互动科普

杰里米·尼科尔森（Jeremy Nicholson）是个很细心的人。1981年，他开始使用核磁共振光谱分析技术（nuclear magnetic resonance spectroscopy），根据原子核的磁性来鉴定化学物质。尼科尔森尤其想弄清楚的是，红细胞如何吸收致癌物质镉（cadmium）。但是，要得到精确的分析结果，必须为红细胞营造一个天然的生存环境，因此他向红细胞中加了几滴血液（由于红细胞来自血液，添加血液就能构建一个天然的生存环境），然后再进行检测。

他回忆说：“当时，一下子出现了很多图谱，我从未见过如此之多的化学信号。”一份血液和尿液样品含有数以千计的代谢产物，医生可以根据这些产物推测，病人体内在某一时刻发生了哪些化学反应。尼科尔森想到，如果能发明一种方法，有效区分这些代谢产物，深入了解它们在人体内的重要作用，不仅可以找出疾病根源（比如引起疾病的化学反应），还可以根据化学信号的变化，设计预防疾病的方法。他决定要沿着这条路走下去。［研究人体内所有代谢产物的领域，后来被叫做代谢物组学（ Metabolomics）。］

现年51岁的尼科尔森已成为代谢组学领域最著名的科学家之一。根据基因组学，我们可以全面了解一个人的遗传信息；而作为基因组学的后续研究领域，代谢组学可以反映基因与环境相互作用，让我们知道人体的健康状况。现任英国伦敦帝国理工学院生物分子医学部主任的尼科尔森解释说：“基因组就像一本电话簿，但其中没有联系人姓名和地址，只有一堆电话号码。代谢组学可以帮助我们识别这些号码，找出与它们对应的‘联系人’。”

不过，实现这一目标是个巨大的挑战。尼科尔森首先得对多个人群的血液、尿液、呼吸道分泌物及粪便进行分析。为了找到与高血压相关的化学信号分子（即生物标志），尼科尔森和同事在英国、美国和亚洲采集并分析了4,630位自愿者的尿液样本，比对尿液中的代谢产物与自愿者的血压情况，希望找出高血压患者与健康个体间的代谢差异。

在常规实验中，研究人员一般“先假设，后验证”，尼科尔森却反其道而行之——先实验，后分析。人体内的代谢产物极其复杂：有的由基因产生，有的来自食物和药物，有的源于疾病，还有些则是肠道细菌的分泌物。要找到合适的物质，尼科尔森必须反复筛选，这无异于大海捞针。

尼科尔森首先把目光投向了肠道细菌。这些细菌可以协助机体分解食物和药物，间接影响人体健康（比如缺乏某些肠道细菌，少数人就不能分解大豆中的某种营养成分）。要判断哪些代谢产物直接由肠道细菌产生也不容易，但那些细胞无法合成、也不能从食物中摄取的化学物质，就很可能来自细菌。

最新研究表明，肠道菌群对人类健康有重要影响。正常情况下，肠道细菌会促进人体吸收营养物质，抵御病毒和病菌。如果它们受到影响，比如我们使用抗生素，就可能导致消化道疾病。尼科尔森指出：“几乎所有疾病都与肠道细菌存在某些关联。”

最臭名昭著的肠道致病菌可能是幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori），它能引起胃溃疡。过去几年，研究人员还发现，肥胖症与两种优势菌的过度繁殖有关；肠道菌群失调会导致非酒精性脂肪肝、肠炎和某些癌症。尼科尔森甚至认为，肠道细菌与某些神经疾病有关，比如注意力缺失多动症（attention-deficit hyperactivity disorder）、抽动秽语综合征（Tourette’s syndrome）和自闭症等。“我们有证据显示，一旦人体的肠道菌群失调，脑部的化学反应就会出现明显变化。”目前，他正与一些微生物学家合作，研究特定肠道细菌会释放哪些化学物质。他们认为，人类体内约有1,000种细菌，数量超过10万亿。

然而，直到最近，肠道细菌的鉴定工作才有可能得以开展。多年前，研究人员就能从粪便中提取肠道细菌，但是这些细菌对生存条件的要求极为苛刻（高酸、厌氧），很难在体外培养。DNA测序技术的问世，让科学家看到了破解肠道细菌鉴定难题的希望，也引起了很多研究机构的浓厚兴趣：2007年12月，美国国立卫生研究院启动了“人类微生物组研究项目”，目标是鉴定人体内所有的肠道细菌。

尼科尔森说，如果能理清细菌代谢产物与人体健康间的关系，就可能开发出一种即时检验工具（类似于早孕试纸），只要滴上几滴尿液，肠道菌群的状况便一目了然。目前，已有调节肠道菌群的食品上市，比如益生菌（probiotics，即活细菌）、益生元（prebiotics，促进肠道细菌生长的物质）以及合生元（synbiotics，含有益生菌和益生元）。但这些本可用作药物的产品一律贴上了“功能性食品”的标签，这意味着它们没有经过临床试验的检验，不能当作药物使用。只有美国马里兰州盖瑟斯堡VSL公司生产的VSL #3是个例外。它由8种细菌组成，在随机双盲试验中，对溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）和肠易激综合征（irritable bowel syndrome）具有明显疗效。

虽然存在诸多不确定因素，但尼科尔森坚信细菌类药物的市场潜力巨大。国际制药巨头辉瑞公司的研究表明，人类基因组只能提供约3,000个药物作用的靶点，因为只有少部分基因合成的蛋白才能与药物分子结合并发生相互作用。但尼科尔森声称：“在微生物界，基因数量可达人类的100倍。”英国阿斯利康制药公司的科学家伊恩·威尔逊（Ian Wilson）这样评价尼科尔森：“像他这样对制药工业如此感兴趣的科学家很少见，他谋求的是战胜困难后的荣耀，而非眼前利益。面对困难，他总能想出各种办法，简直就是一个智囊。”

基因只能提供有限的个人患病风险信息，因此，尼科尔森希望代谢组学能派上用场，为医生提供更多的诊断和治疗依据：简单的血液或尿液测试就能检测出癌症或心脏疾病的发病几率，以便尽早进行预防性治疗；根据某人的代谢图谱，医生可以选择最适合他的药物。这些药物的作用目标是人体内的细菌，而不是器官。尼科尔森说：“如果我的设想能成为现实，人类一定会拥有更美好的未来。很多微生物学家可能会认为，我的想法很科幻，但只有不可思议的想法，才可能诞生伟大的科学进步。”