互动科普

苦味受体不仅存在于舌头上，更遍及我们身体各处，保护我们免遭微生物入侵。

这正是慢性鼻窦炎患者的真实生活。慢性鼻窦炎是鼻腔和上呼吸道其他部位的一种炎症，困扰着3 500万美国人，在全球其他地方也有不计其数的这类患者。大多数患者需要接受长期的抗生素和激素治疗，如果药物无效，患者就必须接受精细的外科手术，清除颅腔内受到感染的腔体。目前接受手术治疗的患者更多了，因为现代社会的抗生素滥用降低了药物治疗的效果。如今，美国有1/5的抗生素处方是开给患有鼻窦炎的成人，这种疾病简直变成了一种恶性循环——反过来又导致了耐抗生素细菌的出现，如抗青霉素的金黄色葡萄球菌（MRSA）。

我们的故事就从这里说起。怎样才能打破这个循环？我们正在跟很多研究人员合作，努力了解呼吸道内表面上皮细胞阻止呼吸道感染的免疫防御机理。正常人每天吸进的空气超过1万升，其中含有无数细菌、真菌和病毒，这些空气大部分是通过鼻子吸入，因此我们的鼻子就是呼吸道防御的前线。人们每次呼吸都会把垃圾碎片、病毒、细菌和真菌孢子都吸入鼻腔，但令人惊讶的是，大部分人都没有因为呼吸而受到感染。

事实证明，人体内可能存在一种先前未知的“哨兵”——它就在我们的舌头上。舌头上的苦味受体有双重作用，不仅能够感知苦味，还能帮我们抵御细菌的攻击。我们的研究表明，舌头和鼻腔里的苦味受体能触发三种抗菌反应：它们可以发送信号，让接受到信号的细胞摆动纤毛（细胞表面细小的头发状突起），把入侵者轻轻拂去；其次，苦味受体还能指挥细胞释放一氧化氮杀死细菌；苦味受体也能向其他细胞发送信号，让它们分泌一种名为防御素（defensin）的抗菌蛋白。

更让人吃惊的是，一些科学家发现这些受体不止存在于舌头和鼻腔，还存在于呼吸道的其他地方，甚至在心脏、肺、肠等人体器官中都能找到它们。目前，我们与其他科学家都认为，这种受体是人类先天免疫系统的一部分，但它们起效非常快，这又与身体中各处循环的抗体和清除入侵者的细胞有所不同。免疫系统需要几小时甚至几天才能产生特异抗体来对付病毒或细菌，而味觉受体的反应尽管需要几个步骤，也不针对某一种细菌，但是几分钟内就能产生应答，可以看做是真正的早期预警系统。

危险的味道

如果把味觉受体想象成哨兵，逐一检查进入我们身体的物质，它们在免疫系统中的作用就很好理解了。味觉受体存在于舌头上的味蕾细胞中，当我们吃东西时，受体会提示细胞向大脑发出信号，告诉大脑这种食物究竟是有营养价值还是可能有毒。舌头能够分辨5种基本的味道：苦、甜、咸、酸和鲜。我们的味觉是消化系统的忠实看门人，它们会传递食物的信息，以便我们决定是否要咽下口中的食物。苦味受体能识别出有毒植物中的化学物质，比如马钱子碱和尼古丁等生物碱类，如果可能存在有害化学物质，受体就会发出信号，引起大脑的厌恶反应，这就是所谓的“苦味”。

对有毒的东西发出警告对于生存至关重要，也许这就是存在多种苦味受体的原因。甜、咸、酸、鲜各自都只有一种受体，而能察觉苦味物质的受体至少有25种。经演化而产生的味觉2型受体家族（T2R）能分辨出多种毒物，阻止我们吞下。2009年，美国艾奥瓦大学的研究人员发现，苦味受体在身体其他部位也存在：他们在肺部上皮细胞中发现了T2R。这些细胞表面覆盖着一层粘液，能捕获吸入的微生物和刺激物。然后细胞表面的纤毛以每秒8～15次的速度同时摆动，将刺激物推入喉咙中，将它们咽下或者吐出。艾奥瓦大学研究团队发现，当肺部的T2R受到苦味物质刺激时，肺部细胞表面的纤毛会摆动得更快，这说明T2R有多重作用：在口腔里能品尝出苦味，而在其他部位能帮助呼吸道清理有毒物质。

大约在同一时间，科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员在大鼠鼻腔的一种特殊细胞中发现了苦味受体，似乎能对刺激物作出反应。他们发现孤立化学感应细胞（SCC）在觉察到一种名为酰基高丝氨酸内酯（AHL）的细菌分子存在时，会变得越发活跃。AHL是革兰氏阴性菌形成生物膜时分泌的物质。生物膜是绿脓杆菌等细菌群体相互交织粘连形成的基底，能将细菌抵抗抗生素的能力提高上千倍，难于杀灭。科罗拉多大学的研究人员证实，生物膜诱导的AHL分子能刺激化学感应细胞，使其作出响应。AHL也成为首个被发现能刺激带有苦味受体的细胞的细菌化学物质，这支持了苦味受体能对外来入侵物产生应答的观点。

受这些研究结果的启发，2011年，我们与在嗅觉和味觉研究方面非常有名的莫内尔化学感官中心（Monell Chemical Senses Center）合作，开始在人体鼻腔上皮细胞上寻找味觉受体。我们的研究开始仅仅作为一个小型项目，看看能否在鼻腔细胞找到苦味受体，就像艾奥瓦的研究人员在肺部发现它们一样。但当我们发现某些味觉受体可能会影响鼻窦炎的患病几率时，上述课题很快就成为我们实验室的一大焦点。

超级味觉

我们的研究对象是一种特定的苦味受体：T2R38，这是迄今为止T2R家族中被研究得最充分的一种受体。由于编码人类T2R38蛋白的基因之间有微小的差异（称为基因多态性），导致T2R38蛋白也有不同的种类。我们发现，在鼻腔和鼻窦的纤毛上的那种最为常见。

既然苦味受体蛋白有多种不同的类型，那么不同的T2R38对鼻窦和鼻腔细胞有何影响呢？我们发现，两种T2R38会产生截然不同的味觉，一种对味道非常灵敏，一种完全没有反应。大约30%的白种人拥2个不灵敏T2R38基因拷贝（分别来自父母），这些人对特定的苦味化合物没有反应，相当于“味盲”。而20%的白种人有2个有功能的T2R38基因拷贝，这些人会觉得特定物质非常苦，也就是所谓的“超级味觉者”。各有一个拷贝的人对苦味的感觉则处于前述二者之间。

我们研究了鼻窦和鼻腔手术中取出的组织，通过测序分别找出拥有这两种基因类型的细胞，对比了它们的行为。为了观察苦味受体的反应，我们把细胞暴露在一种叫苯基硫脲（PTC）的化学物质中，这也是T2R38味觉检测中常用的物质。结果让我们十分兴奋：超级味觉者的细胞释放出大量一氧化氮，但是味盲细胞却没有。

通过这个实验，我们更坚信味觉与免疫有关联。一氧化氮对于呼吸道中的细菌有两种重要作用：不仅能刺激呼吸道细胞加快纤毛运动，还能直接杀死细菌。一氧化氮分子形成的气体能在呼吸道的表面细胞中迅速扩散，也能进入细菌内部。一旦进入，它就能破坏细菌的膜结构、酶和DNA。通常情况下，我们的鼻窦会向呼吸道分泌大量一氧化氮，保护呼吸道免受感染。

这种双重抗菌模式使我们想到，拥有不同T2R38蛋白种类的人，对上呼吸道感染的敏感度或许也不同。在实验室里，我们确实发现，在T2R38激活时，超级味觉者的鼻细胞会释放一氧化氮，加快纤毛运动，直接杀死细胞，效果大大强于味盲的细胞。接下来，我们看到，之前发现能激活小鼠鼻化学感应细胞的AHL也能直接激活人类的T2R38受体。超级味觉者的鼻细胞能通过T2R38探测到细菌AHL，然后释放一氧化氮，但是味盲的鼻细胞就不行。这些性质使超级味觉者的细胞可以更有效地杀死产生AHL的细菌。我们从这些观察中得出结论，T2R38苦味受体是呼吸道上皮细胞用来探觅细菌活性、触发防御反应的。

自从在人类鼻上皮细胞的纤毛上发现T2R38以来，我们对鼻中味觉受体的认识进一步扩展。这些受体也出现在人类鼻子的SCC上，就像在小鼠身上一样。SCC，即孤立化学感应细胞，正如其名，它们是孤立的：它们在鼻腔中广泛分布，却只占了鼻腔总细胞数的1%。这种细胞拥有T2R苦味受体和T1R甜味受体。我们发现，细胞的T2R受体受到刺激后，就会在细胞周围释放信号，促使细胞向呼吸道粘膜中分泌抗菌蛋白防御素。防御素能杀死大部分致病细菌，包括绿脓杆菌和MRSA。

而甜味受体受到刺激时，则会抑制苦味受体的活性，这可能是出于保护细胞的目的，让其不至于在不适当的时候释放太多蛋白。甜味受体分布在身体的很多部位，比如胰腺，它们能感知血液中的血糖水平，刺激细胞产生胰岛素以调节葡萄糖水平。不过，我们的工作表明，甜味受体和苦味受体在同一细胞上的作用恰恰相反。

上述实验表明，味觉受体组成了呼吸道免疫反应的预警前哨。它们与目前研究得最多的早期预警蛋白toll样受体（TLR）不同：当受到特定细菌分子刺激时，TLR和T2R都会触发免疫反应，但重要的区别在于，TLR反应很慢，需要发送信号使基因开始合成抗体，标记入侵物，最终消灭它们，这个过程需要几个小时甚至几天；相反，T2R38等苦味受体只需要几秒或几分钟就能作出反应。在发生感染的初期，味觉受体能立即被激活，“锁定目标，准备进攻”，因而是至关重要的一个过程。其他免疫受体则在对抗长期感染中更为关键，负责在初期免疫反应不足以对抗病原体时召集更多的“士兵”。

苦味物质治疗炎症

T2R苦味受体的基因多态性，使它们在免疫中的作用成为一个越发有趣的课题。25种苦味受体中的大部分都具有多态性，能使人体感知味觉的能力得到增强或者削弱，从而让拥有不同受体的人对苦味物质的敏感程度不同。如果对苦味物质的反应确实是对入侵细菌的免疫反应的一部分，那么与苦味受体相关的基因突变也将导致不同人拥有不同的抗感染能力。增强苦味受体的功能可能提高人体抗击感染的能力，而削弱苦味受体的功能则会导致抗感染能力下降。

我们已经开始研究人类个体，从得到的一些结果看，上述思路可能是对的。上百万慢性鼻窦炎患者组成了天然的试验组，这个群体急需帮助。问卷调查显示，鼻窦炎患者的生活质量是所有患者中最低的，比心脏病和肺病的患者都低。另外，鼻窦炎患者还可能发展成危险的肺部感染，加重哮喘等下呼吸道疾病。我们检查了病人的微生物培养物，发现拥有超级味觉并不能使人们幸免于难，超级味觉者也会得鼻窦炎，但与味盲者相比，他们更少发生由革兰氏阴性菌引起的鼻部感染。这是合乎逻辑的，因为革兰氏阴性菌会产生AHL，后者将激活苦味受体，从而使细胞释放杀菌的一氧化氮。其他细菌不产生AHL，所以它们不会激发此类免疫防御。

更深入的临床研究支持了T2R38与鼻窦炎有关的观点。我们在宾夕法尼亚州的团队做的两项研究证明，拥有2个T2R38超级味觉基因拷贝的人不大容易患上严重的鼻窦炎，比例少于拥有两个味盲基因拷贝或者拥有两种不同基因拷贝的人。蒙特利尔大学医院的耳鼻喉科医生马丁·德罗齐埃（Martin Desrosiers）和同事证实，与健康人相比，T2R38味盲基因在鼻窦炎患者中更常见。这些研究还发现，鼻窦炎的严重程度也与其他两个T2R受体类型T2R14、T2R49有关。

在远离鼻子的器官中，味觉受体与免疫的关系也在逐渐被科学家揭开。2014年，科学家证实，当面临致病的大肠杆菌入侵时，尿道中的化学感应细胞会利用T2R来刺激膀胱排尿，这可能是身体试图冲走细菌、防止膀胱感染的防御机制。近期的另一项研究表明，白细胞（包括中性粒细胞和淋巴细胞，是免疫系统的关键组分）也是利用T2R38来感知假单胞菌属产生的AHL。

目前，我们想要研究的课题是，激活T2R受体的化学物质能否用于治疗鼻窦炎，刺激更强的杀菌反应。我们每天的饮食中就含有大量苦味物质，包括啤酒花中的草酮类和蛇麻酮、球芽甘蓝等绿色蔬菜中的异硫氰酸盐，以及柑橘属中的苦味物质柠檬甙。从洋艾中分离的苦艾素（在苦艾酒中也有）也能刺激SCC的T2R。我们正在实验室里研究多种可能可以作为药物使用的配方。基于苦味物质的新疗法总有一天会变成现实，传统抗生素对抗感染的时代终将过去。

我们相信，今后针对T2R进行的更多味觉和遗传学试验，很可能最终被用于预测不同人患感染的难易程度。不同的味觉受体或许能帮我们解答一个古老的问题：为什么有些人经常患上呼吸道感染，而有些人不会？如果苦味受体能解释这个谜团，那将十分有趣。