罗 · 艾森（Paul Aisen）在许多医疗中心重复进行临床试验后，却发现大剂量的抗氧化剂对阿尔茨海默病患者并没有什么好处。正当我们转去研究一个看似不同的问题时，却意外地想到了一个新的假说，可以解释农作物为什么会有益于脑部健康。

众所周知，那些经常运动、饮食节制并且喜欢进行各种智力挑战的人，与生活方式相反的人相比，脑功能会保持在更高的水平，他们患上阿尔茨海默病、帕金森病和中风的可能性也更小。我们很想知道，饮食节制、运动和智力活动，对脑功能和疾病易感性的作用，是不是存在同样的分子机制。

从1999年开始，我实验室的博士后安娜多拉·布鲁斯-凯莉（Annadora Bruce-Kelly，现为美国路易斯安那州立大学彭宁顿生物医学研究中心教授）开展了一系列研究。我们发现，隔日禁食的大鼠的脑神经元，对能够引起癫痫和亨廷顿病相似症状的神经毒素有耐受性。而那些正常喂养的大鼠，则会被这种神经毒素杀死。此后不久，我开始担任美国国家老龄研究所神经科学实验室的负责人，之后，我们又通过试验发现，隔天禁食喂养对患阿尔茨海默病、帕金森病和中风的动物脑部也能够产生某种程度的保护。

通过探讨禁食与脑神经的关系，答案变得逐渐清晰起来：食物剥夺能够促使神经元调动蛋白质大分子，抵御自由基和β-淀粉样蛋白的积累。这种抵御系统会产生一种对神经元存活至关重要的蛋白质——神经营养因子（例如，脑源性神经营养因子，BDNF），也会产生能够提升能量利用率及阻止受损分子积累的蛋白质。

从进化的观点来看，隔天禁食有益健康并不是一个令人惊讶的发现。隔天禁食对脑部施加了轻微的压力，使保护神经元成为大脑的一个重要使命。这使得动物即便在食物短缺的时候也会让身体功能维持在一个较高的水平，耗费更多能量去努力寻找食物。

我们开始思考，压力能给脑细胞带来好处，这种效应与蔬菜和水果对神经系统的影响是否有共同点。20世纪70年代的一些期刊报道引起了我们的兴趣：那些研究指出，海藻中的一种神经毒素——海人酸（kainic acid）能够与脑细胞表面的谷氨酸受体结合，并引起这种受体的过度激活，而谷氨酸受体是打开神经元的主要信号分子。

我们的团队及其他研究者已经证实，在节食和健身时，谷氨酸会表现出看似矛盾的效应。过度刺激谷氨酸受体会伤害甚至损坏神经元，而适度激活这些受体，则会打开神经元中那些对学习、记忆和保护神经元等起关键作用的化学通道。这一发现让我们不禁去思考，蔬菜和水果对脑部健康有好处，会不会是因为它们所含的少量植物神经毒素，对脑细胞施加了类似的轻微压力呢。  

植物的天然农药

事实上，蔬菜和水果之所以有益于健康，完全是它们与企图吃掉它们的小动物和昆虫长期斗争的“副产物”。为了生存，植物必须用各种方式保护自己，以避免灭绝。数百万年的进化产生了这样的结果：蔬菜和水果能够生产天然农药。

这些化学物质并不会杀死昆虫：因为植物并不想致捕食者于死地，它们只想让捕食者离开，别再回来。植物最常使用的驱逐方法，是对害虫的神经系统下手。植物生成的化学物质会作用于昆虫口器上一种称为感器（sensilla）的神经元，其作用类似于人类舌头上的味蕾细胞。这些神经元负责将信号传递给昆虫大脑进行加工，从而决定接下来要不要大快朵颐。

虽然植物面临的最大威胁是昆虫，但我们的灵长类祖先也曾尝试用各种方式利用热带森林中植物的根、叶和果实。结果我们的祖先发现，植物可以被当作食物或者药物，但有时也会引起恶心、呕吐甚至是死亡。

为了对付植物的这些“伎俩”，人类进化出了一种精心设计的警报系统。这个警报系统使我想起一个叫做《迷失太空》（Lost in Space）的电视节目，节目讲述了一个9岁的小男孩威尔·罗宾逊（Will Robinsons） 和家人环游其他遥远行星系的探险故事。当罗宾逊一家在一个遥远的星球着陆，并对飞船周围的地形进行探索时，他们旅途的伙伴——一个精巧的机器人，会警告他们周围潜在的危险。在1968年播放的“蔬菜的叛乱”（The Great Vegetable Rebellion）这集中，机器人就警告他们，周围存在致命植物的威胁。

就像这个机器人一样，人体的警报系统在发现毒素存在时，也会对大脑发出警报。当我们食用带有苦味的植物叶、根和果实时，警报系统会提醒我们应该少吃或者永远不要再吃它们。这可能就是小孩子天生不喜欢吃西兰花的一个理由。毒性化学物质会使昆虫远离植物，而对我们来说，毒性化学物质会警告我们控制食用量。

传统的医师通过不断尝试，甚至付出生命的代价，总结出许多植物重要的药用价值。药理学家、毒理学家和生物化学家已经确认，那些大量服用会导致中毒的植物中含有的化学物质，具有毒物兴奋效应，也就是说，少量服用时会有益于身体健康。

对这些能够引起毒物兴奋效应的化学物质进行测量分析，其效应－剂量变化曲线用图像表示出来，会得到一条轨迹呈倒“U”形的双相反应曲线（biphasic response curve）：开始时，效应随着剂量的升高而上升，当剂量超过一定量后，效应会随着剂量的继续增大而下降。这表明摄入小剂量毒性化学物质会对身体健康有利，而超过合适剂量则会激发起毒性并产生危害。比如，巴西坚果中含有微量元素硒，过量食用会对肝和肺造成毒害。然而，如果只是少量食用，它会为人体提供必不可少的微量元素硒。硒与一种酶结合，能够降低心脏病和癌症的发生。这是毒物兴奋效应如何运作的一个生动示例，而且与顺势疗法有明显的区别。后者在没有任何有效证据和合理机制的前提下宣称，引发疾病的毒素在稀释成极低的浓度后，可以用来治疗这种疾病，即“以毒攻毒”。

能够引起上述毒物兴奋效应的化学物质，在植物界中比比皆是。美国马萨诸塞大学阿默斯特分校的毒理学教授爱德华·J·卡拉布雷泽（Edward J. Calabrese）将他职业生涯的大部分时间，花在了鉴定与毒物兴奋效应有关的化学物质上。他用长达30年的时间，对超过10 000篇在生物学、毒理学以及医学领域里发表的研究进行分析，结果发现，咖啡因、类罂粟碱和其他化合物会对脑部产生影响。卡拉布雷泽建立了一个科学协会，并创办了一本杂志来专门研究毒物兴奋效应。我们俩在细胞和器官如何为适应各种压力而演化，以及这种演化对身体健康的重要意义方面有着共同的兴趣，因此我们针对这个话题合作写了一本书。

早期研究认为，蔬菜和水果中含有抗氧化剂，对人脑和身体健康非常重要。现在，一些科学家正在重新评估这些研究，他们想知道，是否可以用毒物兴奋效应来替代之前的结论，更好地解释蔬菜和水果对健康的作用。他们的研究表明，植物中化学物质引起的细胞压力，可能是抗氧化剂作用的一个有益补充，甚至在某些情况下起着比抗氧化剂更重要的作用。这并不代表抗氧化剂在其中不起作用了，而是说，由毒物兴奋效应引起的生化过程，似乎能控制抗氧化剂作用于脑细胞的时机。

举个例子，来自美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的神经科学家格雷戈里·M·科尔（Gregory M. Cole），十多年前曾对咖喱中的一种成分姜黄素（curcumin）进行试验，试图寻找阿尔茨海默病的治疗方法。他首先通过基因改造，让老鼠产生阿尔茨海默病的病理症状，然后使其摄入姜黄素，结果发现，它们的脑细胞受自由基破坏减少，并且β-淀粉样蛋白的积累也减少了。科尔认为这是因为姜黄素能够清除自由基。但是我们实验室和其他研究者的进一步研究却发现并非如此。姜黄素对脑细胞造成的轻微压力，才是疾病症状减轻的真正原因。因为细胞压力能够导致减少自由基和抑制有毒蛋白质积累的抗氧化酶产生。姜黄素对脑部健康的益处似乎非常广泛。另外几项动物研究还发现，姜黄素对减轻中风症状，以及缓解抑郁和焦虑都有帮助。

咖喱中还有一些其他成分，也会对我们颅骨里这个重约3斤的器官（指人脑）有好处。大蒜和辣椒内含有的化学物质，能够打开神经元外膜上的钙离子通道，使更多的钙离子进入神经元内部，这些打开的钙离子通道会导致高于正常水平的神经元电活动，在动物模型中，这种压力可以抑制中风引起的细胞过度活跃。那些大量食用大蒜和辣椒的国家的人民，脑部功能往往保持在一个较好的水平，当然这里并没有排除其他饮食或生活习惯起的作用。

在这些研究中，毒物兴奋效应似乎都发挥了作用，这也表明自由基与抗氧化剂之间的相互作用比我们原来想象的要复杂得多。姜黄素不会直接中和自由基，而是需要将酶和其他相关的物质组织在一起来对抗自由基。这个精确同步的过程也许可以解释，为什么抗氧化补充剂通常对健康的效果不大，有时甚至会造成相反的影响。

这些补充剂的摄入可能会抑制身体中自然产生的压力反应。2009年，一项来自德国弗里德里希·席勒大学（Friedrich Schiller University）的研究发现，让两组男性受试者同时进行运动锻炼，其中一组摄入抗氧化补充剂，另一组则没有，一个月后测试，摄入抗氧化补充剂组在血糖和其他健康指标上没有提高，而只进行运动锻炼组，在这些指标上却有提高。这意味着抗氧化补充剂可能会通过阻碍毒物兴奋效应，来削弱运动对健康的促进作用。

目前，研究人员已经明确了植物在人体产生毒物兴奋效应的生化通路。其中一个通路涉及两种蛋白质：Nrf2和Keap1，它们通常结合在一起，存在于细胞质（即细胞核以外的部分）中。当这两种蛋白质与植物中的化学物质，如姜黄素或西兰花中的莱菔硫烷（sulforaphane）相遇时，两者分离，Nrf2会进入到细胞核中，激活那些能够编码抗氧化酶（能消除自由基）的基因。也就是说，莱菔硫烷能刺激Nrf2通路清除体内过量的自由基。此外，在培养皿中进行的试验还表明，莱菔硫烷能保护眼部细胞，避免因紫外光照射引起黄斑变性。

植物中的化学物质能影响Nrf2通路，这给了我很大的启发。7年前我曾读过印度科学家欧朋德·库尔（Opender Koul）的著作《昆虫拒食剂》（Insect Antifeedants）。库尔是研究植物产生的天然农药的专家，他为从植物中分离出的、能够驱除昆虫的800多种化学物质进行了分类编目。我的实验室从中选择了大约50种，在培养皿中测试了它们激活与压力适应有关的一种或多种信号通路的能力。结果发现，有几种化学物质能激活Nrf2通路，并且表现出典型的毒物兴奋效应的双相反应曲线，其中，白花丹素（plumbagin，主要存在于热带开花植物和黑胡桃中）是一种特别有效的化学物质。白花丹素能有效降低中风老鼠脑部的损坏程度，并改善预后（prognosis）恢复的效果。我们和其他研究者接下来准备测试，莱菔硫烷和白花丹素这类对神经有保护作用的化学物质，对人类病人是否有效。

另一类关键的细胞防御包含sirtuins蛋白质家族（即组蛋白去乙酰化酶类）。美国麻省理工学院的伦纳德·瓜伦特（Leonard Guarente）发现，sirtuins家族中的SIRT1能够延长酵母细胞的寿命，并在热量限制（caloric restriction）延长细胞寿命的过程中也扮演着重要的角色。在红葡萄和葡萄酒中提取的白藜芦醇（Resveratrol），似乎能激活SIRT1，而SIRT1能通过打开多个化学通道来调节毒物兴奋效应。在动物研究中发现，白藜芦醇能够保护脑和脊髓在血流中断时免受伤害，而血流中断正是某些类型中风发作时的表现。不过，并非所有研究都有一致的正性结果。白藜芦醇激活的化学通道中，是否有一个实际上会加速细胞死亡，仍需要研究人员进一步确认。

其他研究显示，压力反应对健康是否有促进作用,关键在于细胞内压力反应的时机选择。正如剧烈运动（毒物兴奋效应的另一个来源）对健康的作用一样，为了有利于细胞的修复和生长，运动期间应当合理穿插休息时间，而摄入植物中的化学物质也要遵循相似的规律。当食用蔬菜和水果时，身体进入一种压力耐受模式（stress-resistance mode），表现为整体上减少新蛋白质的制造量，提高受损分子的移除量，以及生产那些细胞生存所需的特定的蛋白质。

细胞不能长时间处于这种模式，否则可能会过度紧张，甚至开始生病。同时，细胞也需要制造用于其他目的的新蛋白质。当外界压力解除后，制造蛋白质的系统将恢复运作，细胞的生长也会回到正常轨道，并修复之前可能出现的分子损伤。对神经元细胞来说，恢复阶段可能会生成新的神经连接。食用适量的蔬菜和水果，以及制定穿插休息时间的运动方案，都有助于刺激位于大脑海马区中的干细胞生成新的神经元。新生神经元不断生长，并与现有的神经元形成连接，可以有效地提高我们的记忆和学习能力。实际上，在经历了白天的剧烈运动和摄入植物中化学物质后，夜晚有规律的睡眠就足以使细胞得到充分的恢复。

研制新型药物

毒物兴奋效应不仅为我们寻找新药提供了思路，同时也能解释一些现有药物的作用机制。比如，雪片莲与雪花莲能产生加兰他敏（galantamine），这种化学物质能提高脑中乙酰胆碱（连接神经元的突触中的信号分子）的含量，从而起到提高记忆力的作用。加兰他敏现在是能缓解阿尔茨海默病症状的处方药，它能够对神经细胞产生轻微的压力，增强细胞通过化学和电信号与其他神经元沟通的能力，从而减少神经退行性疾病的发病率。

在草药中，我们也可以找到可应用于研制毒物兴奋效应药物的先导化合物。在传统的韩国药典中通常用来治疗中风的牛黄清心丸（uwhangchungsimwon），会诱导神经元应激反应，产生类似Bcl-xl的蛋白质来避免细胞死亡，从而保护神经元。致幻植物（hallucinogenic plant）也能为新药物提供先导化合物：临床条件下，控制给药的剂量，致幻植物中的化学物质能缓解焦虑症、抑郁症和药物成瘾等病症的症状。

关于毒物兴奋效应的争议一直存在。有些研究人员对是否有办法确定毒性化学物质产生益处和害处的分界点提出了质疑。这个分界点可能会存在个体差异，这就增加了利用毒物兴奋效应进行药物治疗的难度。小剂量X射线等电离辐射，曾被证明对实验室动物的健康有益，然而科学顾问们仍然拒绝将辐射用于临床治疗，即使是最小剂量的辐射。

对毒物兴奋效应的潜在健康效益进行评估，需要依赖严格的随机临床实验，因为很多在售草药宣传的所谓疗效并没有获得充分证明。1998年美国成立国家补充与综合健康中心（National Center for Complementary and Integrative Health），目的之一就是为了设立基金研究这些化合物。

但是，上述挑战并不会阻碍对毒物兴奋效应的进一步研究。传统药物通常会伴有破坏神经细胞正常功能的副作用，与之相比，能诱导细胞压力的植物化学物质是很有优势的。地西泮（Diazepam，即安定，Valium）以某种方式作用于脑细胞，能够有效缓解焦虑，但也会引起嗜睡。这种药物会切断神经通路，直到药效过去神经通路才能恢复。而依赖毒物兴奋效应的药物在摄入合适剂量时，并不会对神经通路的活动性造成干扰，因此其副作用也应该更小。

包括我的实验室在内的一些研究团队，一直希望推进毒物兴奋效应药物的发展，用其治疗人类神经退行性疾病，并且我们在动物实验中，也得到了一些令人振奋的结果。现有的研究显示，毒物兴奋效应药物可以保护细胞，防止其死亡，并使得它们能更好地抵抗由于疾病而在脑中肆虐的分子损伤和自由基。或许有一天，苹果皮、核桃和咖喱粉会成为治疗脑部疾病的新一代药物。