互动科普

虽然与癌症、艾滋病、败血症、类风湿并列全球五大绝症，但渐冻症的名气要比其他四种“逊色”不少，而它拗口的学名——肌萎性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS）更是鲜为人知。不过，在美国，肌萎性脊髓侧索硬化症有一个家喻户晓的别名：卢·格里格病。上世纪30年代，纽约扬基棒球队的卢·格里格（Lou Gehrig）是美国最优秀的棒球运动员之一， 1939年，他不幸患上了一种进行性神经性肌肉萎缩症——从大脑到脊髓，再到全身肌肉，神经细胞相继病变甚至死亡。医生竭尽全力，仍没能阻止病情恶化，格里格在两年后就去世了。这件事引起了很大的轰动，人们把格里格患的疾病叫做卢·格里格病（Lou Gehrig’s disease）。这种病的典型症状是，在疾病晚期，运动神经元全部死亡，大脑无法控制肌肉运动，病人完全瘫痪。

1869年，法国医生让－马丁·沙尔科（Jean-Martin Charcot）首次确诊了渐冻症。在当时的医生看来，这是一种非常罕见的疾病。但在今天，渐冻症早已不算罕见：美国和英国分别有30,000和5,000名患者，中国更是有6万左右。40～70岁的人是渐冻症的高危人群，其他年龄段的人患病率稍低一些。

不少声名显赫的人都有成为“渐冻人”的痛苦经历：英国著名演员戴维·尼文（David Niven）、俄罗斯作曲家德米特里·肖斯塔科维奇（Dmitri Shostakovich），而著名物理学家霍金至今仍被渐冻症困在轮椅上。科学家发现，渐冻症似乎“偏爱”一些特殊人群，比如意大利足球运动员、参加过海湾战争的士兵和关岛居民，原因却无人知晓。

格里格生前最后一次来到扬基队的体育场时，曾哀伤地说：“身患肌萎性脊髓侧索硬化症，是我一生中最大的不幸。”的确如此，几乎所有这类患者都会在发病后的3～5年里去世（霍金是个例外，这位剑桥大学的物理学家患渐冻症已有40年时间，尽管全身瘫痪，他依然为宇宙学和量子力学做出了不少贡献）。虽然至今仍没有有效的治疗方案问世，但过去几年，科学家基本上弄清楚了运动神经元死亡的原因，也许用不了多久，渐冻症就将从五大绝症的名单中消失。

灾难性疾病

从英文名——Amyotrophic Lateral Sclerosis，就能知道渐冻症的主要症状：“Amyotrophic”是希腊语的合成词：“a”代表“负面、缺乏”的意思，“myo”意即肌肉，“trophic”是指营养，“Amyotrophic”的意思就是因为缺乏营养，肌肉萎缩，“Lateral”的本意是侧面、侧部，这里指代脊髓侧索，随着病情恶化，大量神经元死亡，该部位就会逐渐变硬（“Sclerosis”就是变硬的意思）。渐冻症最可怕的一面，并不是疾病本身，而是在病情恶化过程中，大脑功能不受丝毫影响，病人不得不清醒体验身体瘫痪的全过程。

渐冻症主要有两种类型，最常见的是偶发性渐冻症。这类疾病的发生没有规律可言，任何地方的任何人都可能成为受害者；另一种就是家族性渐冻症，这类疾病有明显的遗传性。不过在所有渐冻症患者中，家族性渐冻症患者只占5%～10%。发病初期，症状因人而异，但主要有以下几种：拿不稳东西、经常摔倒、四肢易疲劳、说话困难和肌肉痉挛。随着时间推移，病人的日常活动会受到严重影响：行走困难，连穿衣服也需要家人协助。当全身肌肉都开始硬化，连一些最基本的生存行为——吞咽、咀嚼、呼吸，病人都无法完成，只能依靠人工设备延续生命。

渐冻症只会损害运动神经元，病人的视觉、触觉、听觉、味觉和嗅觉都不受影响。奇怪的是，支配眼肌和膀胱肌的运动神经元受到的影响似乎也很小。霍金至今还能支配眼部肌肉，有一段时间，他靠眉毛来和外界交流（助手指向卡片上的单词，霍金扬眉确认。他的右手还有两根手指能动，现在他利用手柄控制语音合成器来发声）。迄今为止，美国食品及药品管理局（FDA）仅批准过一种治疗渐冻症的药物——利鲁唑（riluzole），它的主要机理是抑制人体释放对运动神经元有害的物质，延长病人几个月的生命。

是什么导致了渐冻症？科学家给出了多种备选答案：感染性物质、免疫缺陷、遗传、有毒物质、机体化学物质失衡和营养不良等。虽然这些因素可以导致渐冻症，但它们并非主要致病原因，不具代表性。渐冻症的真正病因像谜一样困扰着科学家，直到1993年，才找到了突破口。一位美国遗传学家和临床医生协会发现，有一个基因与一种遗传性渐冻症密切相关，患这种渐冻症的病人约占所有渐冻症病人的2%。这个基因能编码超氧化物歧化酶（superoxide dismutase 1，SOD1），保护细胞免受自由基（free radical，机体正常代谢过程产生的高能分子）的攻击。

随后，科学家又发现了100多种能导致渐冻症的SOD1突变基因，但还没来及高兴，另一个难题接踵而至：SOD1分布广泛，它们肯定发生了非常特殊的改变，才会针对性地破坏神经系统中某一类细胞，但突变究竟使SOD1发生了哪些改变？最初，科学家认为突变SOD1致病，是因为它们丧失了对抗自由基的能力。现在却有证据表明，突变基因编码的SOD1还具有破坏功能。科学家将SOD1突变基因“插入”实验动物的基因组，建立了渐冻症的动物模型。有了动物模型，就可以仔细观察整个发病过程，大大促进了对渐冻症的研究。一些与渐冻症无关，但会对运动神经元造成损伤的基因也被用于建立动物模型。利用这些动物模型，科学家就可以一一验证有关渐冻症成因的假说。

我们开始认识到，运动神经元的死亡机制不同于其他细胞。从运动神经元伸出的主要分支——轴突（axon）通常很长，高个子的运动神经元轴突可长达1米（见下图）。轴突末端又有几个分支，分支的顶端像钉耙的齿一样牢牢“钉”在肌肉上。神经与肌肉的连接处叫做突触（synapse），通过在突触间隙释放神经递质（信号分子），神经可以刺激肌肉收缩。

多年来，科学家一直认为运动神经元的各个部分会同时死亡，但实际上，细胞的不同部分有不同的死亡机制。因为含有细胞核，神经元的细胞体通常为程序性死亡（就像启动了一个自杀程序）：细胞先把自己分解成碎片，再把碎片装进一个膜囊，这些膜囊最后会被巨噬细胞等免疫细胞清除。轴突则有另一种死亡机制——从突触开始死亡。如果神经元从轴突末端开始死亡，称为“逆向死亡”；如果神经细胞先死亡，则叫做“顺向死亡”。越来越多的证据显示，运动神经元的死亡方式是“逆向死亡”，因此，科学家开始寻找不仅能保护运动神经元（细胞体），还能保护轴突的药物。

神经元的死因

在渐冻症病人体内，某些运动神经元更容易受到疾病侵害，对于其中的原因，科学家才刚刚有所了解。瑞士巴塞尔弗里德里希·米歇尔研究所（Friedrich Miescher Institute）的比科·卡罗尼（Pico Caroni）和同事，就在研究这一问题。他们利用遗传学方法，在小鼠的部分运动神经元的轴突上加入了荧光标记。与四肢肌肉相连的神经元分三种类型：第一类支配快缩易疲劳（fast-twitch and fast-fatigable，FF）肌纤维，这类肌纤维主要负责四肢的快速、高耗能运动；第二类支配快缩耐疲劳（fast-twitch and fatigue-resistant，FR）肌纤维，FR肌纤维主要位于四肢的小肌群中；第三种支配慢缩（slow-twitch，S）肌纤维，S肌纤维通常处于收缩状态，比如位于躯干中用以维持姿势的肌群。

卡罗尼和同事检测小鼠体内的荧光标记时发现，支配FF纤维的神经元最先死亡。到了疾病中期，支配FR纤维的神经元开始死亡，而支配S纤维的神经元坚持到渐冻症晚期才死亡。这种变性模式和渐冻症病人各期症状非常吻合，说明“渐冻症动物”和病人具有相似性。

哈佛大学的乔舒亚·萨内斯（Joshua Sanes）和杰夫·利希特曼（Jeff Lichtman）做过一个类似的荧光标记实验，但他们利用了先进的实时成像技术观察SOD1突变小鼠。萨内斯和利希特曼惊奇地发现，在即将死亡的运动神经元周围，另一种原本沉寂的神经元却有复苏的迹象。他们推测，在同一“运动传导通路”中，存在两种神经元，“死亡者”与肌肉的连接消失，“补偿者”长出轴突分支与肌肉建立新的连接。如果能找到“补偿神经元”复苏的原因，也许就能治疗渐冻症。

研究显示，要延长“渐冻症动物”的寿命，必须同时保护运动神经元的细胞体和轴突才有效，如果只保护细胞体就毫无效果。这些研究再次证明，运动神经元的不同部分具有不同的死亡机制。轴突中，含量最丰富的蛋白是神经丝（neurofilament），作用是维持轴突的刚性机构。神经丝越多，轴突直径越大，对渐冻症的抵抗能力越弱。加拿大魁北克拉瓦尔大学（Laval University）的让-皮埃尔·朱利安（Jean-Pierre Julien）认为，如果轴突中的神经丝太多，就会阻碍营养物质从细胞体流向突触，而物质流动受阻，就相当于卡住了运动神经元的“咽喉”，让神经元走向死亡。大约1%的渐冻症病例，就是源于编码神经丝的基因发生突变。

因为结构上的不对称，运动神经元的细胞体必须向轴突和突触输送大量的能量，才能维持二者的“生命”。很多重要的细胞成分必须先由细胞体产生，再向轴突末梢传递，比如“能量工厂”线粒体；反过来，某些关键物质（如生长因子，即可以刺激细胞增殖和分化的蛋白）必须从轴突末梢运回细胞体。神经元内的这些运输过程都需要分子发动机（molecular motor）的参与，在此过程中，任何环节出错都会导致运动神经元死亡。有些研究小组已经证明，分子发动机的突变可以杀死运动神经元。

直到不久前，科学家还认为，运动神经元的死亡只是“自我行为”，但最新证据显示，胶质细胞也可能与运动神经元的死亡有关（正常情况下，胶质细胞为运动神经元提供养分，同时起到支撑作用）。如果一种SOD1突变基因只在运动神经元或胶质细胞中表达，实验小鼠就不会患上渐冻症。而且，加利福尼亚大学圣迭戈分校（the University of California,San Diego）的唐·克利夫兰（Don Cleveland）还发现，健康胶质细胞能保护受损运动神经元，而受损胶质细胞则会诱使运动神经元发生病变。由此看来，渐冻症很可能是运动神经元和胶质细胞共同作用的结果。

治疗渐冻症

研究人员已经找到一些可以保护运动神经元轴突的分子，纤毛神经营养因子（ciliary neurotrophic factor）就是其中之一，它对运动神经元和感觉神经元的存活都很重要。还有一些分子可以防止细胞体自我分解，但不能保护轴突，比如胶质细胞源神经营养因子（glial cell–derived neurotrophic factor）。

为了寻找能保护轴突物质，华盛顿大学的杰弗里·米尔布兰特（Jeffrey Milbrandt）领导的小组，对一种突变小鼠展开了研究——在这种小鼠的DNA序列中，有一个特殊的融合基因，让小鼠天然具有轴突保护机制。融合基因编码的蛋白分子有两个关键部分，一个是细胞废物处理系统的关键“成员”，另一个则是负责合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD，很多代谢反应所必需的小分子）的酶。突变小鼠的神经元受损后，轴突死亡进程比正常小鼠缓慢得多。

 研究了在实验室培养的运动神经元后，米尔布兰特的小组发现，发生在上述小鼠体内的突变，使NAD合成酶的活性增强，轴突也得到某种机制的保护。进一步的研究显示，高活性、高浓度的NAD可以激活细胞内的某些生化途径，延长蛔虫和果蝇的寿命（参见《环球科学》2006年第4期《长寿基因挑战寿命极限》一文）。除了NAD，其他一些小分子也有类似功能，比如红葡萄皮中的白藜芦醇（resveratrol）。一些药物公司已经开始研制可以激活NAD途径的药物，用于对抗渐冻症等神经退化性疾病。

比利时鲁汶天主教大学的彼得·卡梅利特（Peter Carmeliet）领导的研究小组提出了另一套方案。在一次试验中，该小组培育了一种天生缺乏血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的转基因小鼠，研究人员意外发现，这种小鼠患上了运动神经元损伤性疾病。

卡梅利特立即想到，如果给神经元输送VEGF，是否会延长小鼠运动神经元的存活时间？不过，给大脑和脊髓输送治疗性蛋白并非易事，因为蛋白质类大分子很难通过中枢神经系统的血管壁（参见《环球科学》2006年第11期《给大脑喂药》一文）。英国牛津生物医药公司（Oxford Biomedica）的米蒙·阿祖兹（Mimoun Azzouz）和尼古拉斯·马扎拉基斯（Nicholas Mazarakis），应用基因疗法解决了这一难题：首先构建一种能合成VEGF的病毒载体，再将病毒注射到小鼠的各个肌肉组织，当运动神经元末梢捕捉到病毒后，就会将它们运送到位于脊髓中的细胞体。随后，病毒开始合成VEGF，延缓或阻止渐冻症的发作。

卡梅利特利用微量泵给药技术，将VEGF直接泵入小鼠的脑脊液中，同样减缓了运动神经元的死亡进程，说明直接施加生长因子也可以保护神经系统。卡梅利特的研究小组还发现，渐冻症病人血液中的VEGF浓度明显偏低。因此，卡梅利特与瑞典制药公司NeuroNova合作，开发基于VEGF的临床治疗方案。

另一种具有神经保护作用的蛋白质叫做胰岛素样生长因子-1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）。在培养的细胞和动物模型上，IGF-1都能有效保护运动神经元。美国索尔克生物研究院（the Salk Institute for Biological Studies）的弗雷德·盖奇（Fred Gage）和同事构建了能合成IGF-1的病毒，注入渐冻症小鼠的肌肉中。病毒从肌肉中的运动神经元末梢转移到细胞体后，就开始合成IGF-1。结果，IGF-1可能通过作用于运动神经元及其周围细胞，将小鼠的寿命延长了30%。为了将这种方法用于治疗渐冻症病人，研究人员正在为临床实验做前期准备。

过去几年，在治疗渐冻症方面，科学家有不少重要发现，比如定期锻炼身体能促进新神经元的生长、改善学习能力、提高神经系统中生长因子的浓度。动物实验显示，锻炼身体能增强神经元对损伤和疾病的“抵抗力”。盖奇和合作者发现，定期把渐冻症小鼠放到滚轴上训练，可以让小鼠的寿命延长120～150天。研究人员猜测，锻炼可以增加IGF-1的合成量，提升小鼠的运动反应能力，甚至能保持受损神经元的活力。后来，盖奇在训练小鼠的同时，又施以IGF-1疗法，接受了联合疗法后，小鼠的寿命平均延长了210天。

干细胞领域的突破性进展，为治疗渐冻症等神经疾病开辟了新途径。起初，科学家的想法是，利用干细胞代替神经退化性疾病中的受损神经元。然而，在过去几年的研究中，科学家发现植入神经系统的干细胞并未发挥替代作用，反而以另一种方式保护受损神经元——像生物泵一样将重要神经因子运送给受损神经元。令人惊讶的是，植入的干细胞还会自动迁移到受损神经元处。很明显，受损组织发出了分子信号，引导干细胞向受损部位迁移。由于神经元和胶质细胞都与运动神经元疾病有关，因而植入的干细胞应该能分化为多种细胞，而不只是分化为运动神经元。

RNA干扰技术（RNA interference，RNAi）的出现，也让神经退化性疾病患者看到了希望。小片段的RNA与某些信使RNA（mRNA，携带基因信息的移动载体，合成蛋白质的模板）结合后，能阻止mRNA合成相应蛋白。科学家可以构建能合成短小RNA片段的病毒，让它去感染目标神经元，从而阻止神经元合成毒性蛋白。我们与牛津医药公司的研究人员已经证明，这种方法可以关闭SOD1突变基因，控制渐冻症小鼠的病情。

有一种家族性渐冻症就是由SOD1突变基因引起的，RNA干扰实验成功后，研究人员和医生对这种疗法充满了期待。医生可以将合成的RNA片段直接注入患者的脑脊液，让它们与神经元及胶质细胞中的mRNA结合，使之无法指导SOD1的合成。如果这种方法可以奏效，其他由基因突变导致的神经退行性疾病也可以用这种方法治疗。

将上述任何一种新方法用于临床治疗都需要一个过程。以基因疗法为例，医生们如果想利用病毒在人体内合成生长因子或RNA片段，首先要确保病毒的安全性（通过病毒给人体转入基因会产生复杂的效应）。为了获得较好的疗效，医生还要统计患者有多少肌肉需要注射病毒。最理想的情况是，研究人员设计出蛋白质和RNAi的联合疗法，产生单一疗法无法达到的疗效。非盈利组织ALS协会已经引入了一种药物联合疗法：塞来昔布（celecoxib，一种抗炎药，能控制过于活跃的胶质细胞引起的细胞损伤）与肌氨酸（creatine，一种氨基酸），两者都是小分子，极易到达中枢神经系统的运动神经元。实验证明，它们的确可以延长动物的寿命。

当然，最好能找到预防渐冻症的方法，而不是患病后再去治疗，这就要求人们拥有健康的生活方式。研究人员发现，定期锻炼身体能在一定程度上预防神经退行性疾病，现在他们又开始研究饮食习惯对预防疾病的作用。一旦科学家找到最有效的、能防治渐冻症的运动和食物，我们也许就能在它侵袭神经系统前将它消灭。