互动科普

在所有癌症中，对女性伤害最大的是乳腺癌。在北美，乳腺癌的致死率仅次于肺癌；在中国，乳腺癌的发病率居各种癌症之首，并且以3％的年均增长率不断攀升。让医生们感到欣慰的是，过去10年里，乳腺癌患者的存活率大幅提升，“第二大癌症杀手”的头衔将不再属于乳腺癌。

乳腺癌患者的生存状况得以改善，部分原因是现代女性更加重视乳房健康，疾病诊断更为及时。更重要的是，生物、医学技术的快速发展，让科学家能深入了解乳腺癌的发病机制，为医生提供了多种针对性治疗手段——开发特异性药物，定向攻击肿瘤细胞上的某些分子，达到治疗肿瘤的目的。

事实上，第一种采用分子靶向技术（molecular-targeting therapeutic approach）进行治疗的实体肿瘤，就是乳腺癌。1998年，曲妥珠单抗（trastuzumab，即赫赛汀，Herceptin）获准上市，专门用于攻击乳腺癌细胞上的一种蛋白质HER2（人类表皮生长因子受体-2）。在曲妥珠单抗出现之前，对任何患者来说，肿瘤细胞上HER2过多都是一个坏消息，因为它会促进肿瘤疯狂生长。但现在，医生已拥有更多的“武器”，可以有效抑制HER2的活性（参见《环球科学》2006年第6期《抗癌先锋》一文），乳腺癌也成为治疗效果最好的肿瘤之一。

未来10年，分子靶向技术必将发挥重要的抗癌作用：很多药物都已处于动物实验或临床试验阶段，利用这些药物，我们可以对付更多的恶性分子，避免癌症发生、阻止肿瘤恶化。随着传统治疗和护理技术的改进，新一代药物让医生拥有更多的方法对付肿瘤，也让我们越来越清晰地认识到，乳腺癌并非由单一病因引起。

抗击乳腺癌

靶向技术治疗乳腺癌的前景的确令人激动，但现有技术也对乳腺癌的治疗做出了很大贡献。以改良后的筛查技术为例，利用这项技术，医生能及早发现并确诊乳腺癌。这是一个很大的进步，因为在乳腺癌早期，根治的可能性很高。最近几年，一些先进的医学影像技术先后出现，比如数码乳房X线摄影术（digital mammography）、超声技术、磁共振成像（MRI）等。有乳腺癌家族病史，或携带有致癌基因（如突变的BRCA基因）的高危女性，每年应接受一次MRI乳腺检查。如有异常，医生则可利用超声技术对患者进行跟踪观察。

过去20年，外科手术切除肿瘤的方式也发生了改变。对于较小的乳房肿瘤，医生选用的手术方法由以前的根治切除术，变为可保留乳房的切除手术（译者注：选用乳腺癌根治切除术意味着，除了完整切除肿瘤，还必须切除肿瘤周围的大范围组织，无法保留乳房，严重影响患者的生活质量）。聚焦更精准的放射线治疗，对心、肺等正常组织的伤害也更轻微。这些改变减少了手术对人体的损伤，但治疗效果并未受到影响。

除了检测技术和局部治疗手段得到改进，新药物的开发、药物输送技术的进步和副作用的控制，让全身治疗或者辅助治疗技术越来越成熟。全身治疗的目的，是彻底除去未被手术移除或放疗杀死的肿瘤细胞。有些肿瘤即使很小，局限在身体某处，它们也可能转移到其他部位，甚至引发难以检测到的新肿瘤。通过杀死这些“看不见”的肿瘤，辅助化疗能延长患者的无瘤生存期和总体生存时间。

辅助化疗还能延长晚期癌症患者的生命。上世纪70年代，我们和其他研究小组开展跨学科合作，以治疗局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，在此阶段，肿瘤已侵袭到周围组织）。局部晚期乳腺癌患者往往很晚才能确诊，单用手术已无法治愈。治疗这些患者时，我们一般先进行术前化疗，直至肿瘤体积缩小到可以切除时，再实施手术，最后进行术后化疗和放疗。30年来，专业的医生、护士和其他保健专家密切配合，大大提高了局部晚期乳腺癌患者的治愈率。即便癌细胞已转移到其他器官，我们也能利用新的疗法，延长乳腺癌患者的寿命，并通过辅助疗法来改善她们的生活质量。

内分泌疗法也是抗击乳腺癌的有效方法，尤其对于依赖雌激素或孕激素的患者。19世纪80年代，医生发现，如果晚期乳腺癌患者还未绝经，摘除她们的卵巢后，肿瘤就会缩小。1966年，科学家在多种组织中发现了激素受体（结合特定激素的蛋白质分子），其中就包括乳腺。后来的研究显示，大部分癌变乳腺（75%以上）都具有雌激素或孕激素受体，或两者均有。这些受体立即成为科学家的研究对象。

1977年，抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen）在美国获准上市，用于治疗绝经后的晚期乳腺癌患者。该药物与雌激素受体结合后，会阻止雌激素与受体结合。在治疗局部乳腺癌患者（携带有雌激素或孕激素受体），或为乳腺癌高危女性做预防性治疗时，他莫昔芬都表现出了良好的抗癌效果。新一代抗雌激素药物能抑制芳香化酶（aromatase）的活性，直接减少人体内天然雌激素的生成。在治疗绝经后乳腺癌患者时，这类药物比他莫昔芬更有效。

在某种意义上，雌激素和孕激素受体是第一批被药物直接攻击的“靶标分子”。最近10年，科学家还发现了一种新的靶标分子。不论在正常组织，还是肿瘤组织中，类固醇性激素受体都能加速细胞增殖，或者促进细胞生长，因此阻止这类受体传递细胞生长信号，能有效减缓肿瘤体积增大。另外，该受体结构或者功能发生变化，也可能促使肿瘤恶化。

自发现性激素受体以来，我们在癌症研究中最重要的发现是，某些基因发生突变后，就成为癌基因，使正常细胞转变成肿瘤细胞。从根本上说，乳腺癌和其他癌症一样，都属于基因疾病。DNA序列发生很小的改变，就可能导致某个保护性基因功能丧失，或激活某些致癌基因。有时，致癌突变甚至是整个基因序列的缺失或重复。

根据肿瘤细胞内过度活化或活性被抑制的基因类型，以及这些基因编码的蛋白在产量和功能上的改变，我们可以给肿瘤分类。在不同肿瘤内，基因受损情况多种多样，这就解释了乳腺癌患者的病症为什么各不相同：有些患者的肿瘤转移能力有限，而有些肿瘤很快就会侵袭到远处组织。充分了解肿瘤的分子特征，科学家就可能“切断”癌症的发病过程，开发出更多的药物，抑制与癌症有关的特殊分子的功能。曲妥珠单抗和其他以HER2为作用目标的药物的成功，充分说明利用分子靶向技术治疗乳腺癌，具有很大的潜力。

乳腺癌细胞的致命弱点

HER2的发现过程颇具戏剧性。上世纪80年代初，美国麻省理工学院的科学家首次在大鼠神经系统的肿瘤中，发现了编码HER2的突变基因，并将该基因命名为癌基因Neu。不久，科学家又发现，Neu其实就是病毒Erbb基因在哺乳动物中的“翻版”，因此Neu又被称为Erbb2。分析Erbb2编码的蛋白时，科学家再有惊人发现：Erbb2编码的蛋白和人类表皮生长因子受体（EGFR，细胞膜上的一种蛋白）密切相关。当科学家最终分离出人类的Erbb2基因时，便将它命名为人类表皮生长因子受体－2（HER2）。

在肿瘤生长过程中，所有表皮生长因子受体都起着非常重要的作用。当与特定分子结合时，这些受体就被激活，引发一系列分子反应，向细胞传递增殖信号。发现HER2基因不久后，科学家就注意到，HER2基因广泛存在于乳腺癌细胞，数量越多，越难治愈。

研究证实，增加HER2基因的数量，可使正常细胞转化为癌细胞。由于在20%的乳腺肿瘤中，HER2的数量都过多，它便成了药物开发者的研究对象。上世纪80年代，美国基因泰克公司（Genentech）的科学家制造出了能与HER2受体结合、阻止受体活化的药物——曲妥珠单抗（一种抗体）。临床试验发现，曲妥珠单抗可以延长早期乳腺癌患者和转移性乳腺癌患者的生命。

曲妥珠单抗的成功，促进了类似抗体药物的研发。帕妥珠单抗（pertuzumab）就是此类药物，它与曲妥珠单抗会分别结合到HER2上的不同位置。帕妥珠单抗的独特之处在于，能阻止HER2与其他表皮生长因子受体（如EGFR和HER3）发生相互作用，削弱细胞增殖信号。患者长时间使用曲妥珠单抗，某些肿瘤细胞会产生耐药性，但帕妥珠单抗仍能抑制这些肿瘤细胞上的HER2的活性。我们在研究中证实，同时使用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗，能大幅提高含有过多HER2的乳腺癌细胞的死亡率。

阻断HER2受体的另一种方法，是把强力毒素连接到抗体上，利用抗体与受体结合的特性，将毒素转运到肿瘤细胞内部。当携带毒素的抗体被细胞吞掉，毒素就与抗体分离，将肿瘤细胞杀死。“毒素－抗体”药物已经成功治愈了一些癌症，如急性髓性白血病（acute myeloid leukemia）。目前，针对转移性乳腺癌的临床试验，正在验证“曲妥珠单抗－毒素”疗法的有效性和安全性。

在向细胞传递增殖信号时，表皮生长因子受体处于细胞内的那一部分，必须先被酪氨酸激酶修饰、激活。在此过程中，酪氨酸激酶其实充当了生长刺激因子的角色，直接抑制酪氨酸激酶的活性，也能阻止表皮生长因子受体传递增殖信号。因此，很多制药公司都在开发酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼（商品名Tykerb）就是一种酪氨酸激酶抑制剂，在实验室中疗效显著，能使过度生成HER2的乳腺癌细胞停止生长，甚至引发细胞凋亡。

联合使用抗体药物（如曲妥珠单抗）与酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼），能提高靶向疗法的有效性。同时使用两种药物时，乳腺癌细胞的生长会受到更强的抑制，死亡率也有明显提高。即便是对曲妥珠单抗具有耐药性的乳腺癌细胞，拉帕替尼仍能有效引发细胞凋亡。

最近一项大型临床试验中，参与试验的转移性乳腺癌患者已对曲妥珠单抗产生了耐药性，她们的癌细胞也生成了大量的HER2。研究人员同时使用拉帕替尼和抗癌药物卡培他滨为患者治疗，结果发现，病情恶化速度仅有单用卡培他滨时的一半。2007年，美国食品及药品管理局（FDA）根据上述研究结果，批准“拉帕替尼－卡培他滨联合疗法”可用于治疗转移性乳腺癌。目前，研究人员正在进行临床试验，以确定拉帕替尼作为辅助治疗药物的适用范围。其他几种以HER2和EGFR为作用目标的酪氨酸激酶抑制剂也处于试验阶段。

值得注意的是，我们应该寻找多种方法来干扰肿瘤的生长，因为长期使用单一疗法，癌细胞很可能产生耐受性，就像曲妥珠单抗的“遭遇”一样。癌细胞为什么能对抗曲妥珠单抗？目前还没有确切答案，但在相关研究的指导下，我们将设计出更有效的药物联用方案，或开发出新一代药物，治疗HER2过多的乳腺癌患者。

在细胞培养和动物实验中，我们实验室发现，癌细胞可以利用多种机制对抗曲妥珠单抗，比如增加生长因子受体的数量——这些受体的类型多种多样，既有表皮生长因子受体，也有I型胰岛素样生长因子受体等。癌细胞还可能除去或抑制抑癌基因PTEN的活性。正常情况下，PTEN能阻断磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）相关的细胞存活通路，但PTEN缺失或失活后，PI3K相关的生存通路就允许癌细胞继续生存。我们还观察到，有些癌细胞放弃了HER2受体的细胞外部分，以至于曲妥珠单抗无法与HER2受体结合，也就不能产生抗癌效果。〔译者注：细胞表面的受体一般包括细胞外部分（负责结合对应分子）和细胞内部分（负责传导信号）。〕

由上可知，无论是对付HER2过多的肿瘤，还是未发生HER2突变的肿瘤，我们都得寻找更多的分子靶标，这也是当前研究的首要任务。

升级抗癌疗法

目前，I型胰岛素样生长因子受体，以及能激活它的I型和II型胰岛素样生长因子，有望成为新的分子靶标。在血液中，如果I型胰岛素样生长因子（IGF-1）的浓度过高，乳腺癌很可能接踵而至。很多研究证实，IGF-1受体与多种癌症的发生、恶化有关。IGF-1受体激活的细胞信号通路调控着多种细胞活动：细胞生长、迁移和防止细胞凋亡，通路中的信号能帮助肿瘤细胞逃脱化疗和放疗的杀伤作用。动物实验中，研究人员发现，如果在放疗和化疗过程中，抑制IGF-1受体的活性，就能提高肿瘤细胞的凋亡率。

上述研究让科学家感到欣喜，他们不仅打算从IGF-1受体下手，开发直接治疗乳腺癌的药物，还想找到防止肿瘤细胞产生耐药性的方法。IGF-1受体和其他生长因子受体（雌激素受体、HER2等）间的相互作用，是乳腺癌细胞生长和存活的关键机制；不同细胞信号通路间的联系，则是肿瘤细胞产生耐药性的基础。

我们研究小组的结果显示，如果用药物阻断IGF-1受体，原本具有耐药性的肿瘤细胞就会恢复对曲妥珠单抗的敏感性，而IGF-1和HER2间的相互作用也会遭到破坏。利用酪氨酸激酶抑制剂来抑制IGF-1受体的活性，也能达到类似效果。另外，对于具有曲妥珠单抗耐受性的肿瘤细胞，帕妥珠单抗能阻断它们的IGF-1信号通路，这说明，帕妥珠单抗阻止肿瘤细胞生长的原因，不仅在于它抑制了表皮生长因子（EGFR/HER2）的活性，可能还阻断了IGF-1受体。

上述受体组成了一个高度复杂的细胞信号通路体系，影响着多种细胞功能，比如促使细胞的分裂，或在DNA受损时，让细胞免于死亡。科学家希望从这些信号通路中，寻找一些频繁突变或失控的关键基因。PI3K基因是其中一例。它编码的蛋白质可以修饰另一个名为AKT的蛋白质，而AKT又会作用于一个叫做mTOR的蛋白质复合体。在正常细胞的重要生理过程中，PI3K/AKT/mTOR信号通路起着非常关键的作用，但在肿瘤细胞中，这条通路却病理性地过度活化，延长了肿瘤细胞的生存时间。所有细胞都具有这条信号通路，因此抑制通路活性的药物，在扰乱肿瘤细胞功能的同时，还会殃及正常细胞——这正是此类药物面临的最大难题。

尽管如此，还是有一些mTOR抑制剂进入临床试验。研究显示，联合使用mTOR抑制剂雷帕霉素和IGF-1受体阻断剂，比单独使用mTOR抑制剂的疗效更好。

另一个颇具前景的抗癌疗法是，联合使用抗癌和抗肿瘤微环境因子的药物。癌细胞会分泌很多生长因子，以吸引血管内皮细胞，生成新的血管为自己提供养分（这个过程叫做血管新生）。在这些生长因子中，最重要的是血管内皮细胞生长因子（VEGF），如果它的数量过多，会加速肿瘤恶化，提高乳腺癌的致死率。在小鼠实验中，研究人员发现，抑制VEGF就能缩小肿瘤。

2004年，基因泰克公司的贝伐单抗（又称阿瓦斯丁，Avastin）获准上市，它的作用目标正是VEGF。近来，很多临床试验显示，单独使用贝伐单抗，对转移性乳腺癌的疗效很有限，而联合使用卡培他滨，则可改善疗效。另一项研究表明，在治疗不含HER2的转移性乳腺癌患者时，联合使用紫杉醇和贝伐单抗，能有效延缓病情恶化，效果比单独使用紫杉醇更好。基于上述结果，贝伐单抗获准用于治疗乳腺癌患者。还有一些VEGF抑制剂也处于研发阶段，美国辉瑞公司的舒尼替尼（sunitinib）就是其中一种。

与此同时，生物学家还在继续寻找新的肿瘤分子靶标，为抗癌新药的开发指出方向。今年年初，美国劳伦斯伯克利国家实验室的堀家慎一（Terumi Kohwi-Shigematsu）及其同事，宣布了一个重大发现：一个名为SATB1的基因可以调控1,000多个和乳腺癌转移相关的基因。堀家慎一认为，SATB1基因编码的蛋白是乳腺癌转移的充分必要条件，这个基因是理想的分子靶标。她带领的研究小组已经在研究SATB1的抑制剂，希望能在数年后进行临床试验。检测肿瘤中是否有过度活化的SATB1的技术，不久后就能投入使用。

在很大程度上，乳腺癌分子靶向疗法和个性化医疗的进步，得益于分析工具的持续发展。先进的分析工具可以对患者的肿瘤进行详细的检测：是否含有过多的HER2、SATB1以及其他能作为药物靶标的蛋白质。遗传检测能从整体上，确定一个肿瘤的基因活性水平——医生由此可以判断出治疗难度。还有一些已经或即将获得上市批准的检测手段，可以帮助医生了解患者的身体情况，确定患者是否携带有特殊的遗传变异，以至于摄取、利用药物的速度比正常人慢很多。对于他莫昔芬这样的药物，如果人体吸收速度太慢，它的疗效就会大打折扣，因为必须被人体吸收，经过转换后，他莫昔芬才能发挥作用。

我们还需要进一步的临床试验，来验证药物联用方案的有效性。在美国，一项由50个国家参与的大型临床试验已开始招募受试者。这项试验将检验帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在单独、联合使用，以及与其他传统疗法混用的情况下，对乳腺癌的治疗效果。

如此大规模的试验，说明乳腺癌研究已聚集了大量的研究资源，引起了国际社会的广泛关注。大量的科学研究和公众关注度的提升，换来了丰硕的成果。和其他癌症相比（如肺癌和脑癌），乳腺癌研究在过去10年取得的进展令人瞩目。现在，临床医生已能详细了解患者肿瘤的分子特征，拥有更多的药物来制定个性化治疗方案，乳腺癌患者的生存率也得到明显提高。未来十年，我们的进展必将更加迅速。