互动科普

随着脊髓灰质炎发病率下降，世界各国的卫生官员必须解决一个棘手的问题：目前广泛使用的脊髓灰质炎疫苗中某一组分反而可能导致更多病例。

撰文 海伦·布兰斯威尔（Helen Branswell） 翻译 谢杨

约翰是印度最杰出的脊髓灰质炎专家之一，身材高大瘦削，讲话和走路都很快，完全不像是一个76岁的老人。作为一名儿科医生、病毒学家兼微生物学家，他一直在批评人们对口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）的长期依赖：为了彻底消灭致人瘫痪、甚至夺人生命的脊髓灰质炎，这场持续了近25年的国际行动一直在使用OPV。口服疫苗一经发明就表现得非常出色，几近完美。它价格低廉，易于操作（每次使用时只须在舌尖上滴几滴血清），因为它的使用，在全球范围内彻底消灭脊髓灰质炎指日可待。实际上，就在今年1月，世界卫生组织宣布，一年来印度没有再发现脊髓灰质炎自然发生病例。但是，如果疫苗发放不当，那么持续使用疫苗（至少目前就是这样的），可能就无法确保消灭脊髓灰质炎。

口服疫苗利用减毒病毒，使接种者产生对三种脊髓灰质炎病毒（也就是通常说的1型、2型和3型脊髓灰质炎病毒）的有效免疫（另一种更加昂贵、在富裕国家更受欢迎的疫苗，是由完全灭活的“死”病毒制成，被称为IPV）。约翰向我讲述道，口服疫苗中的一种组分可能带来问题：2型脊髓灰质炎病毒已经在自然界中绝迹，最后一个由2型病毒自然感染造成的脊髓灰质炎病例还是13年前报道的。

如果口服疫苗中的病毒完全没有危险的话，那么疫苗中含有2型病毒也就没什么好担心的。然而，在极少数情况下，疫苗中的减毒病毒可能会恢复毒性，本来用于预防疾病的病毒却变成了致病的病原体。在野生脊髓灰质炎病毒肆虐的地区，自然感染脊髓灰质炎的风险远大于疫苗的可能危害。但是，如果由2型脊髓灰质炎病毒造成麻痹症的风险完全来自疫苗本身，那么在疫苗中继续使用2型病毒就毫无价值，甚至可以认为是不道德的。然而，只要口服疫苗含有2型病毒，全世界100多个国家和地区的儿童就不得不接种疫苗，以免感染来自疫苗的2型脊髓灰质炎病毒。

2004年，约翰在发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志上的一篇文章中，敦促国际社会抛弃口服疫苗中的2型病毒组分，从而制成一种“两组分”疫苗，只用来预防1型和3型脊髓灰质炎病毒。然而，和约翰提出的其他一些对于口服脊髓灰质炎疫苗的批评意见一样，到目前为止，该建议没有得到任何回应。

世界卫生组织（WHO）、联合国儿童基金会（UNICEF）、国际扶轮社（Rotary International）和美国疾病预防与控制中心联合发起的全球消灭脊髓灰质炎计划（Global Polio Eradication Initiative），正寻求支持以去除口服疫苗中的2型病毒组分。包括这项提议在内，该计划希望进行一次实质性的彻查，一旦所有类型的野生脊髓灰质炎病毒都被清除，就淘汰口服疫苗。今年5月，WHO的执行委员会将召开年会——世界卫生大会（World Health Assembly），讨论是否批准首先取消口服疫苗中的2型病毒组分。

如果这个改变通过——预计大会投票表决的结果会是这样，此举将消除多年来一直困扰全球消灭脊髓灰质炎行动的一个伦理问题。它还可以促使脊髓灰质炎仍然流行的三个国家（阿富汗，巴基斯坦和尼日利亚），加快消灭仍然存在的两种脊髓灰质炎病毒的步伐。

2010年，《柳叶刀》杂志发表的一项研究表明，两组分疫苗的效果至少比三组分疫苗高30％。然而，脊髓灰质炎病毒防不胜防，有时会避开人类消灭脊髓灰质炎病毒的行动。例如，中国已经十多年都没有发现脊髓灰质炎病例，然而在2011年，又报道发现了新的病例——遗传学家追踪发现，病毒可能是从巴基斯坦传入的。有人担心，改变口服脊髓灰质炎疫苗的组分，可能会产生意想不到的结果，从而打乱全球消灭脊髓灰质炎行动；虽然这项全球行动最初的目标是，在2000年之前彻底消灭脊髓灰质炎。

改变疫苗组分

半个世纪以来，各国一直采用注射疫苗与口服疫苗来保护公民，预防脊髓灰质炎。1955年，乔纳斯·E·索尔克（Jonas E. Salk）研制的灭活疫苗在美国获准上市，而阿尔伯特·B·萨宾（Albert B. Sabin）研制的口服减毒活病毒疫苗，也于1962年在美国获得批准（本期另一篇文章《口服疫苗：一次不寻常的合作》详细介绍了萨宾所做的工作，见第34页）。

口服疫苗除了成本较低（每剂口服疫苗的成本约15美分，而每剂注射疫苗的成本则为3美元），这种疫苗最大的优点是通过低水平、缓和而安全的感染，激发免疫系统作出应答，从而使接种者对脊髓灰质炎病毒产生免疫力。另一个好处是，接种儿童会通过粪便将疫苗中的病毒排出；在家里、游乐场和社区，这些病毒就可以从接种儿童传播到未接种疫苗的孩子，在这些未接种儿童体内也产生免疫应答，从而产生对病毒的免疫力。早在20世纪60年代初，美国卫生部官员就已经知道，萨宾的减毒活病毒疫苗在极个别情况下，会使接种疫苗的孩子瘫痪，但他们认为，与保护了数以百万计的儿童相比，这些不幸的病例微不足道（很久之后，人们才意识到，疫苗中的病毒也可能会传播开来，从而导致大量未接种疫苗的孩子患上脊髓灰质炎）。最终，大多数国家采用萨宾的口服脊髓灰质炎疫苗来保护儿童。尽管如此，在某些国家，如美国，后来还是改用索尔克的注射疫苗了。

多年来，全球消灭脊髓灰质炎的策略非常简单直接：在倾向于使用口服疫苗或者负担不起昂贵的灭活疫苗的国家，推广使用口服脊髓灰质炎疫苗，直到野生病毒绝迹。然后，在事先约定的某一时刻，所有国家同时停止使用口服疫苗。毫无疑问，富裕国家将继续使用一段时间灭活疫苗，以防止疫情复发，但如果发展中国家负担不起这项费用，那他们的儿童就得不到灭活疫苗接种——全世界将屏息而待，看脊髓灰质炎是否真被完全消灭。

10多年来，许多脊髓灰质炎专家都反对这一计划，认为这是一个高风险的实验，将会使数以百万计的儿童处于危险之中。现在看来，这一所谓的“冷火鸡疗法”（cold turkey approach，又称“自然戒断法”）最终可能会被放弃。WHO负责全球消灭脊髓灰质炎行动政策研究和产品开发的科学家罗兰·W·萨特（Roland W. Sutter）说，“大多数人都不再支持‘冷火鸡疗法’”。初步研究表明，超小剂量注射灭活脊髓灰质炎疫苗也是有效的，未来有希望利用‘一小份’注射型脊髓灰质炎疫苗，开发出一种六合一的儿童疫苗，让全世界青少年能够同时预防白喉、破伤风、百日咳、乙型肝炎、B型流感嗜血杆菌和脊髓灰质炎，萨特说。不过，相关研究还在进行中，这一目标的实现尚待时日。

现在的焦点是，如何从口服疫苗中安全去除2型病毒。除了口服疫苗含有2型病毒组分而造成的伦理问题外，WHO和其他公共卫生机构也关心另一个问题：2型病毒组分阻碍了全球彻底消灭脊髓灰质炎病毒的行动。长期领导WHO消灭脊髓灰质炎行动的加拿大人R·布鲁斯·艾尔沃德（R. Bruce Aylward）说：“我们最关心的是，如何加快消灭病毒的进程？”他和他的团队认为，解决这一问题的方法是逐步淘汰三组分口服疫苗，改用只针对1型病毒和3型病毒的疫苗。他们期待着这种改变带来立竿见影的效果，因为两组分疫苗比三组分疫苗更有效。事实上，这正是印度和尼日利亚已经开始使用两组分疫苗的原因（在高风险地区的儿童通常需要多次接种，才能建立对脊髓灰质炎病毒的免疫力）。

艰难过渡

世界各国的官员越来越感到需要改变三组分疫苗，因为随着自然发生的脊髓灰质炎病例数持续下降，由口服疫苗中含有的2型病毒导致的儿童瘫痪病例愈发显得刺眼，为三组分疫苗辩护越来越不得人心。多年来使用口服减毒活病毒疫苗的经验表明，每100万新生儿中会有2~4个孩子，由于使用口服疫苗而患上脊髓灰质炎，而其中大约40％是由疫苗中的2型病毒组分引起的（疫苗造成接种儿童患上脊髓灰质炎的风险，随着接种次数增多而下降）。总而言之，根据WHO的评估结果，每年约有120名儿童因为使用口服疫苗而患上脊髓灰质炎，尽管约翰认为真实数值还要高出好几倍。

此外，在极少数情况下，使用口服脊髓灰质炎疫苗还会带来间接的毒害效应。从2000年到2010年，由二次传播（疫苗中的病毒从已接种儿童传染给未接种儿童）导致的脊髓灰质炎病例至少有538例，其中84%与 疫苗中的2型病毒有关。

当疫苗本身引起脊髓灰质炎时，由此产生的疾病被称为疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎（vaccine associated paralytic poliomyetitis，缩写为VAPP）。当疫苗中的病毒在人与人之间传播，导致未接种者感染脊髓灰质炎时，该病毒就被称为疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（vaccine-derived poliovirus，缩写为VDPV）。

由疫苗造成的脊髓灰质炎最大规模的暴发始于2005年，目前仍在尼日利亚境内肆虐。疫苗中含有的2型病毒在未接种疫苗的儿童中间蔓延开来，至少已经导致尼日利亚376名儿童瘫痪。尼日利亚的疫苗衍生脊髓灰质炎病毒也已经传播到附近的尼日尔和几内亚。“在完全控制住尼日利亚的疫情之前，还没办法安全地抛弃口服疫苗中的2型病毒组分，”艾尔沃德说，“这真是一个不幸的转折，我们不得不继续使用含有2型病毒的疫苗，尽管存在风险，但到目前为止，这是对2型病毒产生免疫力最行之有效的办法。”

一旦可以安全地抛弃2型病毒组分，卫生官员预计将会有一个过渡时期。在过渡初期，使用注射型的灭活疫苗，而后再使用两组分口服疫苗。为了防止残存的2型病毒继续传播，就需要使用灭活疫苗，使人们对2型病毒的免疫力维持在较高水平。由于全剂量注射灭活疫苗成本很高，卫生官员们希望，给所有儿童注射一两次小剂量的灭活疫苗，以降低成本。研究表明，在某些情况下，对服用过口服疫苗的同一个人接着注射小剂量灭活疫苗，与单独注射全剂量灭活疫苗一样有效。

艾尔沃德说，如果能实现批量购买，本地制造和小剂量注射，两组分注射疫苗的成本可以下降到每剂35～40美分。成本分析表明，如果每次注射的价格可以降低到每剂50美分以下，那么即使最贫穷的国家也用得起灭活疫苗。最重要的是，超便宜的注射疫苗（至少相对于现在常用的灭活疫苗来说超便宜）“能彻底改变局面，” 艾尔沃德说，“当我们在讨论如何才能最安全地控制目前的脊髓灰质炎风险时，只有先解决了成本问题，然后才能进行科学的、有目的性的讨论。”

积累经验

更换脊髓灰质炎疫苗，即使在美国这样拥有大量资源的国家也很不容易。上世纪90年代中期，美国政府开始考虑重新使用索尔克的灭活疫苗时，许多官员都坚决反对。他们担心此举将适得其反。

完全依赖于灭活疫苗，将意味着一些未使用口服疫苗、但已经通过口服疫苗所含病毒的传播而获得免疫力的人不能再接种灭活疫苗。他们可能更容易被携带脊髓灰质炎病毒的旅客感染，也容易受到接种过活病毒疫苗的人感染。 美国杜克大学医学院儿科名誉教授、麻疹疫苗的发明者之一、直到一年前还担任WHO脊髓灰质炎研究委员会主席的塞缪尔·L·卡茨（Samuel L. Katz）说：“即使在免疫预防工作做得非常好的国家，要说服人们重新使用注射型灭活疫苗也要费尽周折。”

美国埃默里大学的脊髓灰质炎专家、曾与美国疾病预防与控制中心（CDC）以及比尔与梅琳达·盖茨基金会合作过的沃尔特·奥伦斯坦（Walter Orenstein），以前是一名口服脊髓灰质炎疫苗的坚定支持者。他深信，美国之所以摆脱了脊髓灰质炎肆虐的灾难，完全是因为萨宾疫苗的二次传播。 奥伦斯坦解释道，“我担心，如果我们重新单独使用注射型灭活疫苗的话，我们可能会面临脊髓灰质炎再次暴发的风险”。他知道，口服疫苗每年都会使少数儿童瘫痪，但他也担心，如果因为改用灭活疫苗而带来免疫力缺口（immunity gap）的话，脊髓灰质炎病毒可能会再次暴发，更多孩子将受到伤害。

美国关于是否应该重新使用灭活疫苗，曾经举行过许多次会议进行辩论，在其中一次会议上，奥伦斯坦改变了立场。那是在1996年，距美国境内发现最后一个脊髓灰质炎病例已有17年。一些由于使用口服脊髓灰质炎疫苗而被疫苗所含病毒感染的患者参加了那次会议，正是他们，使得奥伦斯坦的立场发生了改变。“当我看着那些人，想到如果给他们使用的是灭活疫苗，他们就不会瘫痪，而且再也不会感染脊髓灰质炎时，我没法再固执己见了，”奥伦斯坦承认，“那是一个决定性的时刻。我就是在那时变成了灭活疫苗的拥护者。” 从1997年开始，美国逐渐淘汰口服疫苗（为确保公众对脊髓灰质炎的免疫力维持在一个足够高的水平，从1999年起，美国又改为对儿童先后接种两种疫苗）。

奥伦斯坦生动地回顾了当时的不确定性，“如果我们错了，如果当时的担心不幸言中，脊髓灰质炎再次大暴发，人们一定会说，‘你们干嘛要更换疫苗？’旁观容易决策难啊。因为当初确实有很多未知数”。

最后一战

历史很快证明，美国作出了正确的决定。改用灭活疫苗才几个月，与疫苗相关的脊髓灰质炎病例数就降到零。目前，56个国家只使用灭活疫苗（一些国家，如瑞典，一直选择使用更安全但更昂贵的注射型灭活疫苗）。16个国家同时使用两种疫苗，121个国家只使用口服疫苗。

负责全球消灭脊髓灰质炎行动部分工作的萨特说，淘汰三组分口服疫苗而改用两组分口服疫苗的时间，大概在2013年4月到2014年4月之间。这一改变付诸实践之前，还有很多工作需要落实，比如确保那些独立制造口服脊髓灰质炎疫苗的国家——如墨西哥、中国和巴西，尽快批准生产两组分疫苗。如果这些国家不信赖由WHO领导的临床实验，而要求疫苗制造商额外进行实验来证明疫苗的安全性和有效性的话，这一变革可能会推迟。

主要问题依然存在。是否要在世界各地推广小剂量灭活疫苗？或者只是在高风险国家？或者是在高风险国家及其邻国？与口服疫苗不同，注射灭活疫苗必须由专业医护人员进行，而依然存在脊髓灰质炎的许多国家都缺乏专业医护人员——因此，需要合理地配置资源。奥伦斯坦也参与了这项讨论，他说，实施细节仍在商讨中。目前，只是要求WHO成员国同意逐步取消口服疫苗中的2型病毒组分（WHO的文档将其描述为“特别麻烦的萨宾2型脊髓灰质炎病毒”）。

研制两组分口服疫苗是否会让约翰感到满意呢？8年前，他极力倡导这一计划，具有讽刺意味的是，他现在对该计划充满疑虑。在意识到疫苗衍生脊髓灰质炎病毒很容易在人与人之间传播后，他现在认为，让儿童在未来几年内就不再预防2型脊髓灰质炎病毒是不安全的，因为一些疫苗衍生脊髓灰质炎病毒可能还残存于环境中，尽管无法检测到它们。约翰说，只有在有确凿证据证明，利用灭活疫苗进行的尝试确实能够对2型脊髓灰质炎病毒产生广泛的、高水平的免疫力时，他才赞成改用两组分疫苗。否则，他担心，通过多年艰辛努力取得的成就将功亏一篑，在未来许多年里，儿童可能又会遭受脊髓灰质炎的摧残。