互动科普

功能磁共振成像技术已经度过了青春期，逐渐成长为大脑成像领域的支柱。

撰文 科里·史密斯  （Kerri Smith）  翻译 李升伟

磁共振成像仪是在20年前出现的。当时，有两个研究小组——一个由贝尔实验室的小川诚二（Seiji Ogawa）领导，另一个小组则由麻省总医院的肯尼思·江（Kenneth Kwong）领导，他们把几个自愿者塞进了巨大的磁体里。自愿者的头部静止不动，看着闪烁的灯光或者绷紧手臂，然后研究小组从机器上采集数据，制作成由不同色块组成的大脑图像。

结果显示，这种名为功能磁共振成像（fMRI）的技术可以通过血液，间接地测量神经元的活动，不再需要注射用于增强信号的药物，这种成像方式，也是现在最常用的技术。这种技术对富含氧气的血液所具有的磁性特征很敏感，可以显示含氧的血液流到了哪些脑区。fMRI与脑电图 （EEG）这样的扫描技术不同，脑电图检测的是颅骨表面的电活动，而fMRI 测量的是大脑深处的活动。fMRI也是非侵入性的，比正电子发射断层扫描（PET）更为安全和舒适——后者需要注射一些放射性药物，以便它们在人体内流动时进行追踪。

从那时起，fMRI 开始用于脑科学研究，证明了大脑是高度分工和分区的，一些特殊的区域行使着各自的职能，比如辨认面孔和衡量道德责任；通过fMRI，科学家还发现，睡眠中的大脑其实很活跃（参见《环球科学》2010年第4期《大脑暗能量》）；通过植物人的大脑活动，也许可以和他们交流。据统计，仅2010年，神经科学家就在1 500多篇论文中，用到了fMRI的检测结果（见“fMRI的兴起”）。

但是，科学家也承认，这种技术有很多缺点：不能直接测量神经元的活动，也不能提供更详细的信息，比如有多少神经元处于兴奋状态，一个区域的神经兴奋是增强还是抑制了邻近区域的活动。大脑受到刺激后，某些区域的血流量会增加，fMRI会探测到这个信号，但这种信号很难同背景干扰区分开来，统计分析也容易误读数据。“我有些意外，fMRI就这样一直用了20年，”英国伦敦大学学院神经成像中心负责人卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）说。他原本以为，所有问题“在fMRI出现之后的两三年内就会得到解决”。

尽管如此，fMRI至今仍受青睐，部分原因是没有更好的技术用于监测人脑功能。弗里斯顿的同事理查德·弗兰科维阿克（Richard Frackowiak）说，fMRI已经使心理学“成为了生命科学的分支学科”。目前，科学家试图打破该技术的局限，让它进入一个崭新的20年。

实现直接测量

对于fMRI， 最大的问题或许是，这种技术究竟在测量什么？科学家知道，fMRI可以测量血氧水平，因而他们推测，神经元执行一个任务时，对含氧血流的需求量会增加，这时监测信号会增强。但是，几篇文献已经提出了质疑：在神经元准备兴奋时，血氧水平可能就会升高。而且，除了神经活动，其他因素也会影响大脑某个部位的血流量。

虽然fMRI不能提供足够的细节，大多数科学家在研究中仍会使用fMRI。“我们很有把握，fMRI能够测量与精神活动相关的神经活动，”美国得克萨斯大学奥斯汀分校成像研究中心负责人拉塞尔·波尔德拉克（Russell Poldrack）说。但是，一些研究小组想对神经活动进行更为直接的测量。“我们最感兴趣的，不是血液流到哪里，而是大脑的哪个部位有电活动，”美国新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室的MRI物理学家约翰·乔治（John George）说。但是，要想直接测量神经元的电活动，唯一途径是在大脑中植入电极，或从颅骨外面收集电信号，这些方法在监测深度和空间分辨率上不如fMRI。

一个解决方法是，在神经元传导电信号时，用一种MRI来测量每个神经元的磁场。但比起血氧水平变化所发出的信号，这类磁场信号在强度上小一个数量级。为此，乔治和同事研发出了一项技术，用一种名为超导量子干扰仪（superconducting quantum interference device）的超敏感磁强计，来探测这些信号。“我们首先估计了神经元会产生的电流强度，然后让干扰仪的灵敏度尽量接近这个水平”。但要实现这一点，仍很困难。还有一个待解决的问题是，要提高检测速度，因为神经信号的传播远快于血液流动。要打消人们对这项技术的疑虑，研究人员得在组织样本，或者动物身上进行一次演示才行。“已经有迹象表明，磁场信号确实是存在的，但大多数人不相信，” 乔治说，“一旦他们相信你能做到，他们就会来告诉你，怎么做更好。”

更深入，更详细

在fMRI检测中，研究人员会用色块表示活跃的大脑区域，这也让fMRI检测得到了一个绰号——“浆糊学”（blobology），这反映了神经科学家的无奈，因为fMRI传递的信息很有限。例如，通过这项检测，我们可以看到一项语言任务与大脑左半球额叶的活动相关，但并不确定，这种活动是不是由语言处理引起的。“你不能仅仅因为发现了活跃部位，就推断受试者执行的任务与这个脑区的活动存在因果关系，”美国国立卫生研究院精神卫生研究所大脑和认知实验室功能成像方法研究组组长彼得·班德替尼（Peter Bandettini）说。因此，科学家现在已经不大会利用fMRI来证明，某个脑区与某项任务相关。

现在，神经科学家正在寻找各种方法，建立一个关于大脑内部结构、神经网络和功能的详细模型，以便更好地解释大脑的活动方式。一个好的大脑网络模型可能提供更详细的信息，比如当一个人看到熟悉的面孔时，大脑中会发生什么；哪些区域负责处理视觉、记忆和感情任务；各个区域发生反应的顺序是怎样的；在执行某个任务的过程中，每个区域的作用有多重要。“关键的转变是，我们更注重网络了，”英国牛津大学大脑功能磁共振成像研究中心副主任斯蒂芬·史密斯（Stephen Smith）说，他的研究小组就在研究这样的模型。“我们要找到真正的关联性，”他说，“而不只是泛泛地说什么和什么有关，因为很多东西都是相互联系的。”

绘制一个精确的大脑网络图谱，也是人类连接组计划（Human Connectome Project）的目标。这个项目是由美国国立卫生研究院（NIH）资助的，始于2010年，为期5年，将耗资4 000万美元。目标是用包括fMRI在内的一系列技术，描绘出人类大脑中的所有神经连接。这样，科学家就可以拿“连接组图谱”作参考，以便解释某个人的fMRI 成像结果，而且还可以根据这幅图谱，弄清楚神经连接的变化如何影响行为或导致疾病。

其他研究人员则在使用复杂的统计学手段，希望能从fMRI成像中找到大脑活动详细模式。有一种方法叫做多元分析（multivariate analysis），能同时分析多个大脑区域的活动，而不是把这些活动都混在一起分析。后一种分析方法虽然可以找出较大的活跃脑区，但对于这些脑区中不太活跃的神经元群，或者位于不活跃脑区中的一小群活跃神经元，这种方法往往会忽略掉。班德替尼说：“你分析得越多，得到的有用信息就越多，以前你认为是噪音的信号，说不定现在会变成有用的信号。”通过这些分析方法，研究人员通过观察大脑的活动模式，甚至可以知道大脑受到了什么刺激。2011年，美国加利福尼亚大学伯克利分校的杰克·加兰特（Jack Gallant）利用fMRI，记录了三位同事看电影时的大脑活动。后来，他们构建了一种计算机模型，可以根据fMRI的大脑成像，重建人们所看过的电影图像。

减少“噪音”

fMRI往往会产生少量信号和大量噪音。“要有大量神经元同时兴奋，才能观察到血氧水平的变化，”史密斯说。这种噪音意味着，一小群神经元引起的很多变化可能难以发现。信噪比不高，使得研究人员不得不用统计学方法来确定成像结果中，哪些变化是显著的，这也意味着，对于成像结果可能会有多种解释。“你把这些方法都试一遍，也许可以发现一些有用的东西，”波尔德拉克说。

一些研究人员在用更强的磁体增强信号。MRI的工作原理是，机器会发出一个强磁场，让人体氢原子中质子的自旋方向保持一致；接着，无线电波会打破这种一致性；随着质子的自旋重归一致（即共振），它们就会发出一个信号。含氧血液中，质子的共振频率与其他部分不同，这样就可以检测到含氧血液。但是，只有一小部分质子会对磁场和无线电波产生反应，因而信号较弱。如果磁体更强，就会有更多质子的自旋方向与磁场保持一致，因此当一致性被无线电波干扰，自旋方向重新一致时，会产生更强的信号。

目前在神经科学研究中使用的fMRI的磁场强度一般是3特斯拉，这比地球磁场强上好几千倍，这种fMRI的分辨率是3立方毫米。不过，科学家已经开始使用更强的磁体。2010年，英国诺丁汉大学的科学家使用了7特斯拉的磁体，对人类体感皮层进行成像（这个部位主要负责触觉和一些运动机能），分辨率是1立方毫米。在法国巴黎近郊的“神经自旋”（NeuroSpin）实验室，科学家正在构建一个11.7特斯拉的系统，这是可用于人体研究的最强磁场。强于这个级别的磁体就不能用于人体研究，因为这样反而会对扫描形成更多的干扰，还会使人产生眩晕及其他副作用。

另一种增强信号的方法是注射比含氧血液更容易检测的分子，这种方法更像PET。英国约克大学约克神经成像中心负责人加里·格林（Gary Green）正在研究仲氢（parahydrogen），这是一种超极化分子，即比起其他分子，这种分子的质子的自旋方向更容易与磁场保持一致，因此可以产生更强的信号。2009年，格林和同事研究证实，他们可以将质子自旋从仲氢传递到一个有机分子上，而不改变后者的化学结构——这是制备超极化药物等分子的第一步，这些药物分子会与受体结合，然后科学家就可以追踪观测药物如何被吸收，如何发挥作用。

用更好的统计学方法来消除“噪音”也是一个不错的途径。波尔德拉克制作一个维基网站： www.fmrimethods.org，来说明怎样才能更好地分析 fMRI 数据，并发表了应该如何报道fMRI研究结果的指导纲领，还建议研究人员提供所有必要的实验细节，以便统计分析，比如“你要求研究对象做什么？他们实际上做了什么？”他说：“我们需要更加严谨。”

如何走向临床？

从某种意义说，将fMRI推向临床，是这个领域今后几年中最大的挑战。“到目前为止，这项技术还没有真正用于临床，针对个人使用，”班德替尼说。有些医生可能想要知道，一种药物能否有效缓解精神分裂症，或者某个抑郁症患者是否有自杀倾向。要实现这一点，困难在于得到针对特定个体的成像结果有意义。目前，大多数fMRI 的数据都是多个受试者在完成同一任务时的平均值，这样会由更高的几率，发现两组受试者或两个任务的差别。

现在，研究人员正在开发一些统计学方法，以便从一次扫描中寻找有用的信息。在一项发表于2010年的研究中，科学家对休息时的自愿者进行了大脑成像，然后利用电脑程序进行分析，在成像数据中寻找大脑活动的模式。他们以240名7～30岁的自愿者为研究对象，然后根据成像数据的分析结果，构建不同年龄层的大脑连接图谱。他们随后的研究表明，通过与这幅连接图谱进行对比，他们能根据一个人的单张大脑成像图，推测出这个大脑的成熟度。这种技术可能会用来诊断发育迟缓或精神疾病，还可用来鉴别有抑郁症遗传风险的青少年。

美国加利福尼亚州大学洛杉矶分校的神经病学家亚瑟·托加（Arthur Toga）说，对于fMRI的临床应用来说，拥有可靠的参考图谱很关键。托加的研究小组致力于建立这样一幅参考图谱。他所做的研究叫“阿尔茨海默病神经成像行动”，会跟踪调查800名阿尔茨海默病患者的疾病发作和发展情况，所用方法包括遗传学分析、大脑结构和功能研究以及血液中的生物标志研究。托加希望，这些信息可以形成一个数据库，将来可把个体的成像结果与之对比。

用于数据分析和改进技术的新方法不断涌现，许多神经科学家对于fMRI的前景十分看好。班德替尼说：“今后20年中，人们会更多地使用这项技术。我觉得，fMRI技术在很多方面的应用还没开始。”

本文作者 科里·史密斯是《Nature Podcast》（《自然》－播客）的编辑，来自英国伦敦。